“第四届中美大肠癌多学科综合治疗研讨会”于2013年10月19~20日在上海隆重召开,我应邀出席了本次会议。这次会议由美国胃肠病学会(American Society for gastrointestinal disease)、美国结直肠癌多学会工作组(The United States of America Colorectal Cancer Society Working Group)、美国癌症学会(American Cancer Society)、美国放射学会(The American College of Radiology)、美国斯隆-凯特琳癌症中心(American Sloan-Kettering Cancer Center)、中国抗癌协会大肠癌专业委员会、复旦大学大肠癌诊治中心、《中国癌症杂志》编辑部等十个机构联合举办,来自美国、欧洲、亚洲和国内的400多名国际国内知名专家学者,相聚一堂,共同展示和交流近几年大肠癌多学科综合治疗所取得的令人瞩目的成绩,共同研讨和展望大肠癌多学科规范化个体化综合治疗的发展前景 。美国纽约纪念肿瘤中心副主任Martin Weiser教授和中国抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员张苏展教授、中华医学会肿瘤分科学会主任委员顾晋教授担任大会席,中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、复旦大学大肠癌诊治中心主任蔡三军教授担任大会执行主席。本届大会主题是“大肠癌多学科综合治疗-关注治疗不足和治疗过度”。围绕这一主题,邀请了欧美大肠癌领域著名的专家和多学科综合治疗团队(multidisciplinary team,MDT),其中包括美国纽约纪念肿瘤中心副主任Martin Weiser教授,肝胆外科专家Michael Choti 教授,消化道肿瘤内科专家Alan P Venook教授,美国前ASCRS主席Anthony senagore教授和美国最著名的肿瘤中心Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的大肠癌MDT及来自英国的Richard J Heald教授等分别就大肠癌外科治疗、腹腔镜大肠癌手术、早期大肠癌经肛肠内镜显微手术(transanal endoscopic microsurgery,TEM)、早期大肠癌内镜下黏膜切除术(EMR)、早期大肠癌内镜黏膜下层剥离术(ESD)、经自然腔道的内镜手术(NOTES)的现状、问题与发展前景、放射治疗、化疗、靶向药物治疗、局部进展期直肠癌综合治疗的共识与争议、Ⅱ期结肠癌规范化个体化综合治疗策略、大肠癌综合治疗中过度治疗和治疗不足-个体化理念的应用、在肿瘤个体化治疗时代如何权衡大肠癌治疗度?如何实现大肠癌安全治疗优化等专题做精彩的演讲。由中外著名专家学者组成的MDT对局部进展期直肠癌、大肠癌肝转移等六个疑难病例的规范化个体化综合治疗方案进行了热烈的讨论与参会专家分享经验。本人在本次大会上做了题目为“Advances in Multidisciplinary Treatment of Rectal Carcinoma”的大会交流,提出术前准确分期是直肠癌多学科规范化综合治疗的关键,新辅助治疗结合根治性手术的模式是降低局部复发率、延长生存时间的有效手段,尤其在提高保肛率方面更具优势。根治性手术结合辅助治疗仍被公认为Ⅱ~Ⅲ期直肠癌的标准治疗模式,化学新药和靶向药物及新联合治疗方案的引入,可提高直肠癌的疗效。腹腔镜结直肠癌手术已日趋成熟,到目前为止已经有单孔腹腔镜手术和自然腔道腹腔镜手术等。早期大肠癌EMR、 ESD手术创伤越来越小,操作越来越精准,治疗越来越广,更便于医生和患者接受,但应严格掌控适应证,并要求术前准确分期,才能保证腔镜手术效果,同时主张应在全球更大范围内积极倡导大肠癌多学科规范化个体化综合治疗,让大肠癌患者能够更大获益。本人的发言受到国内外专家学者高度评价与赞赏。 本次大会报告亮点频现,由中外大肠癌著名专家组成的MDT对疑难病例的分析和精彩点评,使本人和参会代表受益匪浅,其主要亮点和本人的感想有以下几方面: 1、大肠癌术前分期诊断的新进展 超声肠镜诊断技术(EUS)是将高频微探头通过普通内镜的工作钳道插入,可对整个结直肠进行腔内超声探查,可以准确评估直肠癌浸润肠壁深度和直肠周围淋巴结受累情况;可以测量肿瘤下缘至括约肌上缘的距离,判断能否行保肛手术;还可以用于评价治疗的效果。三维直肠腔内超声应用360°旋转高频探头,无需转动探头便可清晰显示直肠的解剖结构及邻近直肠的盆腔器官,分析其与直肠壁各层之间的关系。不仅适用于直肠癌的术前分期诊断,也适合于结肠癌的术前分期诊断。今年我院结肠与直肠癌诊疗基地引进了EUS必将进一步提升大肠癌术前分期诊断水平。 2、MDT已成为大肠癌的标准治疗模式 由于外科技术的改进,新的治疗手段和放疗技术的进步、化疗药物与分子靶向药物的出现,大肠癌的治疗近年来取得了长足进展。MDT的出现,使大肠癌治疗进入了多学科规范化综合治疗时代。MDT是目前保证大肠癌患者获得规范化治疗的模式。MDT模式在肿瘤诊治过程中的积极作用已经得到多国政府及协会的肯定和推荐。2008年美国NCCN结肠和直肠癌临床实践指南(以下简称NCCN指南)指出,关于晚期大肠癌的诊疗,应该由MDT讨论决定。经MDT讨论后治疗的大肠癌患者的3、5年生存率,明显高于未经MDT讨论接受治疗的患者。因此,所有大肠癌患者开始治疗前和治疗过程中,均应经过共同遵守大肠癌治疗原则的MDT讨论,以得到科学、规范、合理、适度、个体化的治疗。MDT治疗策略的应用,使部分晚期大肠癌的治疗,由不可治疗(或放弃治疗)得到可以治疗,由姑息治疗转化为根治性治疗。MDT模式的应用和推广为晚期大肠癌的治疗带来了观念的更新和技术的进步,也必将成为今后晚期大肠癌治疗的标准和规范模式。在大会视频专栏中展示了我院MDT的大肠癌病例讨论的场景画面。 3、解决我国早期直肠癌手术方面存在的问题达共识 目前在我国早期直肠癌手术方面存在许多问题。主要表现在一些地方的外科医生对早期直肠癌的治疗原则不了解,没有进行术前准确分期。对直肠癌来说,早期直肠癌通常是指T1~T2 N0的患者,也就是说肿瘤仅侵犯黏膜或黏膜下层。早期直肠癌的局部切除适应证是非常严格的,按照《中国结直肠癌诊疗规范(2010版)》和NCCN指南,早期直肠癌是指T1期的患者,同时满足肿瘤距肛门小于8cm、直径小于直肠的1/3、切缘大于3 mm、分化程度好、没有血管神经侵犯,方可进行局部切除。由于一些外科医生没有对直肠癌局部切除患者进行术前准确分期,所以对这部分患者的适应证选择存在较大问题。大肠癌的术前分期是外科医生必须掌握的基本功,特别是应该紧紧追踪国内外结直肠癌治疗发展变化的趋势,严格按照规范和指南指导临床治疗,才能有效地提高我国大肠癌的诊疗水平。大会针对存在的问题达到以下共识:①确定经肛门手术适应证:2009年NCCN指南对直肠癌经肛门手术的肿瘤分期适应证定为Tl~T2 N0M0,2010年则严格限定为T1N0M0。对于适应证明确且能够在直肠内充分显露的肿瘤,推荐术式亦逐渐微创化,2007~2010年“可以考虑经肛门微创手术”变更为2011年“可以考虑TEM”。专家们一致认为,更精准、更微创的手术技术固然能够带来更佳的治疗效果,但是术前准确筛选符合适应证的患者以及术后病理证实术前临床分期被低估时,正确及时地采取补救措施更应该成为大肠癌诊疗团队需要考虑的核心问题。在适应证选择与微创术式之间,应避免禁忌证病例“被微创”手术。TEM是我院结肠与直肠癌诊疗基地引进的第二项新技术,本次大会为我院开展此项新技术提供宝贵经验。②TME术式成为标准:1992年英国Heald教授针对中低位直肠癌提出的TME理念和技术成为20世纪直肠癌治疗领域的里程碑。手术作为直肠癌最主要的治疗手段,达到R0切除是其根本目的。TME的意义不仅仅在于大幅降低了术后局部复发率,还在于规范了肿瘤R0切除手术范围,并被确定为中低位直肠癌的标准术式。因此,近5年来直肠癌NCCN指南始终推荐经腹会阴联合切除或低位前切除手术应该遵循TME的原则,从而降低环周切缘阳性率。关于肿瘤远端切除范围(包括直肠系膜和肠管),推荐手术范围应至肿瘤下缘4~5 cm,以达到充分切除直肠系膜。对于距离肛缘不足5 cm的低位直肠癌,切除肿瘤远端肠管1~2 cm是可以接受的,但需术中冰冻病理检查证实切缘阴性。关于淋巴结清扫的范围,推荐尽可能切除或活检清扫范围以外的临床可疑转移淋巴结,若无临床可疑转移淋巴结,不建议扩大淋巴结清扫范围。③腹腔镜手术得到推荐:专家们推荐对于可以治愈的大肠癌,由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠癌和直肠癌切除术,可以达到与开放手术相同的肿瘤相关生存率,即“腹腔镜手术可以用于可以治愈大肠癌的治疗”。 腹腔镜手术与TEM也为老年大肠癌患者提供更快康复的机会。与开放手术切除相比,腹腔镜肝切除可给结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis,CLM)患者带来更大的短期收益和相同的肿瘤控制效果。今年我院结肠与直肠癌诊疗基地引进的第三项新技术是单孔腹腔镜结肠癌和直肠癌切除术,本次大会促进了我院此项新技术的开展。④确立转移性大肠癌(mCRC)外科手术地位:“肿瘤切除+肝转移病灶切除”已成为CLM的标准治疗方法。CLM无法切除的患者5年生存率几乎为0,而能够完全切除者则可达26%-51%。随着诊治理念的更新以及肝脏切除技术的进步,以往受限于肝转移癌数目、大小、分布的可切除性标准已经被摒弃。在mCRC诊疗领域中,转化治疗研究显示出了越来越重要的作用,对于CLM的转化治疗,传统观点认为使肿瘤缩小,获得手术切除机会是治疗目的,但现代观点认为转化治疗应不仅仅在于获得切除机会,还应考虑如何使切除后的生存期更长,治愈率更高。目前转化治疗可使约10%~30%的CLM患者转化为可切除,增加手术切除率,从而为患者的长期生存带来希望。对于CLM患者,转化治疗的缓解率与手术切除率明显相关,缓解率越高,手术切除率也越高,当缓解率为70%时,肝转移灶的切除率可达50%。基于循证医学证据2011年NCCN指南采取新标准:1)所有的肝脏转移灶均R0切除后,尚能够保留足够的残余肝(约30%正常肝脏或50%硬化肝脏);2)原发肿瘤必须能够根治性切除,不推荐非R0切除的减瘤手术,没有无法切除的肝外转移灶;3)原发和转移肿瘤均应行根治性切除,可以同期或分期手术;4)若残余肝体积不足,可以考虑术前行门静脉栓塞或者分期肝切除;5)手术切除可以结合消融技术,前提是所有转移瘤均能够被切除或消融;6)某些患者可以考虑再次切除;7)对初始不可切除或者潜在可切除的病灶,行新辅助治疗后应该重新评估其可切除性。⑤要逐步完善新辅助治疗方案:进展期直肠癌治疗中仍然面临诸多难题,如增加保肛率、提高R0切除率和远期生存率。新辅助治疗为解决上述问题提供了新的思路。NCCN指南明确提出针对TNMⅡ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例除发生出血、梗阻等并发症或存在新辅助治疗禁忌证的患者外,应选择新辅助同步放化疗。NCCN专家组推荐新辅助化放疗后应休息5~8周再行手术治疗,以尽可能降低化放疗毒性对手术治疗的影响。新辅助治疗适应证的选择及疗效评判应依据医学影像+病理学检查为基础。新辅助治疗后的TNM分期(yTNM)误判会导致治疗决策的错误。因此,专家们再次强调“诊断优先,诊断方法规范,多学科规范化综合诊疗”应贯穿临床实践始终。⑥靶向药物治疗被认可:靶向药物的问世是21世纪直肠癌诊治领域最具影响力的事件之一。随着化疗药物的发展及靶向药物的问世,mCRC患者的OS已从既往5-FU单药治疗时代的12个月左右,延长到如今两药化疗联合靶向药物的2年以上。目前靶向药物治疗适应证仅推荐用于Ⅳ期病例的解救性治疗及新辅助治疗,而不推荐用于辅助治疗。使用抗EGFR靶向药物的指证被严格限定在KRAS基因野生型的患者。建议选择细胞毒类化疗药物与靶向药物的联合使用,不推荐细胞毒类化疗药物、抗EGFR靶向药物和抗VEGF靶向药物三者的联合使用。 美国NCCN结直肠癌临床实践指南的不断更新,标志着肿瘤诊治已经从“经验医学”进入“循证医学”时代。外科医生作为直肠癌诊治过程中最主要的实践者,追求手术技巧的精益求精无可厚非,但是积极学习循证理念,用发展眼光更新科学观念,可以使自身诊疗更趋完美和患者获益最大化。卫生部《结直肠癌诊疗规范》,用于指导和规范我国的结直肠癌诊断和治疗流程。融会《指南》与《规范》精髓,更应该使之贯通于个体化的诊疗实践中并见成效。提倡个体化医疗并非随意而为,既要尊重患者病情个体化特征,又不脱离《指南》与《规范》总体化框架。总之,在肿瘤个体化治疗时代,应科学地权衡大肠癌治疗度,遵循群体循证和多学科规范化诊疗,合理指导个体化的临床实践,在大肠癌综合治疗中避免过度治疗和治疗不足,才是科学理解大肠癌综合治疗中过度治疗和治疗不足的个体化理念和应用多学科规范化综合治疗的真谛所在。 (结肠与直肠癌诊疗基地主任赵长林)
【摘要】目的:结合文献复习,探讨多学科综合诊疗直肠癌术后肺转移的价值。方法:采用外科手术、辅助化疗、辅助放疗及胸腔镜手术等方法对1例直肠癌原发肿瘤和术后肺转移癌进行治疗,直肠癌术后随访17个月,肺转移癌术后随访5个月,观察无进展生存期(progression-free survival, PFS)。结果:直肠癌和肺转移癌均无复发,至今已生存17个月。结论:把握适应证,采用多学科综合诊治直肠癌肺转移能够有效地延长患者PFS,提高患者生存质量。【关键词】直肠肿瘤;肺转移;多学科;综合治疗直肠癌在我国发病率呈上升趋势,直肠癌转移性患者平均生存期<10月,5年生存率<5%[1],但很多直肠癌患者在原发灶切除后出现肺转移,仅在肺内形成孤立转移灶,对于此类患者临床上一致认为行肺切除术可提高生存率[2]。肺转移癌外科手术或胸腔镜手术时,应尽可能多保留肺组织(即楔形切除),施行肺门、纵隔淋巴结的彻底清扫,术后酌情应用放、化疗,定期监测CEA水平和随访,可以获得较长的生存期。我院通过多学科综合治疗手段使1例直肠癌术后肺转移癌进展恶化得到控制,延长了患者PFS,现结合文献复习报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料患者刘某,女性,73岁,于2010年12月出现大便次数增加,便细、粘液脓血便,自服口服药(具体不详)不见缓解 ,于2011年6月经肛门指诊为直肠肿物。肠镜提示:距肛缘5.0cm~12.0cm可见环腔占位,肠腔狭窄,镜身勉强通过,占位表面凹凸不平,活检病理诊断为直肠腺癌。胸CT:未见异常改变;上腹部、盆腔CT平扫:肝胆脾胰横断位平扫未见异常,左肾囊肿,直肠上段占位病变,考虑直肠癌,盆腔淋巴结转移不除外。CEA:22.44ug/L。1.2 方法2011年6月28日在我院肛肠科行经腹直肠癌低位切除术(Dixon氏前方切除术),肿瘤位于腹膜返折处近端约2.0cm。术后病理:直肠粘膜溃疡型中分化腺癌,大小4.5cm×4.0cm×0.8cm,癌组织侵及肠壁全层,送检肠(远近端)未见癌,自检肠周淋巴结见转移癌(1/13)。病理诊断:直肠溃疡型中分化腺癌(T3N1M0);免疫组化染色显示为肿瘤细胞:ki67(+50%~75%),TCPⅡ(+10%~25%),Pgp(+),P53(+ >75%),VEGF(-),CerbB2(-)。术后诊断:直肠中分化腺癌,PⅢB 期 T3N1M0。切口I级愈合。体力状态(Performance Status, PS)采用美国东部肿瘤协作组(Eastrn Cooperative Oncoloy Group, ECOG)PS评分。患者PS为1分,考虑患者73岁,故未推荐先行同步放化疗再行辅助化疗模式,而向患者推荐先行2~3周期辅助化疗、辅助放疗、再行辅助化疗的夹心治疗模式。术后3周行改良FOLFOX4方案(奥沙利铂130mg/m2 iv ,d1,亚叶酸钙:200mg/m iv ,d1-2,5-氟尿嘧啶:400mg/m2 iv,d1-2,5-氟尿嘧啶:600mg/m2 ×2 持续泵入(CIV)46h ,辅助化疗3周期后行盆腔放疗50Gy,每次2.0Gy,共25次。放疗后继续行改良FOLFOX4方案辅助化疗3周期。辅助化疗每2周期和辅助放疗后均进行常规疗效评价,不良反应按NCI常见毒性分级标准(CTC3.0版)评价,分为Ⅰ~Ⅳ度。放化疗不良反应主要为Ⅱ度腹泻和Ⅱ度骨髓抑制,经对症处理明显缓解,可耐受,生活质量评分(quality of life, QOL)为58分。2012年07月16日患者以“直肠癌术后1年余,腹泻1月”入院,入院后理化检查:腹部彩超:肝胆脾胰双肾未见异常:肠镜:进镜至盲肠,未见溃疡及新生物,直肠吻合口光滑。肿瘤标志物CEA、CA199、CA724均正常范围。血常规:WBC3.84×109/L,中性粒2.34×109/L,与既往化疗有关。胸CT:甲状腺多发结节;左肺下叶纤维条索影,左肺下叶陈旧灶,胸膜肥厚、粘连;右肺上叶后段见一直径9.0mm结节,考虑肺转移癌可能性大。上腹、盆腔CT:肝胆脾胰,未见异常,左肾囊肿,直肠术后改变。患者不接受行全身PET-CT检查的建议。头颅CT、全身骨ECT及骨盆CT检查、甲状腺彩超及甲状腺功能未见异常。术前诊断:右肺上叶转移癌。可行右肺上叶转移癌手术治疗,鉴于患者73岁,且家属要求微创治疗,经多学科会诊决定行胸腔镜右肺上叶转移癌根切术。术后病理为腺癌,来源于肠道,送检的全部淋巴结未见癌转移。术后口服卡培他滨1000mg/m,bid,d1~14,q21d,辅助化疗至今,已生存17个月,直肠癌和肺转移癌均无复发。2、讨论直肠癌术后肺转移的治疗方法包括:直肠癌原发灶和转移灶治疗。直肠癌原发灶采用以外科治疗、新辅助放化疗或辅助放化疗为主的综合治疗。转移灶治疗则采用以外科治疗(包括传统手术和微创手术)、辅助化疗、射频消融、局部放疗、化疗联合靶向药物治疗、对症支持治疗为主的综合治疗。2.1 直肠癌原发灶的治疗2.1.1 直肠癌的外科治疗目前对于直肠癌的治疗推荐多学科综合诊治模式(mltiple disciplinary team,MDT)。术前准确分期是合理制定多学科综合治疗方案的前提,也是选择手术方式的重要依据。根治性手术是大肠癌的主要治疗手段。本例原发肿瘤位于距肛缘5.0cm~12.0cm,属于中低位直肠癌,采用的Dixon's术是目前应用最多的直肠癌根治术,过去只限于上段直肠癌。近期直肠吻合器的广泛应用,使部分距肛缘6.0cm~7.0cm的直肠癌切除后也能成功地进行超低位吻合,扩大了前切术的适应证,提高了保肛率。2.1.2 直肠癌的新辅助放化疗和辅助放化疗目前大多数中心均推荐采用新辅助放化疗作为直肠癌多学科综合治疗的措施。新辅助化疗可以进一步提高直肠癌根治性切除率和保肛率,尽管新辅助放化疗与辅助放化疗能否延长患者的总生存期尚存争议[3]。但多个大型Ⅲ期临床研究均显示新辅助放化疗较辅助放化疗具有更佳的局控率,10%~25%的患者在新辅助放化疗时能够达到病理学上的完全缓解。对于T3或淋巴结阳性的直肠癌推荐新辅助放化疗。该患者术前CT示盆腔淋巴转移不除外,术前曾向患者推荐新辅助放化疗,但因患者不同意,故未采用新辅助放化疗。辅助放化疗(chemoradiotherapy,CRT)能否使患者获益?根据文献报道不论是术前或术后CRT,均能降低肿瘤的局部复发,但是不能改善生存[4-6]。目前推荐术前同步放化疗是Ⅱ~Ⅲ期和局部晚期直肠癌的标准治疗方法。对于T3或淋巴结阳性的直肠癌患者,术前未行CRT,术后必须要行CRT。本例患者PS为1分,考虑患者73岁,故未推荐先行同步放化疗再行辅助化疗模式,而向患者推荐先行2~3周期辅助化疗、辅助放疗、再行辅助化疗的夹心治疗模式。术后3周于我院行改良FOLFOX4方案化疗3周期,行盆腔放疗50GY,每次2.0Gy,共25次。之后继续改良FOLFOX-4方案化疗3周期。放化疗不良反应主要为Ⅱ度腹泻和Ⅱ度骨髓抑制,经对症处理明显缓解,可耐受,生活质量评分(QOL)为58分,局部未复发,CEA、CA199、CA724都稳定在正常水平。患者术后一年出现肺转移,虽然尚不能断定术前同步放化疗可避免肺转移,但大量循证医学证据显示对于Ⅱ~Ⅲ期和局部晚期直肠癌术前同步放化疗的疗效优于术后放化疗[7,8],进一步提示术前多学科会诊的重要性。 2.2 直肠癌术后肺转移的治疗肺是结直肠癌第二常见转移部位,约有10%~20%的患者发生肺转移[9]。乙状结肠癌和直肠癌根治术后也常发生肺转移,发生率约10%。手术切除仍是结直肠癌肺转移唯一根治的方法,术后5年生存率达29.0%~67.8%[10,11]。 对于直肠癌肺转移,治疗策略如何考虑?目前公认的手术原则为:(1)肺内转移瘤能够根治性切除;(2)患者能够耐受肺切除手术;(3)原发肿瘤已根治切除或能够根治切除;(4)无肺外转移,或肺外转移也可切除或消融;(5)预计术后可保留足够的肺功能;(6)肺部转移灶病变巨大压迫心脏,危及生命时可考虑姑息切除术[2]。然而,大部分结直肠癌发生肺转移患者已不适合外科治疗,因而化疗、消融及化疗联合贝伐珠单抗、或西妥昔/帕尼单抗(KRAS野生型)分子靶向药物等的综合治疗已成为初始不可切除结直肠癌发生肺转移的重要治疗模式。该患者直肠癌术后一年复查,CEA正常,腹部B超,肠镜未见异常,CT示右肺上叶后段结节直径9.0mm的单发转移灶。因患者不同意行全身PET-CT检查,根据头颅CT、全身骨ECT及盆腔CT检查结果,多学科会诊未发现肺外转移的证据,可以行右肺上叶手术治疗,鉴于患者高龄,家属要求微创治疗,本例采用胸腔镜手术(Video Assisted Thoracic Surgery,VATS)。VATS能够在尽可能保留肺组织的前提下,完成肺外周病变的楔形切除术,效果与开胸手术相似。目前VATS已广泛用于肺转移瘤的治疗,由于肺转移瘤多位于外周或胸膜下,尤其适合采用VATS。该手术具有对机体损伤小,良好的操作视野,并发症少,住院时间短,恢复快等优点。辅助治疗可选用单药或联合化疗方案,Matsuda等[12]证明结肠癌肺转移瘤手术后行联合化疗是安全有效的。关于直肠癌术后肺转移瘤R0切除的预后,Rama等[13]报道R0切除单发肺转移瘤,3年及5年生存率可达66%和53%。因此,单发肺转移瘤患者R0切除可获得长期生存。多数文献报道,肺转移瘤数目是影响结直肠癌肺转移患者预后的重要因素之一,单发肺转移瘤R0切除术后患者的预后明显优于多发肺转移瘤患者[13,14]。但临床上,数目≤3个的高分化肺转移瘤可考虑手术切除。关于肺转移瘤大小对结直肠癌肺转移患者预后影响的报道结果并不一致,一般认为转移灶直径<3.0cm预后好,转移灶直径≥3.0cm预后较差[15],有些文献报道肺转移瘤大小与结直肠癌肺转移患者的预后无关[16]。肺转移瘤切除前血清CEA水平是影响预后的另一重要因素[13]。术后需要对患者进行密切随访,包括:病史和体检;监测CEA、CA19-9、CA72-4;腹/盆超声、胸片;每3~6个月1次,共2年,然后每6个月1次,总共5年,5年后每年1次。胸部、腹/盆CT或MRI每年1次,术后1年内行肠镜检查,如有异常,1年内复查;如未见息肉,3年内复查,然后5年1次,随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除;PET-CT不是常规推荐的检查项目。对该患者直肠癌术后随访17个月,肺转移癌术后随访5个月,直肠癌和肺转移癌均无复发,生活质量和生存质量明显提高。总之,多学科规范化综合诊治模式代表了当前恶性肿瘤治疗的发展趋势,可全方位提高转移性直肠癌的诊治水平,能为患者提供科学、合理、适度、规范化及个体化的治疗方案,避免过度治疗和治疗不足,降低医疗成本、减轻患者经济负担,在诊疗全过程中,使患者最大获益。
关键词:转移 输尿管 尿路上皮癌 诊疗 经验原发性输尿管癌临床上较少见,占上尿路肿瘤的1%,男性发病率大约是女性的3倍[1]。肿瘤多数为单侧,双侧发生率为2~4%,左右侧发病率相等。传统的治疗标准是根治性肾、输尿管全长和输尿管开口处膀胱袖状切除,其5年生存率为84%,而PⅣ期输尿管癌5年生存率<5%。对晚期输尿管癌患者采用化疗或放疗可缓解病情,改善生活质量,延长生存时间。在过去10年中,MVAC方案[甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)、长春新碱(Vincristie, VCR)、多柔比星(Adriamycin,ADM)、顺铂(Cisplatin, CDDP)],是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案,其完全缓解率(completeremission CR)为18%,但毒副作用较大。我们对1例PⅣ期原发性输尿管癌并发高位肠梗阻和急性肾后性肾功能不全的患者,经最佳支持治疗,肠梗阻基础疗法,急性肾后性肾功能不全的综合治疗,在肾功能恢复正常,肠梗阻病情缓解,体能状态评分(Performance status, PS)下降至2分时,采用吉西他滨/奈达铂治疗,近期疗效为CR,延长了生存时间,提高了患者的生活质量,现结合文献复习报告如下。1 临床资料患者,男性,54岁。于2009年2月无明显诱因出现右侧上腹部和腰部钝性疼痛,仅有镜下血尿。外院B超、膀胱镜检查及CT诊断:右侧输尿管下段与膀胱入口处占位病变,并行右侧输尿管下段膀胱部分切除、输尿管膀胱吻合术。术后病理回报:尿路上皮癌Ⅲ级伴乳头状癌侵及肌层。术后定期行卡介苗膀胱灌注。2009年8月始出现恶心、呕吐,立位X线平片可见多数肠液平面。B超、CT示:右侧输尿管下段占位病变伴右肾盂积水,腹膜后及左侧结肠旁沟多发转移灶,在外院接受非手术治疗。2009年10月因恶心、呕吐无明显缓解,复查MRI示:右侧输尿管下段与膀胱入口处占位病变,腹膜后淋巴结转移及左侧结肠旁沟多发转移灶,膀胱左侧及膀胱与直肠之间可见多发转移灶,经多家名院多次进行多学科会诊,结论为右侧转移性输尿管癌、腹腔盆腔广泛转移并发恶性高位不完全性肠梗阻,无手术指征,建议采用最佳支持治疗和对症治疗,行左侧输尿管双J型导管置入术,右侧输尿管双J型导管置管失败。2009年11月始间歇出现阵发性腹痛、频繁呕吐,腹胀、停止排气和排便而收入我院。全身消耗、脱水貌、体重减少约20kg,面色苍白、脉搏微弱、眼眶深陷。腹部可见肠型,腹胀,轻度压痛,可触及多个形态、大小不一的肿块,上下移动受限,双侧腹股沟淋巴结肿大,肠鸣音亢进。血尿素氮11mmol/L,血肌酐235 umol/L,血钾2.6 mmol/L。立位X线平片全腹可见多个肠液平面,以右侧上腹部为多数。临床诊断:右侧转移性输尿管癌rPⅣ期T4N3M0,尿路上皮癌G3,腹膜后淋巴结和腹股沟淋巴结转移,腹腔盆腔广泛转移并发恶性完全性肠梗阻,右侧输尿管梗阻并输尿管肾盂积水,左侧输尿管不全梗阻双J型导管置入术后,急性肾后性肾功能不全。治疗前后体能状态评分(Performance status, PS)采用美国东部肿瘤协作组(Eastrn Cooperative Oncoloy Group, ECOG)PS(5分法)。本患者入院时PS为4分,经最佳支持治疗、肠梗阻基础疗法及急性肾后性肾功能不全的综合治疗, 肠梗阻症状缓解,PS下降至2 分。2009年11月30日血尿素氮 4.3mmol/L,血肌酐168 umol/L,血钾3.7 mmol/L,基本符合化疗指征。第1周期先采用吉西他滨(Gemcitabine,Gem:江苏豪森药业股份有限公司,批号:020105~050406)单药1000mg/m2,d1、d8, q21d。12月4日、12月9日复查肾功均正常。考虑仅为吉西他滨单药敏感。因患者耐受较好,PS 为2分,自第2周期~第6周期化疗方案调整为Gem/奈达铂方案。Gem 1000mg/m2,d1、d8;奈达铂(Nedaplatin,NDP:江苏先声药业有限公司,批号:H20030884)80mg/m2,d1,q21d。治疗前后检查血常规、肝肾功能。Gem/奈达铂方案治疗1周期后,复查肾功正常。第2~5周期治疗后,复查肾功均在正常范围内。每治疗2个周期之后,检查B超、CT或MRI。疗效评价按2000年1.0版实体瘤(可测量病灶)RECIST(Response EvaluationCriteria ln solid Tumour, RECIST)标准,完全缓解(complete remission CR):全部肿瘤病灶消失≥4周;部分缓解(partialremission PR):肿瘤病灶缩小30%以上≥4周;疾病稳定(stable disease SD):介于PR和PD之间;疾病进展(progressive disease PD):肿瘤病灶增大20%或出现新肿瘤病灶。毒性反应按美国国家肿瘤研究所(NationalCancer Institute,NCI)常见毒性分级标准(CTC 3.0版)评价,分为0~4级。治疗2周期后,患者PS为0~1分,肠梗阻症状完全缓解,右侧输尿管下段与膀胱入口处占位病变消失。右侧输尿管顺利置入双J型导管。右侧输尿管定期更换双J型导管。消化道反应为2级以下轻度毒性,血液毒性为2~3级白细胞和中性粒细胞减少,给予粒细胞集落刺激因子在48~72h可恢复正常。治疗6周期后,疗效评价为CR,肾功能正常。定期随访,维持治疗,无进展生存期(Progression free survival,PFS)为26个月,至今存活并恢复工作能力。2 讨论近年来原发性输尿管癌发病率有增加的趋势[2],约90%为尿路上皮癌,9%为鳞癌,腺癌仅占1%,约73%发生于输尿管下1/3段,其扩散途径:(1)经淋巴扩散为77%,常见的受累淋巴结为主动脉旁淋巴结、下腔静脉旁淋巴结;(2)经淋巴管或粘膜上皮自上而下顺尿流方向扩散至膀胱,可同时或异时发生膀胱癌;(3)血行播散转移;(4)向肿瘤周围组织直接浸润扩散。晚期输尿管癌患者常因肿瘤扩散而导致患侧或双侧输尿管梗阻,并发肾盂积水及肾后性肾功能不全。由于肿瘤和肿大融合的淋巴结压迫肠管或肿瘤直接浸润肠管可并发恶性肠梗阻,其处理极为棘手,预后较膀胱癌差。虽然MVAC方案是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案,但是MVAC方案对所有年龄组别均会引起显著的毒性,包括粘膜炎、骨髓抑制、感染、恶心及呕吐等。近年来Gemcitabine在输尿管癌的治疗方面已经引起人们越来越多的关注。Gemcitabine为脱氧核苷酸类似物,是新的嘧啶抗代谢药物,属细胞周期特异性抗肿瘤药,杀伤处于S期的细胞,同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。Gem与阿糖胞苷抗实体瘤的活性不同,它可与DNA碱基整合从而阻断DNA复制,并能抑制催化DAN合成所必需的核糖核酸还原酶。对胰腺癌、肺癌、尿路上皮癌、头颈部癌、卵巢癌、乳腺癌均有效。Yasuda等[3]报道采用Gemcitabine治疗晚期输尿管癌患者PFS可达5个月。Gemcitabine联合含铂药物已经对标准的MVAC方案发起了挑战[4]。但目前对于不宜使用以CDDP为基础化疗的晚期尿路上皮癌并无标准方案。Santis等[5]比较了2种含卡铂(Carboplatin,CBP)联合化疗方案在不宜使用以CDDP为基础化疗的晚期尿路上皮癌中的有效性和安全性。入组175例患者,肿瘤可测量,肾功能受损[肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,GFR)>30ml/min,但<60ml/min]和/或PS为2。患者被随机分为2组,GC组(Gem 1000mg/m2,d1、d8;CBP药-时曲线下面积(Areaunder curve, AUC 4.5)d1,q21d。M-CAVI组(MTX 30 mg/m2,d1、15、22;CBP AUC 4.5 d1;VCR 3mg/m2 d1、15、22),q28d。总缓解率在GC组和M-CAVI组分别为42%和30%。严重急性毒性反应(Severe acute toxicity,SAT)分别为13.6%和23%。PS为2且GFR<60ml/min的亚组缓解率为26%和20%,SAT分别为26%和25%。由此可见,在不宜使用以CDDP为基础化疗的患者中,这2个含CBP方案均有效,但PS为2且GFR<60ml/min的患者并不能从含CBP方案中获益,对于PS为2且GFR低的高危亚组患者需寻求其他有效的治疗方法。NDP是CDDP的衍生物,它不仅保留了CDDP的抗肿瘤活性,且抗肿瘤活性优于CDDP,对肺癌、头颈部癌、食管癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌等有效,而肾毒性和消化道毒性低于CDDP[6]。Matsumoto等[7] 对Gem/NDP、Gem/CBP、Gem/CDDP的抗NCI-H460细胞株的增殖作用效果进行比较,给予三种铂类药物最大耐受剂量的1/2量,研究结果显示Gem/NDP的抑癌效果优于Gem/CBP和Gem/CDDP,且不增加血液毒性,认为Gem/NDP增强抗肿瘤效果的机理是通过不同机制协同抑制DNA合成而增效。李根东等[8]等对11例原发性输尿管癌术后的患者给予GC(吉西他滨+卡铂)方案化疗,近期疗效显著,提高了患者的生存期和降低了远处复发率。Ecke TD等[9]采用吉西他滨联合紫三醇和顺铂治疗27例尿路上皮癌患者,中位随访时间为32.5个月,其中1年和2年的存活率分别为89%和67%,中位无病进展时间为10个月,ECOG为0和1分的患者的存活时间分别为52和22个月。此种方案可能成为指导远期疗效的适宜的选择。本例患者是PS为2且GFR低,不宜使用以CDDP为基础化疗的高危晚期输尿管癌,我们采用Gem/NDP方案治疗5个周期后,近期疗效评价为CR,提高了患者的生活质量。血液毒性为2~3级白细胞和中性粒细胞减少,肾功能正常。PFS为26个月,随访至今,病情稳定。采用Gem/NDP方案治疗PS为2且GFR低的高危晚期或转移性输尿管癌,安全有效,可延长患者生存期。参考文献(略)