外周T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma,PTCL)又称成熟T细胞淋巴瘤,是一组高度异质性来源于成熟T细胞的恶性增殖性疾病。由于NK细胞的免疫表型及功能与T细胞相似,因此常将NK细胞淋巴瘤和成熟T细胞淋巴瘤归为一类,即成熟NK细胞和T细胞淋巴瘤。1 外周T细胞淋巴瘤概述1.1 流行病学 PTCL的发病率具有明显的地域差异。在中国PTCL发病率约占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma,NHL)的25%~30%[1-3],显著高于欧美国家的10%~15%[4-5]。根据2017年世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤的分类标准,PTCL包括外周T细胞淋巴瘤,非特指型(PTCLnototherwisespecified,PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/Tcelllymphoma,NKT-CL)、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALK-positive,ALK+ALCL)、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALK-negative,ALK-ALCL)、蕈样肉芽肿(mycosisfungoides,MF)、Sézary综合征(Sezary'ssyndrome,SS)等病理亚型(详见附录)[6-7]。1.2 治疗现状 初治PTCL最常用的一线治疗方案为CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)和CHOP样方案。然而除ALK+ALCL外,上述方案对其他病理亚型的治疗疗效均较差,5年生存率仅为30%[5,8]。虽然自体造血干细胞移植可能改善部分患者的长期预后,但多数患者由于疾病状态或体能情况等原因无法接受造血干细胞移植。对于复发或难治性PTCL,2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议适用干细胞移植的患者,首先推荐参加临床试验。此外优选的治疗包括优选单药:即美国食品药品监督管理局(FDA)近年批准的普拉曲沙(pralatrexate)、罗米地辛(romidepsin)、贝利司他(belinostat)和brentuximabvedotin(仅针对系统性ALCL及CD30+PTCL)新药[9];优选联合化疗方案:包括DHAP(顺铂+阿糖胞苷+地塞米松)、ESHAP(依托泊苷+甲基强的松龙+顺铂+阿糖胞苷)、GDP(吉西他滨+地塞米松+顺铂)、Gemox(吉西他滨+奥沙利铂)和ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)。不适用造血干细胞移植的患者,首先推荐参加临床试验。PTCL的传统二线化疗方案疗效并不显著,尤其是对蒽环类耐药的患者。对于结外NK/T细胞淋巴瘤,近年来研究已证实含左旋门冬酰胺酶/培门冬酶(PEG-Asp)的联合化疗方案具有较好的临床疗效[10-12]。其中,PEG-Asp联合Gemox方案(P-Gemox)对初治或复发难治性NK/T细胞淋巴瘤均显示出较好的疗效[13]。另外,放疗也是治疗的重要组成部分。总之,传统化疗方案对于PTCL的治疗并不理想,随着临床研究的不断深入,组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物,已在PTCL治疗中取得显著成果。目前国家食品药品监督管理总局(CFDA)仅批准上市了新型HDAC抑制剂西达本胺(chidamide,爱谱沙)。2 西达本胺2.1 化学结构及作用机制 西达本胺是苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂。其化学名称和结构式如下:化学名称:N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺化学结构式:分子式:C22H19FN4O2分子量:390.42西达本胺主要针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型,具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。其通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑,并由此产生针对多条信号转导通路基因表达的改变(即表观遗传改变),进而抑制肿瘤细胞周期,诱导肿瘤细胞凋亡,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性、诱导且增强自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(cytotoxicTcells,CTL)介导的肿瘤杀伤作用[14-17]。西达本胺通过表观遗传调控机制,具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质转化(epithelialmesenchymaltransition,EMT)等功能,进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用[18-19]。2.2 针对PTCL的主要研究成果 2.2.1关键性临床Ⅱ期试验在关键性临床Ⅱ期试验(注册性临床试验)中,共入组83例复发或难治性PTCL患者,全部接受30mg/次、2次/周的西达本胺片治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。主要疗效指标为客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)。79例患者进行疗效评价,结果显示,ORR为28%,中位无进展生存期(medianprogression-freesurvival,mPFS)和总生存期(overallsurvival,OS)分别为2.1个月和21.4个月,3个月的持续缓解率为24%。最常见的3~4级不良反应为血小板减少(22%)、白细胞减少(13%)和中性粒细胞减少(10%)[20-21]。2.2.2联合方案和单药优化方案的探索性研究1)针对复发或难治性PTCL的研究:在一项西达本胺联合PCT(泼尼松+环磷酰胺+沙利度胺)方案治疗复发或难治性PTCL的临床研究中(NCT02879526),探索阶段共纳入12例患者,ORR为75%,完全缓解(completeresponse,CR)率为42%。中位随访时间为13(3~18)个月,其中疾病进展2例,死亡3例。最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少(22%),血小板减少(16%)和血红蛋白减少(20%)[22]。该方案疗效显著,安全性较好,特别适用于肿瘤负荷不高的老年、不耐受或不接受化疗的患者。另外,还有多项联合方案治疗复发或难治性PTCL的临床试验正在开展,如西达本胺联合MEPC(泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤,NCT03321890)、西达本胺联合ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷,NCT02856997)以及西达本胺联合PET(泼尼松+依托泊苷+沙利度胺,NCT03273452)治疗AITL的临床试验等。在单药应用方面,一项考察单药不同用法、用量的临床试验(NCT02878278)结果显示,10mgqd和30mgbiw两种用药模式均有效,NK/T细胞淋巴瘤的ORR为66.7%、CR率为44.4%;PTCL的ORR为50%、临床获益率为50%。未检测到EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)再激活,证实外周血WBCH3乙酰化水平与其疗效相关[23-26]。2)针对初治PTCL的研究:目前正在开展多项临床试验,包括西达本胺联合方案对初治PTCL(NCT02753543)和早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤(ChiCTR-IIR-15007350)的疗效与安全性。3)自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)预处理方案的研究:在西达本胺增强ASCT预处理化疗疗效的临床试验中,预处理方案采用CGB(克拉屈滨+吉西他滨+白消安)联合西达本胺,入组20例PTCL患者,植活率为100%,移植相关死亡率为0。中位随访时间为10.3(3~26.5)个月,无事件生存(event-freesurvival,EFS)率为73.7%,OS率为78.8%[27]。4)疗效相关的分子标志物探索研究:组蛋白甲基化(KMT2D)和乙酰化相关(EP300、CREBBP)基因突变与PTCL-NOS患者化疗耐药相关,提示西达本胺对具有上述突变的患者可能有效[28]。2.2.3临床研究西达本胺治疗PTCL的研究数据得到定期总结分析。截至2016年8月,研究共纳入接受西达本胺治疗的703例复发或难治性PTCL患者,中位年龄为55岁,男女比为64%:36%,ECOG≥2分的患者占40%,Ⅲ~Ⅳ期占91%。其中接受单药治疗462例,联合其他治疗241例。疗效分析显示,接受西达本胺单药治疗的患者ORR为47%,其中最为多见病理亚型的单药ORR分别为PTCL-NOS(45%)、AITL(58%)、NK/T细胞淋巴瘤(28%)和ALK-ALCL(46%)。对于中高危患者,联合治疗较单药疗效优势明显,其中国际预后指数(IPI)[29]评分2~3分患者的联合治疗对比单药治疗的ORR为62.3%vs.47.1%(P<0.01);IPI评分4~5分患者的联合治疗对比单药治疗的ORR为54.9%vs.35.9%(P<0.05)。不良反应多为1~2级。单药最常见3~4级不良反应为血小板减少(11.0%)、中性粒细胞减少(9.7%)和血红蛋白减少(6.1%)。联合治疗最常见3~4级不良反应为血小板减少(27.4%)、中性粒细胞减少(25.3%)、血红蛋白减少(13.3%)和乏力(10.8%);联合治疗未发生不可预期的不良反应。近期研究显示,各种联合方案的ORR分别为西达本胺联合ICE(69%)、Gemox(67%)、GDP(65%)、DICE(80%)、DA-EPOCH(61%)、PET(75%),沙利度胺(73%)和来那度胺(64%)[30-31]。2.3 药代动力学 T细胞淋巴瘤患者口服30mg西达本胺片后,体内达峰时间(Tmax)出现在2~6h,血浆药物峰浓度(Cmax)在50~150ng/mL,药时曲线下面积(AUC0-t)平均为300~1000ng×h/mL,终末消除半衰期(t1/2_z)平均约为17h。服药8次后稳态AUC0~t值较单次给药后存在一定的累积,但未观察到连续服药后体内暴露量增加与其安全性存在关联。服药剂量相同时,男性患者在单位体表面积/体质量下的药物平均暴露量约为女性患者的80%。T细胞淋巴瘤患者在服用标准餐30min后,口服西达本胺片30mg,平均血浆暴露量为空腹服用相同剂量患者的2.3倍。提示餐后服药可能有助于减轻部分患者因药物对胃肠道刺激所引起的潜在消化道不良反应。因此推荐餐后30min服药。3 西达本胺治疗PTCL的建议3.1 单药治疗 3.1.1复发或难治性患者根据IPI评分为低危(IPI为0~1分)的患者,建议西达本胺单药治疗。采用西达本胺标准用药方法,即成人推荐服药30mg/次,2次/周,两次服药间隔≥3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),餐后30min服药。若疾病未进展或未出现不可耐受的不良反应,建议持续服药。3.1.2不可耐受或不适合常规化疗的患者采用西达本胺标准用药方法(同本文3.1.1);必要时可根据患者年龄和体能状况酌情减量。3.1.3已获得疾病缓解或移植后患者维持治疗成人推荐服药20mg/次,2次/周,2次服药间隔≥3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),餐后30min服用。连续服药,持续时间为6~12个月。3.2 联合治疗 3.2.1联合二线化疗方案治疗复发或难治性PTCL根据IPI评分为中、高危(IPI为2~5分)的患者,如肿瘤负荷较大,肿瘤生长偏侵袭性,建议西达本胺联合常用二线化疗方案。联合西达本胺起始剂量为20mg/次,2次/周,连续服药或服药2~3周停药1周。推荐方案为西达本胺联合ICE方案:西达本胺20mg/次,2次/周,服药2周停药1周,即d1、4、8、11,其中ICE方案为异环磷酰胺1.2g/m2,d1~4,静脉输注4h(美司钠0.4g,用异环磷酰胺时0、4、8h,d1~4,静脉注射);卡铂AUC=4,d2,静脉注射;依托泊苷65mg/m2,d1~4,静脉注射。上述联合方案21d为1个周期,最多行6个周期。必要时预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocyte-colonystimulatingfactor,rhG-CSF)。西达本胺联合Gemox方案:西达本胺20mg/次,2次/周,服药2周停药1周,即d1、4、8、11。Gemox方案:吉西他滨1000mg/m2,d1、d8;奥沙利铂100mg/m2,d1。上述联合方案21d为1个周期,最多行6个周期。西达本胺联合GDP方案:西达本胺20mg/次,2次/周,服药2周停药1周,即d1、4、8、11,其中GDP方案为吉西他滨1000mg/m2,d1、d8;顺铂25mg/m2,d1~4;地塞米松40mg/次,d1~4。上述联合方案21d为1个周期,最多行6个周期。西达本胺联合DICE方案:西达本胺20mg/次,2次/周,持续服药,即d1、4、8、11、15、18,其中DICE方案为地塞米松10mg/次,d1~4,静脉注射;异环磷酰胺(IFO)1g/m2,d1~4,静脉注射4h(美司钠0.4g、用异环磷酰胺时0、4、8、12h、d1~4、静脉注射);顺铂25mg/m2,d1~4,静脉注射;依托泊苷60mg/m2,d1~4,静脉注射。上述联合方案21d为1个周期,最多行6个周期。西达本胺联合DA-EPOCH方案:西达本胺20mg/次,2次/周,持续服药,即d1、4、8、11、15、18,其中DA-EPOCH方案为环磷酰胺750mg/m2,d6;多柔比星10mg/m2,d1~4;长春新碱0.4mg/m2,d1~4;依托泊苷50mg/m2,d1~4;泼尼松100mg/次,d1~5。上述联合方案21d为1个周期,最多行6个周期。针对复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者,建议西达本胺联合改良Gemox或P-Gemox方案。推荐方案如下:西达本胺联合改良Gemox方案:西达本胺服药20mg/次,2次/周,持续服药;吉西他滨800~1000mg/m2,d1、d8;奥沙利铂80~130mg/m2,d1,上述联合方案21d为1个周期,最多行6~8个周期。西达本胺联合P-Gemox方案:西达本胺20mg/次,2次/周,持续服药;吉西他滨800~1000mg/m2,d1、8;奥沙利铂130mg/m2,d1;培门冬酶2500IU/m2,d2,上述联合方案21d为1个周期,最多行6~8个周期。3.2.2联合节拍化疗或其他单药治疗复发或难治性PTCL中、高危(IPI为2~5分)的患者,如肿瘤负荷较小,肿瘤生长偏惰性,建议西达本胺联合节拍化疗方案或来那度胺/沙利度胺。联合时西达本胺起始剂量为30mg/次,2次/周,连续服药。推荐方案为西达本胺联合PCT(泼尼松+环磷酰胺+沙利度胺)方案:西达本胺30mg/次,2次/周,持续服药;泼尼松20mg/d,早餐后服用;环磷酰胺50mg/d,午餐后服用;沙利度胺100mg/d,睡前服用。28d为1个周期。西达本胺联合MEPC(泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤)方案:西达本胺30mg/次,2次/周,持续服药;泼尼松20mg/d,早餐后服用;环磷酰胺50mg/d,午餐后服用;依托泊苷50mg/d,晚餐后服用;甲氨蝶呤10mg/d,1次/周,早餐后服用。28d为1个周期。西达本胺联合PET(泼尼松+依托泊苷+沙利度胺)方案治疗AITL:西达本胺30mg,2次/周,持续服药;泼尼松100mg/次,d1~5,早餐后服用;依托泊苷100mg/次,d1~5,午餐后服用;沙利度胺100mg/次,d1~14,睡前服用。21d为1个周期。西达本胺联合沙利度胺:西达本胺30mg/次,2次/周,持续服药;沙利度胺200mg/次,1次/d,睡前服用。28d为1个周期。西达本胺联合来那度胺:西达本胺30mg/次,2次/周,持续服药;来那度胺5~25mg/d,连续服药21d,28d为1个周期。可服用阿司匹林预防深部静脉血栓。3.2.3作为ASCT预处理方案PTCL的ASCT预处理方案为西达本胺联合CGB(克拉屈滨+吉西他滨+白消安):西达本胺30mg/次,d-7、-4、0、+3,共服药4次。克拉屈滨6mg/m2d-6~-2;吉西他滨2500mg/m2,d-6、-2;白消安3.2mg/kg,d-6~-3。4 不良反应处理和注意事项4.1 不良反应处理 4.1.1单药治疗的不良反应处理西达本胺主要引起血液学不良反应,表现为血小板、白细胞/中性粒细胞和血红蛋白减少。非血液学不良反应为乏力和消化道症状。血常规监测:服药期间应根据临床诊治需要定期检测血常规(通常1~2次/周)。相关指标满足下述条件可用药:中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥75×109/L,血红蛋白≥9.0g/dL。如患者因肿瘤细胞浸润骨髓导致血常规相关指标不合格,可在严密监控下酌情服用西达本胺。血液学不良反应的处理和剂量调整:3、4级中性粒细胞减少或缺乏症或出现3级中性粒细胞减少伴体温高于38.5℃时,应暂停用药,并根据临床实践指南应用G-CSF或其他支持治疗,定期检测血常规(隔天1次或至少2次/周),待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L,并经连续2次检查确认,可继续服用。恢复用药的剂量由临床医师根据骨髓功能判断,决定采用原剂量或降低剂量至20mg/次。3、4级血小板减少、血红蛋白减少时,暂停用药,并根据临床实践指南应用血细胞生长因子,如白介素11(IL-11)或促血小板生成素(TPO)、红细胞生成素(EPO)和其他支持治疗,定期检测血常规,待血小板恢复至≥75×109/L,血红蛋白≥9.0g/dL,并经连续2次检查确认,可继续服用。恢复用药的剂量由临床医师根据骨髓功能判断,决定采用原剂量或降低剂量至20mg/次。对于出血风险较高的患者,预防治疗后血小板减少或保证治疗能够按照预定计划进行,可参考《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014年版)》,给予预防性应用TPO和(或)IL-11治疗。非血液学不良反应的处理和剂量调整:3级非血液学不良反应,应暂停用药并给予对症治疗。临床上可根据具体不良反应情况,定期进行相关项目的检测,待不良反应缓解至≤1级时可恢复用药,但剂量应降低至20mg/次。如降低剂量后再次发生≥3级不良反应,应停止服用。服药过程中若出现4级非血液学不良反应,应停止服用。4.1.2联合治疗的不良反应处理西达本胺联合化疗方案治疗时,如出现血液学不良反应,应根据患者的具体情况以及西达本胺和所联合化疗药物的特点,对西达本胺及化疗药物与该不良反应的相关性进行分析,以确定是否调整西达本胺或化疗药物的剂量。如需调整西达本胺剂量则依据西达本胺单药治疗的剂量调整原则进行,如需调整化疗药物剂量则依据医疗实践常规进行。如出现非血液学不良反应,需综合具体情况对各药物与不良反应的相关性进行判断,从而调整药物剂量。4.2 注意事项 4.2.1 疲乏 出现疲乏,在排除内分泌功能、肝肾功能、心脏功能和电解质紊乱等原因后,在西达本胺减量的同时可给予低剂量泼尼松15mg/次,1次/d,持续服用或与西达本胺服用周期一致。4.2.2 消化道症状 推荐餐后30min服药。在临床试验中观察到,餐后服药平均血药浓度高于空腹服药,有助于缓解部分患者因药物对胃肠道刺激所引起的潜在不适症状。消化道症状明显者,推荐酌情给予对症治疗。附录世界卫生组织(WHO)外周T细胞淋巴瘤病理亚型(2017年版)·外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)·血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)·结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKTL)·ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)·ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-ALCL)·蕈样肉芽肿(MF)·Sézary综合征(SS)·肠病相关T细胞淋巴瘤·肝脾T细胞淋巴瘤·皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤·T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病·慢性NK细胞淋巴增殖性疾病·侵袭性NK细胞白血病·成人T细胞淋巴瘤/白血病·原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病(淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤)·原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤·原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤·原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤·原发性皮肤CD4+小/中型T细胞淋巴组织增生性疾病·滤泡T细胞淋巴瘤·结内外周T细胞淋巴瘤,呈TFH表型·乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤·儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤·种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病·单形性向表皮肠道T细胞淋巴瘤·胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性疾病
一、原发中枢神经系统DLBCL:是指原发于脑内或眼内的DLBCL,不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%,约占原发脑肿瘤的2%~3%。中位发病年龄约为60岁,男性略多于女性。①临床表现:50%~80%的患者出现局灶性症状,常伴有精神和反应水平的改变;由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。②诊断:影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法,可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号,T2加权像呈高信号,常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需,可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时,脑脊液细胞学检查阳性也可接受,脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病,如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显,肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞,基本上起源于非生发中心B细胞,Ki-67阳性细胞比例常超过90%。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与DLBCL相同。③治疗原则:本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状,但若未经化疗或放疗,肿瘤多在短期内复发。在活检前,不推荐使用皮质激素类药物,但颅内高压危及生命时除外。化疗是最主要的治疗,选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案,可联合利妥昔单抗,能够有效延长患者生存时间。一线治疗达到CR/CRu的患者可进行巩固治疗,包括HDC/AHSCT、高剂量阿糖胞苷+/-足叶乙苷。化疗抗拒或未达CR患者建议放疗。复发耐药的患者可选择高剂量甲氨蝶呤±利妥昔单抗方案(缓解期≥12个月)、替莫唑胺±利妥昔单抗方案、包含高剂量阿糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等,近年来有来那度胺及伊布替尼等新药可用于原发中枢DLBCL;如解救治疗有效患者可考虑HDC/AHSCT。放疗可有效缩小肿瘤,缓解症状,与单纯支持治疗比较,可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高,且可造成一定神经毒性,因此仅限于不能接受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗,但对于化疗后获得CR的老年患者(>60岁),行巩固放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中的作用仅限于活检,完整切除肿瘤并无益处。④预后:本病恶性程度较高,支持治疗的中位生存时间仅为2~3个月,单纯手术为3~5个月,单纯放疗约为12~16个月,经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为25~84个月。最重要的预后因素为年龄和体力状况评分。二、原发睾丸DLBCL:原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%~9%,占NHL的1%~2%。DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型,占80%~90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤,中位发病年龄约65岁。①临床表现:多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀,少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%,多达35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累,包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主要为:睾丸体积增大,外形光整,睾丸内局限性或弥漫性低回声区,边界可清楚或不清楚,彩超显示有丰富血供,病灶内可有正常睾丸血管穿行。②治疗原则:原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术,术后应行免疫化疗,并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。Ⅱ期患者还可接受区域淋巴结照射。③预后:本病在初始治疗后10~14年仍可能出现复发。不良预后因素包括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数高和未经手术或放疗。三、原发纵隔DLBCL:多见于年轻的成年人,中位发病年龄35岁左右,女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞,基因表达谱具有自身独特性,与cHL相似性更高。不同于大多数DLBCL,70%表达CD23和PD-L1。CD30和CD23表达提示为原发纵隔DLBCL。①临床表现:临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关,可致上腔静脉压迫综合症,心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限,主要位于前上纵隔,可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及,复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。Ⅰ~Ⅱ期占80%左右,Ⅲ~Ⅳ期少见。②治疗原则:化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括:R-DA-EPOCH或R-CHOP续贯R-ICE等。早期患者首选化疗后序贯放疗,无大肿块且PET-CT阴性的女性患者可以考虑不放疗。因釆用CT评价,常可见残存肿物影,无法鉴别是否为肿瘤残存,推荐化疗结束时釆用PET-CT评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的DLBCL。③预后:预后优于非特指型DLBCL,釆用R-DA-EPOCH方案治疗的5年总生存(overallsurvival,OS)可以达到90%以上。不良预后因素包括:年龄大、一般状态不佳、分期晚等。
一、概念:铁缺乏(irondeficiency,ID)及缺铁性贫血(irondeficiencyanemia,IDA)铁缺乏:指血清铁蛋白<20μg/L。根据储存铁质量浓度分为3期:①铁减少期:血清铁蛋白<20μg/L,转铁蛋白饱和度、红细胞游离原卟啉及Hb正常。②缺铁性红细胞生成期:红细胞摄入铁降低,血清铁蛋白<20μg/L,转铁蛋白饱和度<15%,红细胞游离原卟啉增加,Hb正常。③缺铁性贫血期:血清铁蛋白<20μg/L,转铁蛋白饱和度<15%,红细胞游离原卟啉增加,Hb<110g/L。二、临床表现:疲劳、面色苍白、乏力、心悸、头晕、呼吸困难、烦躁等,与贫血程度相关。三、必需的检查项目:(1)血常规、尿常规、大便常规+隐血;(2)铁代谢指标、叶酸,维生素B12浓度、肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查(严重贫血患者:血红蛋白<60g/L)、自身免疫系统疾病筛查(同时有白细胞、血小板减少)、甲状腺功能、实体肿瘤免疫性标记物;(3)胸片、心电图、心超、上下腹部增强CT、胃镜、肠镜(4)骨髓形态学检查。四、诊断依据:1.小细胞低色素性贫血:血红蛋白男性低于120g/L,女性低于110g/L,孕妇低于100g/L;红细胞平均体积(MCV)小于80fl,红细胞平均血红蛋白量(MCH)小于27pg,红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)小于320g/L;网织红细胞平均血红蛋白量小于28pg/cell;红细胞中心淡染区扩大。3.血清铁蛋白(SF)低于12ug/L。4.血清铁(S1)<8.95цmol/l(50ug/d1),总铁结合力(tibc)>64.44umol/L(360ug/d1),转铁蛋白饱和度(TS)低于15%。5.骨髓涂片铁染色显示骨髓小粒或块团中可染铁(细胞外铁)消失,铁粒幼红细胞少于15%。五、鉴别诊断(1)铁剂治疗无效者,应进一步检查是否存在吸收障碍、依从性差、失血及叶酸缺乏等情况,并转诊至上一级医疗机构。(2)地中海贫血高发地区,如广东、广西、海南、湖南、湖北、四川及重庆等,应在首次产前检查时常规筛查地中海贫血。六、治疗1.明确去除病因2.补充铁剂。(1)根据ID程度及贫血程度选择治疗方案:ID和轻中度贫血者以口服铁剂治疗为主,并改善饮食结构,进食富含铁的食物。重度贫血者口服铁剂或注射铁剂治疗,还可以少量多次输注浓缩红细胞。极重度贫血者首选输注浓缩红细胞,待Hb达70g/L、症状改善后,可改为口服铁剂或注射铁剂治疗。(2)疗程:铁剂治疗至Hb恢复正常后,应继续口服铁剂3~6个月或至产后3个月。(3)常用药物:口服补铁:琥珀酸亚铁片:饭后或饭时口服,每次100mg,每日3次;维生素C 200mg, 每日3次。复方三维亚铁每次10ml,每日3次,饭后口服。注射铁剂可更快的恢复铁储存,升高Hb水平,相比较口服铁剂可更快的出现血液学治疗反应。七、妊娠及幼儿贫血筛查:所有妊娠妇女在首次产前检查时(最好妊娠12周以内)检查外周血血常规,每8~12周重复检查血常规。有条件者可检测铁蛋白。八、饮食指导:所有妊娠妇女应给予饮食指导,以最大限度提高铁摄入和吸收。妊娠期铁的需要量比月经期高3倍,并随妊娠进展铁的需要量逐步增加。血红素铁比非血红素铁更容易吸收。膳食铁中95%为非血红素铁。含血红素铁高的食物有红色肉类、鱼类和禽类等。含维生素C高的食物可促进铁吸收,如水果、绿蔬菜、胡萝卜、土豆等。牛奶等奶制品可抑制铁吸收。其他抑制铁吸收的食物还包括谷物麸皮、谷物、高精面粉、豆类、坚果、咖啡、茶等。