肝病科Ⅰ（二病区）

最近某著名肝病专家分享了一个临床病例，令人感触很深。一个70多岁的乙肝小三阳患者一直在该专家处按时复查十多年，病毒持续阴性，肝功能持续正常，只是乙肝表面抗原定量波动在4000~~5000IU之间，彩超提示肝脏未见明显异常、脾脏未见肿大。持续随访十多年，明确诊断属于非活动性乙肝表面抗原携带状态，所以没有给予任何治疗，只是建议每4~~6个月定期复查。老先生3年前因为胆囊结石剧痛入院，做了腹腔镜手术切除胆囊，手术中发现肝脏已经有很多大大小小的结节了，已经是肝硬化了。手术后给予口服抗病毒药物，后又联合干扰素治疗两次，半年前例行体检发现甲胎蛋白升高至39，进一步磁共振增强扫描提示肝脏右叶0.8厘米占位，马上联系肝胆外科医生手术切除肝脏占位，病理提示原发性肝细胞癌、中分化。该肝病专家在最后总结时，明确指出两点：1、该患者长达十多年没有查到HBVDNA阳性，不代表乙肝病毒不复制，不代表没有肝病进展；2、彩超没有提示肝硬化，没有提示脾脏肿大趋势，不能排除没有肝硬化。总而言之，这个患者如果能够尽早接受抗病毒治疗，或许可以避免肝癌的发生。结合这个病例，谈谈我的体会，供大家参考。先从我亲自诊治的两个患者说起。病例1、患者，男性，今年47岁。发现慢性乙肝病毒感染30多年，28岁时曾经有过肝炎严重发作，当时还出现了腹水，经过治疗后很快恢复，腹水消退后一年，在当地县医院医生指导下使用过四个月的干扰素治疗。此后经人介绍长期到上饶市第二人民医院综合门诊部随访。2012年10月相关检查结果如下：谷丙转氨酶ALT56，谷草转氨酶AST40，甲胎蛋白4.65，血常规正常，乙肝表面抗原定量3000左右，HBVDNA定量＜100IU/ml,彩超提示肝硬化。以后每3~~4个月复查，HBVDNA定量始终是＜100IU/ml，所以一直没有给予抗病毒治疗。2015年4月做了一次高灵敏HBVDNA定量检测，当时收费600元，比较贵，结果为＜20IU/ml，建议继续定期复查。2016年3月复查发现HBVDNA定量升高至2.456E+03拷贝/ml,翌日到其他实验室复查结果为3.174E+04拷贝/ml，从此开始规范抗病毒治疗。一个月后复查HBVDNA＜100拷贝/ml，但是谷丙转氨酶仍然长期波动在30~~70之间，考虑是合并了脂肪性肝炎，经过严格管理晚餐、改善饮食结构、增加运动量，其转氨酶慢慢下降至30以下。目前坚持每天服用抗病毒药物，每3~~4个月做肝癌筛查，自我感觉良好。该患者2012年至2016年期间，每3—4个月定期复查HBVDNA定量，病毒量均＜100拷贝/ml，还花费600元用高灵敏试剂做检查，仍然是＜20IU/ml，这种情况真的没有病毒复制吗？不是的！病毒仍然在隐匿复制，病毒仍然在波动复制，病毒仍然在持续复制，肝炎仍然在持续缓慢进展！所谓的非活动性乙肝表面抗原携带状态的患者中，估计存在相当数量的患者其乙肝病毒持续性、波动性、隐匿性在复制，这是造成肝炎进展成肝硬化、肝癌的重要危险因素。既往有过肝炎明显发病、既往用过干扰素、合并脂肪性肝炎的HBeAg阴性慢性乙肝患者（小三阳或者小二阳）中，尤其容易出现这种现象。病例二、患者，女性，今年45岁，发现乙肝小三阳20多年，没有肝硬化、肝癌家族史。每半年定期复查，肝功能持续正常，HBVDNA定量持续低于检测下限，彩超提示肝脏、胆囊、胰腺、脾脏等未见明显异常。最近几年发现胆囊结石，患者咨询相关医生后，在没有任何症状的情况下，做了胆囊切除手术，发现存在肝硬化迹象，术后的肝脏病理报告提示“结节状肝硬化”。患者经人介绍找我诊治，情绪很崩溃：“我最近20年，每半年定期复查，都是好的，怎么就肝硬化了？怎么就肝硬化了？会误诊吗？”我告诉她：“手术中肉眼直接观察存在肝硬化迹象，手术后肝脏病理报告提示肝硬化，可以确诊肝硬化，不可能误诊！”我安慰她：“经过规范抗病毒、抗纤维化治疗，乙肝相关的肝硬化大部分是有希望逆转的。”她继续问：“我的病毒一直是阴性的，没有病毒复制也要抗病毒治疗吗？”我建议她多查几次再说。国产试剂检测HBVDNA定量＜100拷贝/ml，高灵敏试剂检测结果为＜20IU/ml，一个月后复查结果为4.310E+01IU/ml(Cobas)。我告诉该患者：“其实您这20多年的乙肝病毒一直处于低水平病毒复制状态，肝脏这20多年也是在持续存在慢性炎症的，不明显而已，转氨酶正常不等于没有肝炎。轻微的炎症、轻微的纤维化，日积月累20多年，最后发展成肝硬化，您觉得奇怪吗？”彩超对于早期肝硬化的诊断是不灵敏的，我国著名乙肝专家骆抗先教授曾经说过：“彩超最重要的功用是筛查小肝癌，使能进一步做检查确诊。当前肝癌能早期诊断，早期手术根除，彩超定期复查功不可没。因为肝硬化很隐蔽，特别使轻度的肝硬化，100位这样的患者，肝脏穿刺只能查出80位；CT和磁共振只能查出40位；彩超能够发现的早期肝硬化就更少了。此外，所谓的早期肝硬化，必须做肝脏穿刺才能发现。“所谓的彩超提示肝脏未见明显异常，所谓的肝功能正常，所谓的HBVDNA定量阴性，有时候并不完全可靠，乙肝不简单！江西省上饶市第二人民医院综合门诊部王春喜

1998年拉米夫定获批用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，从此人类抗击乙肝进入新时代。2005年恩替卡韦获批上市，这是首个强效、低耐药的口服抗乙肝药物，至今（2022年）已经有17年了，造福了数以千万的乙肝患者。既往没有使用过抗病毒药物的乙肝患者初次服用恩替卡韦，每日0.5毫克（1片）治疗两年的耐药率不到1%，3年的耐药率仅仅1.7%。随着高灵敏检测方法的普及，服用恩替卡韦后的低病毒血症的问题越来越多地引起人们的关注。服用恩替卡韦一年以上，如果采用高灵敏试剂检测病毒量仍然波动在10~~2000IU/ml之间，就要考虑存在低病毒血症，发生概率大约20%左右，这与持续存在肝脏低水平炎症、肝脏纤维化进展、肝细胞癌风险增加密切相关。相关临床研究显示，治疗前较低的转氨酶水平、高HBVDNA水平（＞2.0E+07IU/ml）、高HBsAg定量（＞20000IU/ml）和高HBeAg定量、治疗12周、24周病毒量下降的幅度等等，都与低病毒血症密切相关。其他如是否每天规律服药、服药前后两小时内是否空腹等，都是影响因素。尽量采用高灵敏试剂检测HBVDNA定量，是及时发现服用恩替卡韦后低病毒血症的主要方法，同时要关注治疗后乙肝表面抗原精确定量、HBeAg定量下降的情况。发现出现低病毒血症，应该及时换用或者加用替诺福韦或丙酚替诺福韦，也可以考虑换用替诺福韦或者丙酚替诺福韦后再联合干扰素治疗。江西省上饶市第二人民医院综合门诊部主治医师王春喜

小刘今年32岁，发现乙肝小三阳十多年了，肝功能和甲胎蛋白持续正常（谷丙转氨酶一般波动在15~~26之间），彩超和肝脏硬度值检查也是正常，但是HBVDNA定量一直波动在2次方~~4次方IU之间。小刘不属于免疫控制期的范围（一般病毒持续＜2000IU），因为他的病毒量是波动的，有时候＜2000IU/ml，有时候＞2000IU/ml。小刘也不属于再活动期（一般谷丙转氨酶会持续或者反复升高），因为他的转氨酶是持续正常的。乙肝小三阳患者，既不是免疫控制期，也不是再活动期，这就是所谓的“不确定期”。慢性乙肝病毒感染的自然史根据自然病程一般可以人为划分为4个期，即免疫耐受期（慢性乙肝大三阳携带状态）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎，即俗称的大三阳肝炎）、免疫控制期（非活动性HBsAg携带状态）和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎，即俗称的小三阳或者小二阳肝炎）。有研究结果显示，大约40%的慢性乙肝患者不能明确归于上述4个期，称之为“不确定期”慢性乙肝病毒感染者，具体定义为：没有接受抗病毒治疗的慢性乙肝病毒感染者观察一年，其HBVDNA和谷丙转氨酶（ALT）模式不同于传统的4个慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，所谓的“不确定期”慢性乙肝病毒感染者仍然有一部分可能发展成肝硬化或者肝癌，因此在最近发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中明确指出：对于随访1年以上，HBVDNA和ALT（谷丙转氨酶）模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。小刘就是属于比较典型的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，应该积极接受规范的抗病毒治疗，以最大限度降低肝硬化和肝癌的发生率。江西省上饶市第二人民医院综合门诊部主治医师王春喜