2019 ASCO胰腺癌最大的进展,莫过于PARP抑制剂奥拉帕利作为维持治疗的POLO研究。由于其实现了胰腺癌领域精准治疗零的突破,《新英格兰杂志》特地在6月2日ASCO口头报告当天,同步刊发研究全文,足以彰显POLO里程碑式的意义。 今天科普一下相关内容: 1. 什么是BRCA 1990年,一大堆我不认识的科学家发现了一个他们认为是乳腺癌相关的基因。1994年该基因直接被命名为乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility protein,BRCA)。1994年还发现了另外一个乳腺癌易感基因,因此前面发现的这个被命名为BRCA1,而后面发现的这个叫BRCA2。后来的研究发现了两个非常狗血的事实:①虽然这两个基因叫乳腺癌易感基因,虽然BRCA突变者容易患乳腺癌,但是BRCA却和乳腺完全没有关系。这两个基因表达的蛋白都是细胞内用来修复DNA损伤的。而且BRCA突变携带者不仅仅容易患乳腺癌,也有可能患其他癌如卵巢癌/胰腺癌等。②BRCA1/2虽然同时一起被命名,听起来像孪生兄弟,其实二者在蛋白质结构上截然不同,是没有任何兄弟关系的两个基因。它们在DNA修复当中其实是各干各的活。 总结一句话,BRCA1/2,就是两个负责修复DNA的蛋白。 2. 什么是PARP 聚ADP核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP]家族由17名成员组成,比如:PARP1,PARP2,VPARP(PARP4),端锚聚合酶-1和-2(PARP-5a或TNKS,和PARP-5b或TNKS2)。好了,其实我也看不懂这是些什么。简单说,PARP的一个重要功能是协助修复单链DNA缺口。换句话说,PARP也是个修DNA的。 3. 那么,大家都是修DNA的,BRCA和PARP有什么不同呢? 官方的说法是这样的:PARP通过其N-末端锌指以单链断裂结合位点,并将XRCC1,DNA连接酶III,DNA聚合酶β和激酶募集到切口,属于碱基切除修复(BER)。BRCA是修复DNA中双链断裂的复合物的一部分,属于同源重组修复[homologous recombination (HR) repair]。HR同源重组是一种遗传重组,其中核苷酸序列在两个相似或相同的DNA分子之间交换。它被细胞广泛用于精确修复在两条DNA链上发生的有害断裂,称为双链断裂(DSB)。 好了,请相信我,我完全不知道自己在写什么。允许我用自己想象的语言描述一下: DNA是双链的;不知道这个的请去找一根油条比划一下。 如果双链断了一根,你需要PARP来修复它。这个修复方法叫BER。 如果双链的两根都断了,你需要BRCA来修复它,这个修复方法叫HR。 当然,很多DNA的修复其实同时需要HR和BER,这个你可以当我没说。 4. 那么,除了BER和HR,还有没有其他的修DNA的方法呢? 修复DNA的方法总结起来,一共有如下几种:NER,BER,HR,MMR,NHEJ等。看不懂不丢人,我只看懂了MMR(错配修复)。因为大红大紫的微卫星不稳定的始作俑者,就是错配修复缺陷dMMR。 所有这些修复DNA的方法无论哪一点出了问题,都可以有一个统一的称呼,叫做DNA修复缺陷(deficiency of DNA damage response,DDR)。所以如果我们把这些概念画一个范围,可以如下描述: DDR>HR/BER/MMR>BRCA/PARP。 5. 在POLO研究中, PARP和BRCA是怎么搞到一起的? 直接说POLO研究的用药逻辑: ①如上所述,DNA损伤是有好多种修复方法的,咱们熟悉的MMR,还有今天学习的BER和HR。剩下的爱谁谁吧。 ②PARP属于BER,BRCA属于HR。 ③BRCA突变的肿瘤,本来就缺少了HR这个修复方法。再用上PARP抑制剂,就又少了BER这个修复方法。 ④同时缺少这两种修复方法的肿瘤,就只能去死了,这叫合成致死(synthetic lethality)效应。 ⑤PARP抑制剂奥拉帕利,就是一个对BRCA突变肿瘤拥有合成致死效应的药物。 6. 除了奥拉帕利,还有没有其他的PARPi呢? 答案是有很多:忽如一夜春风来,千树万树梨花开,各种PARP抑制剂的到来,和各种PD-1抗体的出现一样,没有任何悬念。 7. 问题与展望 奥拉帕利是成功的。成功的证明了PARPi对BRCA突变肿瘤的有效性,那么随之而来的问题也不少: 第一个问题,就是奥拉帕利对于HR/BER中其他的DNA修复基因异常,甚至是对整个DDR中其他基因的异常,是不是同样有效呢? 第二个问题,PARPi与针对dMMR有效的PD-1单抗,会不会有协同效应呢?如果有,是只针对MSI肿瘤,还是可以扩大到更多MSS的肿瘤呢? 第三个问题,就是除了PARPi,针对DDR其他基因突变的药物研发,如ATR/CHK等,会不会成功呢? 问题是很多的,成功是必然的。胜利是必将属于那些把DNA修复搞得如此清楚又说的明白的科学家们的。
胰腺癌手术后,几乎都需要接受术后辅助化疗,化疗常用的方案包括单药(吉西他滨/5-Fu/S-1),双药(吉西他滨联合卡培他滨),三药(Folfirinox),具体方案的选择需要依据患者的具体病情具体分析
美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日,第55届美国临床肿瘤学会(ASCO?)拉开帷幕。6月2日召开的全体大会专场(Plenary Session)可谓万众瞩目的焦点,会上公布了由ASCO学术委员会从全部摘要中挑选出的4项延迟公布摘要(Late Breaking Abstract),是公认的本年度最重要的研究。 其中现场公布的LBA4摘要报道了在一线铂类化疗后未进展、携带胚系BRCA(gBRCA)突变的转移性胰腺癌(mPDAC)患者中奥拉帕利维持治疗疗效的POLO研究的重要结果,证实了PARP抑制剂作为维持治疗能够显著延长mPDAC患者的无进展生存期(PFS)且安全性良好,在减缓患者疾病进程的同时未对患者生活质量产生不良影响。美国当地时间6月2日,POLO研究结果全文同步发表于《新英格兰杂志》(NEJM)。 胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤,高度侵袭、进展迅速,易于转移,治疗极为艰难。80%的胰腺癌,诊断时已达局部晚期或者发生转移,预后恶劣,5年生存率始终徘徊在10%以下。多年来,肿瘤学界和医药界对晚期患者的系统性药物治疗不断探索,从5-FU到S-1,再到FOLFIRINOX方案,从吉西他滨到吉西他滨联合白蛋白紫杉醇,进步比较缓慢,生存获益有限,而分子靶向治疗和免疫治疗的研究虽不断开展,但是屡屡失败,“油盐不进”,面临窘境。终于石破天惊,在本次ASCO大会上公布的POLO研究获得了成功,引起轰动。 POLO的研究结果振奋人心,奥拉帕利作为首个在胰腺癌中经III期临床研究验证的PARP抑制剂靶向药物,标志着biomarker-driven治疗时代在胰腺癌领域正式开启,具有里程碑意义,且再次强调了筛选人群的重要性及维持治疗理念的意义。 多数胰腺癌患者初诊时就已经失去手术治疗机会,转移性胰腺癌的治疗在近年来虽有进展但标准治疗药物的选择依旧停留在5-FU类和吉西他滨为主的化疗方案。FOLFIRINOX 标准方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇分别带来了 11 个月和 8.5 个月的中位总生存期,缓解率分别在 31.6%和 23%,且两个方案均存在较大的不良反应,标准治疗后的后续方案选择较为匮乏。2019 年 ASCO 带来的 POLO 研究为捉襟见肘的现状带来改变,基于生物标志物个体化治疗胰腺癌的时代正在徐徐开幕。
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