(征求意见稿)2010年8月00001前言本规范的第四章、第五章、第六章为强制性,其余为推荐性。附录均为规范性附录。本规范起草单位:北京大学人民医院、中国人民解放军总医院、北京大学第一医院。本规范主要起草人:朱继业、董家鸿、杨尹默目录前 言 II一、范围 1二、术语和定义 1三、缩略语 1四、胰腺癌诊疗流程 2五、胰腺癌诊断规范说明 2(一)诊断依据 2(二)诊断 4(三)胰腺癌的分类和分期 5(四)鉴别诊断 5六、胰腺癌的治疗规范说明 6(一)治疗原则 7(二)手术治疗 7(三)化学治疗 11(四)放射治疗 11(五)胰腺癌分期治疗模式 12(六)介入治疗 13(七)支持治疗 15七、随访 16附录A WHO胰腺外分泌肿瘤的组织学分类(2006) 17附录B胰腺癌国际分期UICC/AJCC TNM分期(2002) 19附录C病人状况评分 20附录D放射及化学治疗疗效判定标准 22附录E胰腺癌标本大体所见的常规描述 24附录F胰腺癌显微镜下所见的常规描述 25一、范围胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤之一,其发病率在国内外均呈明显的上升趋势。为了规范诊治流程,改善胰腺癌患者疗效,制定了本规范。本规范适用于胰腺的外分泌癌,不适用于来源于胰岛的内分泌肿瘤与类癌。本规范适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对胰腺癌的诊断和治疗二、术语和定义下列术语和定义适用于本规范胰腺癌(cancerofpancreas)是常见的胰腺肿瘤,半数以上位于胰头,约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。三、缩略语下列缩略语适用于本规范UICC:国际抗癌联盟(InternationalUnionAgainstCancer)AJCC:美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer)CEA:癌胚抗原(carcinoembryonicantigen)EUS:内镜超声(endoscopicultrasonography)ERCP:经内镜逆行胰胆管造影(endoscopicretrogradecholangiopancreatography)FNA:细针抽吸(FineNeedleAspiration)、四、胰腺癌诊疗流程图1胰腺癌规范化诊疗流程五、胰腺癌诊断规范说明(一)诊断依据1.高危因素老年,有吸烟史,高脂饮食,体重指数超标为胰腺癌的危险因素,暴露于β-萘胺、联苯胺等化学物质可导致发病率增加。2.症状(1)多数胰腺癌患者缺乏特异性症状,最初仅表现为上腹部不适,隐痛,易与其他消化系统疾病混淆。当患者出现腰背部疼痛为肿瘤侵犯腹膜后神经丛,为晚期表现。(2)80-90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、体重减轻。(3)胰腺癌患者常出现消化不良、呕吐、腹泻等症状。3.体征(1)胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征,出现体征时多为进展期或晚期。(2)黄疸为胰头癌患者常见体征,表现为全身皮肤黏膜黄染,大便颜色变白,小便发黄,皮肤瘙痒。(3)胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期,极少能行根治性手术切除。4.辅助检查(1)血液生化检查早期无特异性血生化改变,肿瘤阻塞胆管可引起血胆红素升高,伴有谷丙转氨酶,谷草转氨酶等酶学改变。胰腺癌患者中有40%出现血糖升高和糖耐量异常。(2)肿瘤标志物检查胰腺癌血中CEA、CA19-9升高。(3)影像学检查①超声:是胰腺癌诊断的首选方法。其特点是操作简便、价格便宜、无损伤、无放射性、可多轴面观察,并能较好地显示胰腺内部结构、胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因。局限性是视野小,受胃、肠道内气体、体型等影响,有时难以观察胰腺,特别是胰尾部。检查者经验对结果影响较大。②CT检查:是目前检查胰腺最佳的无创性影像检查方法,主要用于胰腺癌的诊断和分期。平扫可显示病灶的大小、部位,但不能准确定性诊断胰腺病变,显示肿瘤与周围结构的关系较差。增强扫描能够较好地显示胰腺肿物的大小、部位、形态、内部结构及与周围结构的关系。能够准确判断有无肝转移及显示肿大淋巴结。③MRI及磁共振胰胆管成像(MRCP):不作为诊断胰腺癌的首选方法,但当患者对CT增强造影剂过敏时,可采用MR代替CT扫描进行诊断和临床分期;另外,MRCP对胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明显优势,且与ERCP、PTC比较,安全性高,对于胰头癌,MR可作为CT扫描的有益补充。④上消化道造影:只能显示部分晚期胰腺癌对胃肠道压迫侵犯所造成的间接征象,无特异性。目前已为断面影像学检查所取代。(二)诊断1.临床诊断根据临床症状、肿瘤标志物及影像学检查可作为临床诊断:(1)临床症状40岁以上患者有下列任何表现的患者需高度怀疑胰腺癌的可能性:①不明原因的梗阻性黄疸。②近期出现无法解释的体重下降>10%。③近期出现不能解释的上腹或腰背部疼痛。④近期出现模糊不清又不能解释的消化不良症状,内镜检查正常。⑤突发糖尿病而又无诱发因素,如家族史、肥胖。⑥突发无法解释的脂肪泻。⑦自发性胰腺炎的发作。⑧如果病人是嗜烟者应加倍怀疑。(2)肿瘤标志物检查血清CEA、CA19-9等标志物水平升高者应高度怀疑胰腺Ca。(3)影像学检查超声、增强CT、MRI等影像学检查发现胰腺肿物,胰腺外形改变等符合胰腺癌影像学特征者可临床诊断为胰腺癌。2.组织病理学和细胞学确诊组织病理学或细胞学检查可确定胰腺癌诊断。可通过术前/术中细胞学穿刺,活检,或转至有相应条件的上级医院行内镜超声穿刺/活检获得。(三)胰腺癌的分类和分期1.胰腺癌的分类(见附录A)2.胰腺癌的分期(见附录B)(四)鉴别诊断1.慢性胰腺炎:慢性胰腺炎是一种反复发作的渐进性的广泛胰腺纤维化病变,导致胰管狭窄阻塞,胰液排出受阻,胰管扩张。主要表现为腹部疼痛,恶心,呕吐以及发热。与胰腺癌均可有上腹不适、消化不良、腹泻、食欲不振、体重下降等临床表现,二者鉴别如下:(1)慢性胰腺炎发病缓慢,病史长,常反复发作,急性发作可出现血尿淀粉酶升高,且极少出现黄疸症状。(2)CT检查可见胰腺轮廓不规整,结节样隆起,胰腺实质密度不均。(3)慢性胰腺炎患者腹部平片和CT检查胰腺部位的钙化点有助于诊断。2.壶腹癌:壶腹癌发生在胆总管与胰管交汇处。黄疸是最常见症状,肿瘤发生早期即可以出现黄疸。鉴别如下:(1)因肿瘤坏死脱落,可出现间断性黄疸。(2)十二指肠低张造影可显示十二指肠乳头部充盈缺损、黏膜破坏“双边征”。(3)B超、CT、MRI、ERCP等检查可显示胰管和胆管扩张,胆道梗阻部位较低,“双管征”,壶腹部位占位病变。3.胰腺囊腺瘤与囊腺癌:胰腺囊性肿瘤临床少见,多发生于女性患者。临床症状、影像学检查、治疗以及预后均与胰腺癌不同。影像学是将其与胰腺癌鉴别的重要手段,B超、CT可显示胰腺内囊性病变,囊腔规则,而胰腺癌只有中心坏死时才出现囊变,且囊腔不规则。4.其他:包括一些少见的胰腺病变,临床鉴别诊断较困难。六、胰腺癌的治疗规范说明(一)治疗原则胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及介入治疗等。综合治疗是任何分期胰腺癌治疗的基础,但对每一个病例需采取个体化处理的原则,根据不同病人身体状况,肿瘤部位,侵犯范围,黄疸以及肝肾功能水平,有计划,合理的应用现有的诊疗手段,以其最大幅度的根治,控制肿瘤,减少并发症和改善病人生活质量。对拟行放、化疗的病人,应作Karnofsky或ECOG评分。(见附录C)。胰腺癌切除手术应在年胰十二指肠切除术超过15台次的医疗机构完成。未达到规定手术条件的医疗机构应将患者转至上级有该条件的医院治疗。(二)手术治疗1.手术治疗原则手术切除是胰腺癌获得最好效果的治疗方法,然而,超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会,对这些患者进行手术并不能提高患者的生存率。因此,在对患者进行治疗前,应完成必要的影像学检查及全身情况评估,由以腹部外科为主,包括影像诊断科、化疗科、放疗科等包括多学科的治疗小组判断肿瘤的可切除性和制定具体治疗方案。手术中应遵循以下原则:(1)无瘤原则:包括肿瘤不接触原则、肿瘤整块切除原则及肿瘤供应血管的阻断等。(2)足够的切除范围:胰十二指肠切除术的范围包括远端胃的1/2-1/3、胆总管下段和/或胆囊、胰头切缘在肠系膜上静脉左侧/距肿瘤3cm、十二指肠全部、近段15cm的空肠;充分切除胰腺前方的筋膜和胰腺后方的软组织。钩突部与局部淋巴液回流区域的组织、区域内的神经丛。大血管周围的疏松结缔组织等。(3)安全的切缘:胰头癌行胰十二指肠切除需注意6个切缘,包括胰腺(胰颈)、胆总管(肝总管)、胃、十二指肠、腹膜后(是指肠系膜上动静脉的骨骼化清扫)、其他的软组织切缘(如胰后)等,其中胰腺的切缘要大于3cm,为保证足够的切缘可于手术中对切缘行冰冻病理检查。(4)淋巴结的清扫:理想的组织学检查应包括至少10枚淋巴结。如少于10枚,尽管病理检查均为阴性,N分级应定为pN1而非pN0。胰腺周围区域包括腹主动脉周围的淋巴结腹主动脉旁淋巴结转移是术后复发的原因之一。2.术前减黄问题(1)术前减黄的主要目的是缓解瘙痒、胆管炎等症状,同时改善肝脏功能、降低手术死亡率。(2)对症状严重,伴有发热,败血症,化脓性胆管炎患者可行术前减黄处理。(3)减黄可通过引流和/或安放支架,无条件的医院可行胆囊造瘘。(4)一般于减黄术2周以后,胆红素下降初始数值一半以上,肝功能恢复,体温血象正常时再次手术切除肿瘤。3.根治性手术切除指证(1)年龄<75岁,全身状况良好。(2)临床分期为Ⅱ期以下的胰腺癌。(3)无肝脏转移,无腹水。(4)术中探查癌肿局限于胰腺内,未侵犯肠系膜门静脉和肠系膜上静脉等重要血管。(5)无远处播散和转移。4.手术方式(1)肿瘤位于胰头、胰颈部可行胰十二指肠切除术。(2)肿瘤位于胰腺体尾部可行胰体尾加脾切除术。(3)肿瘤较大,范围包括胰头、颈、体时可行全胰切除术。5.胰腺切除后残端吻合技术胰腺切除后残端处理的目的是防止胰漏,胰肠吻合是常用的吻合方式,胰肠吻合有多种吻合方式,保持吻合口血运是减低胰漏发生的关键。6.姑息性手术问题对术前判断不可切除的胰腺癌患者,如同时伴有黄疸,消化道梗阻,全身条件允许的情况下可行姑息性手术,行胆肠,胃肠吻合。7.并发症的处理及处理原则(1)术后出血术后出血在手术后24小时以内为急性出血,超过24小时为延时出血。主要包括腹腔出血和消化道出血。①腹腔出血:主要是由于术中止血不彻底、术中低血压状态下出血点止血的假象或结扎线脱落、电凝痂脱落原因,关腹前检查不够,凝血机制障碍也是出血的原因之一。主要防治方法是手术中严密止血,关腹前仔细检查,重要血管缝扎,术前纠正凝血功能。出现腹腔出血时应十分重视,量少可止血输血观察,量大时在纠正微循环紊乱的同时尽快手术止血。②消化道出血:应激性溃疡出血,多发生在手术后3天以上。其防治主要是术前纠正患者营养状况,尽量减轻手术和麻醉的打击,治疗主要是保守治疗,应用止血药物,抑酸,胃肠减压,可经胃管注入冰正肾盐水洗胃,还可经胃镜止血,血管造影栓塞止血,经保守无效者可手术治疗。(2)胰瘘:凡术后7天仍引流出含淀粉酶的液体者应考虑胰瘘的可能,JohnsHopkins的标准是腹腔引流液中的胰酶含量大于血清值的3倍,每日引流大于50ml。胰瘘的处理主要是充分引流,营养支持,生长抑素对胰瘘治疗的作用尚有待于进一步研究。(3)胃瘫①胃瘫目前尚无统一的标准,常用的诊断标准时经检查证实胃流出道无梗阻;胃液>800ml/d,超过10天;无明显水电解质及酸碱平衡异常;无导致胃乏力的基础疾病;未使用平滑肌收缩药物。②诊断主要根据病史、症状、体征,消化道造影、胃镜等检查。③胃瘫的治疗主要是充分胃肠减压,加强营养心理治疗或心理暗示治疗;应用胃肠道动力药物;治疗基础疾患和营养代谢的紊乱;可试行胃镜检查,反复快速向胃内充气排出,可2-3天重复治疗。(三)化学治疗化学治疗的目的是延长生存期和提高生活质量。1.辅助化疗目前已经有证据表明,胰腺癌术后辅助化疗可延长生存。常用化疗药物为吉西他滨1000mg/m2静脉滴注>30分钟,每周1次,用2周停1周,21天一个周期,总共4周期(12周)。辅助化疗注意事项胰腺癌的辅助化疗应在根治术1月左右后开始;辅助化疗前准备包括腹部盆腔增强CT扫描,胸部正侧位相,外周血常规、肝肾功能、心电图及肿瘤标志物CEA,CA19-9等。化疗中及时观察并处理化疗相关不良反应。2.姑息化疗同辅助化疗。3.治疗效果化学治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准(附录D)。(四)放射治疗放射治疗主要用于不可手术的局部晚期胰腺癌的综合治疗,术后肿瘤残存或复发病例的综合治疗,以及晚期胰腺癌的姑息减症治疗。不具备放射治疗条件者转至有条件的上级医院。1.治疗原则(1)采用5-氟尿嘧啶或健择为基础的同步化放疗。(2)无远处转移的局部晚期不可手术切除胰腺癌,如果病人一般情况允许,应给予同步化放疗,期望取得可手术切除的机会或延长病人生存时间。(3)非根治性切除有肿瘤残存病例,应给予术后同步化放疗。(4)如果术中发现肿瘤无法手术切除或无法手术切净时,可考虑术中局部照射再配合术后同步化放疗。(5)胰腺癌根治性切除术后无远处转移病例可以考虑给予术后同步化放疗。(6)不可手术晚期胰腺癌出现严重腹痛、骨或其他部位转移灶引起疼痛,严重影响患者生活质量时,如果病人身体状况允许,通过同步化放疗或单纯放疗可起到很好的姑息减症作用。(7)术后同步化放疗在术后4-8周病人身体状况基本恢复后进行。(8)放疗应采用三维适形或调强适形放疗技术以提高治疗的准确性以及保护胰腺周围的重要的正常组织和器官,骨转移病人姑息减症治疗可考虑使用常规放疗技术。2.防护采用常规的放疗技术,应注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对它们的严重放射性损伤。3.治疗效果化学治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准(附录D)。(五)胰腺癌分期治疗模式1.可手术切除胰腺癌,术后辅助放疗目前没有定论,可以考虑术后4-8周辅以同步化放疗。2.可手术胰腺癌术后有肿瘤残存,建议术后4-8周同步化放疗。3.如果术中发现肿瘤无法手术切除或无法彻底手术时,可考虑术中局部照射再配合术后同步化放疗。4.不可手术切除局部晚期胰腺癌,无黄疸和肝功能明显异常,病人身体状况较好,建议穿刺活检,再给予同步化放疗。5.局部晚期不可手术病例,存在黄疸和肝功能明显异常者,胆管内置支架或手术解除黄疸梗阻,改善肝功能后,如果身体状况允许,有病理证实,建议(5-Fu/吉西他滨)同步化放疗/单纯化疗/参与临床研究。6.术后局部复发病例,无黄疸和肝功能明显异常,身体状况较好,经穿刺病理证实,建议(5-Fu/吉西他滨)同步化放疗/参与临床研究,存在胆道梗阻和肝功能异常者,先解除胆道梗阻,改善肝功能再考虑治疗。7.不可手术晚期胰腺癌出现严重腹痛、骨或其他部位转移灶引起疼痛,严重影响患者生活质量时,如果病人身体状况允许,可考虑同步化放疗或单纯放疗以减轻病人症状,改善生活质量。(六)介入治疗1.介入治疗原则(1)必须在具备数字减影血管造影机的医院进行。(2)必须严格掌握临床适应证。(3)必须强调治疗的规范化和个体化。2.介入治疗适应证(1)影像学检查估计不能手术切除的局部晚期胰腺癌。(2)因内科原因失去手术机会的胰腺癌。(3)胰腺癌伴肝脏转移。(4)控制疼痛、出血等疾病相关症状。(5)灌注化疗作为特殊形式的新辅助化疗。(6)术后预防性灌注化疗或辅助化疗。(7)梗阻性黄疸(引流术、内支架置入术)。3.介入治疗禁忌证(1)相对禁忌证:①造影剂轻度过敏。②KPS评分<70分。③有出血和凝血功能障碍性疾病不能纠正及明显出血倾向者。④血象低,白细胞<4000,血小板<7万。(2)绝对禁忌证:①肝肾功能严重障碍:总胆红素>51umol/L、ALT>120U/L。②大量腹水、全身多处转移。③全身情况衰竭者。4.介入治疗操作规范(1)将导管分别选择性置于腹腔动脉、肠系膜上动脉行动脉造影,若可见肿瘤供血血管,经该动脉灌注化疗。(2)若未见肿瘤供血动脉,则根据肿瘤的部位、侵犯范围及供血情况确定靶血管。原则上胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗;胰体尾部肿瘤多经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。(3)如伴有肝脏转移,需同时行肝动脉灌注化疗或/和栓塞治疗。(4)用药:通常采用铂类、阿霉素类、吉西他滨单药或联合应用。药物剂量根据患者体表面积、肝肾功能、血常规等指标具体决定。5.经动脉介入治疗(TAIT)为主的“个体化”方案(1)伴有梗阻性黄疸的患者可行内支架置入术。(2)伴有腹腔或腹膜后淋巴结转移且引起症状的患者,可联合放射治疗。(七)支持治疗最佳支持治疗的目的是减轻症状,提高生活质量:1.控制疼痛疼痛是胰腺癌最常见的症状之一。首先需要明确疼痛的原因,对于消化道梗阻等急症常需请外科协助。其次要明确疼痛的程度,根据病人的疼痛程度,按时、足量口服鸦片类止痛药。轻度疼痛可口服消炎痛、扑热息痛、阿司匹林等非甾类抗炎药;中度疼痛可在非甾类抗炎药的基础上联合弱吗啡类如可待因,常用氨芬待因、洛芬待因等,每日3—4次;重度疼痛应及时应用口服吗啡,必要时请放射治疗科协助止痛;避免仅仅肌肉注射杜冷丁等。注意及时处理口服止痛药物的不良反应如恶心呕吐、便秘、头晕头痛等。2.改善恶液质常用甲羟孕酮或甲地孕酮以改善食欲;注意营养支持,及时发现和纠正肝肾功能不全和水、电解质紊乱。七、随访对于新发胰腺癌患者应建立完整的病案和相关资料档案。治疗后定期随访和进行相应检查。治疗后2年内每3个月、2年后每6个月随访一次,复查血常规,肝肾功能,血清肿瘤标志物,腹部CT/B超,胸片,直至5年,以后每年复查1次,复查血常规,肝肾功能,血清肿瘤标志物,腹部CT/B超,胸片。介入治疗后3至6周进行随访,疗效判定采用国际通用实体瘤治疗疗效评价标准。治疗间隔通常为1月-1.5月间,或根据患者再发疼痛时间决定重复TAIT的时间。附录AWHO胰腺外分泌肿瘤的组织学分类(2006)上皮性肿瘤良性浆液性囊腺瘤8441/0粘液性囊腺瘤8470/0导管内乳头-粘液腺瘤8453/0成熟畸胎瘤9080/0交界性(未确定恶性潜能)粘液性囊性肿瘤伴中度不典型性8470/1导管内乳头-粘液腺瘤伴中度不典型性8453/1实性-假乳头状肿瘤8452/1恶性导管腺癌8500/3粘液性非囊性癌8480/3印戒细胞癌8490/3腺鳞癌8560/3未分化(间变性)癌8020/3伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌8035/3混合性导管-内分泌癌8154/3浆液性囊腺癌8441/3粘液性囊腺癌8470/3非侵袭性8470/2侵袭性8470/3导管内乳头-粘液腺癌8453/3非侵袭性8453/2侵袭性(乳头-粘液腺癌)8453/3腺泡细胞癌8550/3腺泡细胞囊腺癌8551/3混合性腺泡-内分泌癌8154/3胰母细胞瘤8971/3实性-假乳头状癌8452/3其它非上皮性肿瘤继发性肿瘤附录B胰腺癌国际分期UICC/AJCCTNM分期(2002)T-原发肿瘤Tx不能测到原发肿瘤T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌M1远处转移T1肿瘤局限于胰腺,最大径≤2cm*T2肿瘤局限于胰腺,最堧径≤2cm*T3肿瘤扩展至胰腺外,但未累及腹腔动脉和肠系膜上动脉T4肿瘤侵犯腹腔动脉和肠系膜上动脉N-区域淋巴结Nx不能测到区域淋巴结N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移M-远处转移Mx不能测到远处转移M0无远处转移M1远处转移注:*经CT测量(最大径)或切除标本经病理学分析分期:0期TisN0M0ⅠA期T1N0M0ⅠB期T2N0M0ⅡA期T3N0M0ⅡB期T1、T2、T3N1M0Ⅲ期T4任何NM0Ⅳ期任何T任何N附录C病人状况评分C.1Karnofsky评分(KPS,百分法)表C.1Karnofsky评分1009080706050403020100正常,无症状和体征,无疾病证据能正常活动,有轻微症状和体征勉强可进行正常活动,有一些症状或体征生活可自理,但不能维持正常生活或工作生活能大部分自理,但偶尔需要别人帮助,不能从事正常工作需要一定帮助和护理,以及给与药物治疗生活不能自理,需要特别照顾和治疗生活严重不能自理,有住院指征,尚不到病重病重,完全失去自理能力,需要住院和积极的支持治疗重危,临近死亡死亡C.2Zubrod-ECOG-WHO评分(ZPS,5分法)表C.2Zubrod-ECOG-WHO012345正常活动症轻状,生活自理,能从事轻体力活动能耐受肿瘤的症状,生活自理,但白天卧床时间不超过50%肿瘤症状严重,白天卧床时间超过50%,但还能起床站立,部分生活自理病重卧床不起死亡附录D放射及化学治疗疗效判定标准1.WHO实体瘤疗效评价标准(1981):完全缓解(CR),肿瘤完全消失超过1个月。部分缓解(PR),肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%,其他病变无增大,持续超过1个月。病变稳定(SD),病变两径乘积缩小不超过50%,增大不超过25%,持续超过1个月。病变进展(PD),病变两径乘积增大超过25%。2RECIST疗效评价标准(2000):2.1靶病灶的评价完全缓解(CR),所有靶病灶消失。部分缓解(PR),靶病灶最长径之和与基线状态比较,至少减少30%。病变进展(PD),靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较,增加20%,或者出现一个或多个新病灶。病变稳定(SD),介于部分缓解和疾病进展之间。2.2非靶病灶的评价完全缓解(CR),所有非靶病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定(IR/SD),存在一个或多个非靶病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展(PD),出现一个或多个新病灶和/或已有的非靶病灶明确进展。2.3最佳总疗效的评价最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。通常,病人最好疗效的分类由病灶测量和确认组成。附录E胰腺癌标本大体所见的常规描述胰十二指肠(whipple)胰十二指肠切除标本,远端胃,大弯长厘米,小弯长厘米,十二指肠长厘米,周径厘米,胆总管长厘米,周径厘米,胰腺大小--×--×--厘米,于(十二指肠乳头/胆总管下端/胰头部)见(外观描写)肿物,大小--×--×--厘米,切面性状;浸润深度(十二指肠乳头/胆总管下端)至。累及/未累及肿物旁其它器官。肿物旁或肿物周围肠管粘膜/肌壁内所见(息肉/腺瘤/溃疡性结肠炎/必要的阴性所见)、胃壁所见(必要的阴性所见)、胰腺所见(必要的阴性所见)。十二指肠、胃、胆总管、胰腺断端及腹膜后切缘(标记或临床单送)。大弯找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径至厘米;小弯找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径至厘米。肠壁找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径至厘米;肠系膜找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径至厘米;胰腺周找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径至厘米。附录F胰腺癌显微镜下所见的常规描述1.肿瘤(1)组织分型(2)组织分级(3)浸润范围(4)脉管浸润(5)神经周浸润2.切缘(1)远端胰腺(2)胆总管(3)近端(胃)(4)远端(十二指肠)3.其他病理所见(1)慢性胰腺炎(2)不典型增生(3)化生(4)其他4.区域淋巴结(包括胃,十二指肠,胰腺旁及单独送检淋巴结)(1)总数(2)受累的数目5.远处转移6.其他组织/器官7.特殊的辅助检查结果(组织化学染色,免疫组化染色等)8.有困难的病理提交上级医院会诊(提供原始病理报告以核对送检切片的正确减少误差,提供充分的病变切片或蜡块,以及术中所见等)
手术适应证①经B超或其他影像学检查确诊为胆囊结石;②经Te~ECT或口服胆囊造影,胆囊显影,功能良好;③虽然Teg~ECT或口服胆囊造影不显影,但术中能取净结石证实胆囊管通畅者。二、手术禁忌证①胆囊萎缩、胆囊腔消失者;②胆囊管内结石无法取出,预计术后仍无法取出者;③胆囊管经术中造影证实梗阻者;④术中B超或造影见胆囊管内结石,而术中胆道镜无法发现者;⑤合并有总胆管结石者,应先治疗总胆管结石再行保胆手术。三、术前准备①血、尿、便常规,胸透,心电图检查;②肝功能检查、肾功能检查、凝血功能检查;③胆红素检查;④肝胆胰B超检查;⑤口服胆囊造影或TecT胆囊动态显像;⑥必要时行CT或MRCP、ERCP检查;⑦术前禁水6小时以上。四、麻醉连硬麻或静脉复合全身麻醉。五、手术步骤:1)经腹腔镜微创保胆取石手术①常规消毒皮肤,制造气腹;②经脐穿刺放入管鞘插入腹腔镜观察;③在上腹正中、右上腹、右中腹安放3—4个管鞘;④在胆囊底部切开胆囊(切口视结石大小);⑤吸净胆汁后进入胆道镜仔细观察,确认结石后,用取石网将结石取净;⑥对于嵌顿之结石可行内镜下碎石后取石;⑦仔细探查胆囊管,将胆囊管内结石取净;⑧观察胆囊开口处有胆汁流入;⑨必要时行术中胆囊造影证实胆囊管是否通畅、有否结石;⑩有条件者术中B超检查胆囊结石是否取净;㈣用可吸收缝线将胆囊切口全层连续缝合一层,浆肌层包埋一层;手术结束,常规处理腹壁创口。2)开腹微创保胆取石术①常规消毒皮肤;②经B超定位,在胆囊底体表投影位置,切开皮肤3-4cm,依次切开皮下组织钝性分离腹直肌进腹;③在胆囊底部提起胆囊,经穿刺证实为胆囊后,在其底部切开胆囊;④进入胆道镜(软性或硬性),用取石网将胆囊内结石全部取净;⑤对于嵌顿之结石可行内镜下碎石后取石;⑥仔细探查胆囊管,将胆囊管内结石取净;⑦观察胆囊开口处有胆汁流入;⑧必要时可行术中胆囊造影,证实胆囊管无结石,通畅;⑨有条件者可行术中B超检查,证实结石全部取净;⑩胆囊切口用可吸收缝线连续全层缝合及浆肌层包埋。逐层关腹,皮肤用拉合胶条粘合。六、术后处理①手术后12小时可饮水,术后24小时可进清淡流食;②手术后48小时可进清淡半流食;③手术后一周恢复正常饮食;④手术后2周开始服用熊去氧胆酸300mg/日6个月;⑤手术后每年复查B
原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症,治疗首选手术。然而,多数患者就诊时已是中晚期,只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现,为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导,由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识,同时邀请部分执笔者对共识进行解读。 1前言 原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率逐年增长,已超过62.6万/年,居于恶性肿瘤的第5位;死亡接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发,目前,我国发病人数约占全球的55%;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二。因此,肝癌严重威胁我国人民健康和生命。 为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据,制订符合我国国情的肝癌临床实践指南,中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起,组织多学科专家参与,制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。 2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日,先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持,吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导,国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。 会上,专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识,讨论了肝癌的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与,基于尊重循证医学证据的原则,与国际上的诊治理念接轨,特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展,大家各抒己见、集思广益,提出了许多良好的建议。 会后,由部分专家执笔,广泛征求意见,反复多次修改,最终形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。 2对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价 由于肝癌中大多数是肝细胞癌(HCC),临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科,因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订,以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。 目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南,主要包括:①美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌临床实践指南;②美国肝病研究学会(AASLD)HCC临床治疗指南;③英国胃肠病学会(BSG)治疗指南;④美国外科学院(ACS)制定的共识。 肝细胞癌的分期 对于HCC的分期,在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一,侧重点也不尽相同。 NCCN采用的TNM分期方式在国际上最为规范,但被认可程度却较低,原因在于:①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯,在治疗前(特别是手术前)难以准确判断;②治疗HCC非常强调肝功能代偿,而TNM分期并没有说明患者肝功能状况;③各版TNM分期的变化较大,难以比较和评价。 AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期与治疗策略,比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况,并且具有循证医学高级别证据的支持,目前全球范围比较公认而广泛采用。 肝细胞癌的监测和筛查 上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测,均以循证医学证据作为依据,可信度较高。对筛查指标的看法比较一致,主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。 对于≥35岁的男性、具有乙肝病毒(HBV)和(或)丙肝病毒(HCV)感染、嗜酒的高危人群,一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP>400μg/L而超声检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤;如能排除,应进行CT和(或)磁共振成像(MRI)等检查。如AFP出现升高但并未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化,将超声检查间隔缩短至1~2个月,需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌,则建议进行数字减影血管造影(DSA)肝动脉碘油造影检查。 肝细胞癌的诊断 HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查(包括超声、CT、MRI和DSA等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。 BSG指南提出,对于有肝硬化的患者,首先应确定肝硬化的存在,随后以占位大小2cm为界限开始诊断流程;而对于非肝硬化患者,则以AFP水平来引导诊断的流程。 在国际上,目前应用AASLD的诊断流程较多,以占位<1cm、1~2cm和>2cm,对肿物和诊断流程进行区分,着重强调早期诊断。 肝细胞癌的治疗 ACS的共识指出,HCC的治疗目标包括:①治愈,②局部控制肿瘤,为移植作准备,③局部控制肿瘤,开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术治疗(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。 NCCN强调,在遵循循证医学的基础上与时俱进,其2008版治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展,即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。 3原发性肝癌的诊断 肝癌的早期诊断 原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)的早期诊断至关重要。从20世纪70~80年代起,由于血清甲胎蛋白(AFP)、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用,大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高,手术切除率随之提高,预后亦获得明显改善,肝癌的诊断,尤其是早期诊断,是临床诊疗和预后的关键。 就早期诊断而言,对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的肝癌患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景,10%有丙肝病毒(HCV)感染背景,还有部分患者HBV和HCV重叠感染。 对下列危险人群应特别加以关注:中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35~40岁后,每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查);当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时,应立即进入诊断流程,严密观察,力争早期作出诊断。 肝癌的实验室诊断方法 目前,在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主,应高度重视: 1.在我国,60%以上肝癌病例的血清AFP>400μg/L; 2.目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美; 3.AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。 肝癌的影像学诊断方法 近年来,医学影像学检查手段的进步明显,为临床上肝癌的“四定”(定位、定性、定量、定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。 超声检查 超声检查为非侵入性检查,对人体组织无任何不良影响,其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及,可用于肝癌的普查和治疗后随访。 实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值,常用于肝癌的早期发现和诊断,对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值,而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查,避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是,超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。 多层螺旋CT CT的分辨率远远高于超声,图像清晰而稳定,能全面客观地反映肝癌的特性,用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。 CT有以下方面的优势:CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度,以及与肝内管道的关系;对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓,肝门和腹腔淋巴结是否有转移,肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值;还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重,因此CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率;肝动脉碘油栓塞3~4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。 磁共振成像(MRI) MRI具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点,而且无辐射影响,因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。 应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率,对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助;另外,对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞(TACE)疗效的跟踪观察,MRI较CT有更高的临床价值,对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处,可以作为CT检查的重要补充。 正电子发射计算机断层扫描(PET)-CT PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统,既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。 选择性肝动脉造影 选择性肝动脉造影是侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,选择性肝动脉造影适用于其他检查后仍未能确诊的患者。 肝癌的病理诊断 病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准,但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型,常见于青少年,多不伴肝硬化,生长缓慢,预后较好。 鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同,应注意鉴别,分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下: 1.HCC以梁索状排列多见,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索间衬覆血窦,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,如常见的假腺管结构等,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:肝细胞抗原(HepPar1)示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性,CD34示微血管弥漫阳性。 2.HCC大体分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类,癌细胞分化程度可参考埃德蒙森(Edmondson)-斯坦纳(Steiner)四级分级法。 3.ICC以腺管状排列为主,癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染或嗜碱性,纤维间质丰富,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:细胞角蛋白19(CK19)和黏糖蛋白-1(MUC-1)示细胞质阳性。 4.ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型,癌细胞分化程度可分为好、中、差。 5.混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分,生物学特性介于两种类型之间。 小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶,其手术切除疗效不一定很好;另外,早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态,也不代表都是可切除的。 病理诊断报告的内容应包括:肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶,以及癌旁肝组织病变情况等。报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果,以供临床参考。 4原发性肝癌的外科治疗 原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括:①彻底性:完整切除肿瘤,切缘无残留肿瘤;②安全性:最大限度保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症发生率。在术前应对肝功能储备进行评价,通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能,采用CT和(或)磁共振成像(MRI)计算余肝体积。 肝切除术 肝切除的方法分类 肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指:①肿瘤数目不超过2个;②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;③无肝内、外转移,完整切除肉眼所见肿瘤,切缘无残癌;④术后影像学检查未见肿瘤残存,术前甲胎蛋白(AFP)阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。 肝癌手术治疗的适应证 随着现代肝脏外科手术技术的进步,肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关,还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。 中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证 患者的一般情况(必备条件):一般情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常,或仅有轻度损害(Child-PughA级),或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到A级;肝储备功能[如吲哚菁绿15分钟储留率(ICGR15)]基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。 可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件:①单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50%以上;②多发性肿瘤,结节病毒载量[乙肝病毒(HBV)DNA/丙肝病毒(HCV)RNA]检查,如有指征,应进行抗病毒治疗,以减少肝癌再发的可能。 表1肝癌姑息性肝切除适应证 肝移植术 肝移植选择标准 目前,我国每年大约开展4000例肝移植手术,其中肝癌患者比例高达40%。在我国,肝癌肝移植仅作为补充治疗,用于无法手术切除、不能进行射频、微波和TACE治疗、肝功能不能耐受的患者。关于肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan)标准和加州大学旧金山分校(UCSF)标准;而国内尚无统一标准,已有多家单位提出了不同标准,主要有上海复旦标准、杭州标准及成都标准等。这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致,但对肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。我国的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围,能使更多的肝癌患者因手术受益,可能更为符合我国国情和患者的实际情况,但有待于依据高水平的循证医学证据而形成相对统一的中国标准。 肝移植术后复发的预防 一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存,但需要进一步研究。 肝移植及肝切除的选择 外科治疗手段主要是肝切除和肝移植,如何选择,目前尚无统一的标准。一般认为,对于局限性肝癌,如果患者不伴有肝硬化,则应首选肝切除;如果合并肝硬化,肝功能失代偿(Child-PughC级),且符合移植条件,应首选肝移植;对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好(Child-PughA级),是否可进行肝移植,目前争议较大。欧洲专家支持首选肝移植,理由是肝切除的复发率高,符合Milan标准的肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显著优于肝切除患者。就某一患者而言,强调根据具体情况,综合评价分析,制定手术方案。此外,对于可切除的肝癌,即使影像学表现为局限性可切除肝癌,也应进行术前血管造影,因其可发现其他影像学手段无法发现的病灶,还可明确有无血管侵犯。 5原发性肝癌的介入治疗 适用人群 1.不能手术切除的中晚期原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)患者; 2.能手术切除,但由于其他原因(例如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。 对于上述患者,放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。 国内临床经验表明,放射介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌,优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括:①血清甲胎蛋白(AFP)水平;②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚;③门静脉有无癌栓。 适应证和禁忌证 肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)均有明确的适应证和禁忌证(表1);化疗栓塞(TACE)非常重要,单纯给予HAI是不够的。 表1肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)的适应证和禁忌证适应证禁忌证肝动脉化疗 ●失去手术机会的原发或继发性肝癌 ●肝功能较差或难以采用超选择插管 ●肝癌手术后复发或术后预防性肝动 脉灌注化疗 ●肝功能严重障碍 ●大量腹水 ●全身情况衰竭 ●白细胞和血小板显著减少肝动脉栓塞 ●肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩 小,利于切除。同时能明确病灶数 目,控制转移 ●无肝肾功能严重障碍、无门静脉主 干完全阻塞、肿瘤占据率小于70% ●外科手术失败或切除术后复发 ●控制疼痛,出血及动静脉瘘 ●肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗 栓塞术 ●肝癌肝移植术后复发 ●肝功能严重障碍,属Child-PughC级 ●凝血机能严重减退,且无法纠正 ●门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞,侧支血 管形成少(若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿 瘤靶血管进行分次栓塞) ●感染,如肝脓肿 ●全身已发生广泛转移,估计治疗不能延长患者生存期 ●全身情况衰竭 ●癌肿占全肝70%或以上(若肝功能基本正常可采用少 量碘油分次栓塞) 操作程序和要点 1.肝动脉造影:采用塞尔丁格(Seldinger)方法,经动脉穿刺插管,导管置于腹腔干或肝总动脉造影,造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。 2.灌注化疗:仔细分析造影表现,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后,超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗。 3.肝动脉栓塞:需选择合适的栓塞剂,一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握,栓塞时必须采用超选择插管。 肝癌的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管,现在特别强调针对所有的肝癌,除多发结节以外,均应采用超选择插管。对于大肝癌,超选择插管更有利于控制肿瘤的生长,保护正常肝组织。 随访和治疗间隔 随访期通常为介入治疗后35天至3个月,原则上自患者从介入术后恢复算起,至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定:若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密,肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展,则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大,此后,在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔,以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期,可利用磁共振成像(MRI)动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是否需要再次进行介入治疗。 肝动脉化疗栓塞(TACE)为主的“个体化”方案 1.肝癌缩小后二期切除:在大肝癌介入治疗明显缩小以后,可采取外科手术。 2.肝癌术后的预防性介入治疗:由于大部分肝癌在肝硬化的基础上发生,多数病例为多发病灶,部分小病灶可能在术中未被发现,对于怀疑为非根治性切除的患者,建议术后40天左右作预防性灌注化疗栓塞。 3.门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗:可采用放置支架和放射治疗,关于下腔静脉癌栓,如果是由肿瘤增大压迫引起,且患者无症状,可不放置支架,仅采用TACE,观察肿瘤能否缩小,如果癌栓是由肿瘤侵犯下腔静脉引起,主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。 4.TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。 总之,应该强调积极采用以TACE为主的综合治疗措施,方能获得良好的疗效。 6原发性肝癌的消融治疗 概述 消融治疗是指在影像技术引导下进行的局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段,目前以射频和微波消融及无水酒精注射最为常见。消融可经皮肤入路,也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。在超声引导下经皮消融的方法,具有微创、安全、简便、易于反复施行、成本费用相对低廉等显著优点,对于有肝硬化背景和高度复发倾向的原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)患者来说,临床依从性较高,在我国已得到广泛的应用。目前在肿瘤消融技术的规范化应用方面已取得国际共识[参见《放射学》杂志(Radiology2005,235:728-739)]。 适应证和禁忌证 适应证对于直径≤5cm的单发肿瘤或最大直径≤3cm的多发结节(3个以内),无血管、胆管侵犯或远处转移,肝功能Child-PughA或B级的早期肝癌患者,射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。对于单发肿瘤直径≤3cm的小肝癌多可获得根治性消融,酒精消融也可能达到同样的目的。对于无严重肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正常的肝癌,不愿接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌,手术切除后复发或中晚期癌等各种原因不能手术切除的肝癌,肝脏转移性肿瘤化疗后、等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等患者均可采取消融治疗。 由于局部治疗有一定的局限,按照现有的技术水平不推荐对>5cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对于多个病灶或更大的肿瘤,根据患者肝功能状况,采取治疗前肝动脉化疗栓塞(TACE或TAE)+射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗。对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤,可选择开腹或腹腔镜下治疗,也可以射频结合无水酒精注射。此外,射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。 禁忌证①位于肝脏脏面,其中1/3以上外裸的肿瘤;②肝功能Child-PughC级,TNMⅣ期或肿瘤呈浸润状;③肝脏显著萎缩,肿瘤过大,需消融范围达1/3肝脏体积者;④近期有食管(胃底)静脉曲张破裂出血;⑤弥漫性肝癌,合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓;⑥主要脏器严重的功能衰竭;⑦活动性感染尤其是胆系炎症等;⑧不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病;⑨顽固性大量腹水;⑩意识障碍或恶液质。 基本技术要求 1.强调应在影像技术引导下进行操作,以保证治疗的安全性、准确性和有效性。 2.消融范围应力求包括0.5cm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议扩大瘤周安全范围达1cm或以上。 3.评估局部疗效的规范方法是在消融后一个月左右,采用对比增强CT/磁共振成像(MRI)或 超声造影判定肿瘤是否被完全 消融(Completeresponse,CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供(即表现为无增强)。若消融不完全,可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR,应放弃消融疗法,改用其他治疗。 4.治疗后应定期随访复查,以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。 [注:本共识由中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同制订,共识四见4月2日B4版。] 常见消融手段的选择和应用 射频消融(RFA)RFA是应用较为广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照临床试验显示,与酒精消融相比,RFA对3~5cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。但射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。 微波消融(MWA)MWA也是常用的热消融方法。随机及回顾性比较研究表明,MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围,保证凝固效果。对于血供丰富的肿瘤,应先凝固阻断肿瘤的主要滋养血管,再灭活肿瘤,这样可以提高疗效。 无水酒精注射(PEI)PEI适用于直径在3cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对于3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶,也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%~25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器,射频或微波等热消融治疗可能造成损伤,因此对这些部位的肿瘤可采用酒精注射或与热消融并用,以防止并发症的发生。 高强度聚焦超声消融(highintensityfocusedultrasound,HIFU)与其他消融方法相比,HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术,疗效确切。存在的问题如下:HIFU聚焦区域小,常需反复多次进行;通过超声探测肿瘤存在盲区;治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题,甚至需要切除肋骨,违背微创的初衷;由于肝脏受呼吸运动的影响,使准确定位有一定的难度。目前认为,HIFU还不能作为PLC的单独治疗模式,可以考虑在TACE后作为补充治疗,或作为姑息治疗手段。 消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题 目前,对于5cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗,学术界存在争议。 已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果显示,局部消融(主要是射频和微波)治疗小肝癌可获得与手术切除相近的远期生存疗效。但是两者相比,外科手术切除的优势是经验丰富、普及率高和复发率低,而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言,有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别,但在无瘤生存期(DFS)及复发率方面,手术更具优势。 在临床上,应该根据患者的肝功能和体质,肿瘤的大小、数目、位置,本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑,选择合适的初始治疗手段。一般认为,如果患者能耐受解剖性肝切除,应首选外科切除,因其可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶,有效防止术后复发。大多数专家认为,外科治疗仍是小肝癌治疗的首选。对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5cm的肝癌,在有条件时还是进行手术治疗,局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤3cm的肝癌,可优先选择局部消融,以达到手术切除疗效,获得微创下的根治;对于3~5cm的肝癌,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等,可提高治疗效果。此外,肝移植也属于手术治疗范畴,目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌(>5cm)是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融,目前缺乏可供参考的循证医学证据,因此不宜推荐。 射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大,消融的范围相对更广,不过两者之间无论是在局部疗效和并发症,还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况,如有病灶残留应积极治疗,以提高消融的疗效。 7原发性肝癌的放射治疗 放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一,但在20世纪90年代以前,由于放疗效果较差,且对肝脏损伤较大,因此原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)患者较少接受放疗。20世纪90年代中期以后,三维适形放疗(3DCRT)和调强适形放疗(IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟,为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。目前,采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究已陆续公布,对于局限于肝内的肝癌患者,放疗结合介入治疗的3年生存率已达25%~30%。 肝癌的放疗指征 ⒈肿瘤局限、因肝功能不佳不能进行手术切除,或肿瘤位于重要解剖位置,在技术上无法切除,或患者拒绝手术。患者一般情况好,如KPS(生活质量评分)≥70分。 ⒉术后有残留病灶。 ⒊需要进行局部肿瘤处理,否则会产生一些并发症,如对胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓进行放疗。对胆管梗阻的患者可以先进行引流,缓解黄疸,再进行放疗。 ⒋对远处转移灶,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移,放疗可减轻患者症状、改善生活质量。 肝癌放疗的技术 放疗剂量的分割 已有的临床经验表明,大分割照射,如每次5Gy左右,每日1次,每周照射3次,总剂量50Gy左右,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2Gy/次,每日1次,每周照射5次,总剂量50~62Gy,对肿瘤有明显的抑制作用,正常肝脏的耐受性也较好。如果采用4~8Gy/次的低分割适形放疗,一旦发生放射性肝损伤,70%以上的患者将在短期内死于肝衰竭。然而,究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床研究来证明。 放射计划 ⒈放疗技术:剂量学比较的结果显示,与3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,而且正常肝脏的受照剂量更小。因此一般首选3DCRT技术,如果达不到剂量学要求,再用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者:肝癌体积较大以致正常肝组织受到较大剂量照射或因肝硬化严重而不能耐受大剂量照射的患者。 ⒉呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术如主动呼吸控制调节器(ABC),以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。 ⒊靶区定位:为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性,建议CT采用动脉相,因为肝癌绝大多数属于动脉供血;但是当确定静脉癌栓时,必须采用静脉相,动脉相可作为参考,因为有些癌栓也有动脉血供。在磁共振成像(MRI)上勾画时,建议肝内病灶用T2相;同时建议使用CT和MRI图像的融合技术,以提高GTV勾画的精确性。结合介入栓塞化疗(TACE)后的碘油沉积图像可以确定肿瘤靶区。在实际工作中,确定肝癌的GTV时要留有充分的余地,因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不十分清楚。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加4mm;计划放疗靶区(PTV)在CTV的基础上再外扩5~10mm(根据不同医院的情况决定);所以,从GTV到PTV,要外扩10~15mm。当然,如果肝脏的放射剂量超过了耐受范围,为了使放疗能够进行,可以考虑减少外扩的距离。PTV在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。 目前,有一些单位在放疗前先进行2个疗程TACE,间隔3~6周后,再进行评估以决定是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处:①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶;②有利于肿瘤靶区的认定;③有利于完成放疗计划实施前的验证。 放射治疗的并发症 PLC放射治疗的并发症包括急性期(放疗期间)及放疗后期(4个月内)的肝损伤。 急性毒副作用 放疗期间主要的毒副作用包括: ⒈厌食、恶心、呕吐,较严重的有上消化道出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者; ⒉急性肝功能损害,表现为血清胆红素和丙氨酸转氨酶(ALT)上升; ⒊骨髓抑制,特别是大体积的肝脏受照的患者或伴脾功能亢进的患者。 放射后期损伤 主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病(RILD)。它的临床表现和诊断标准如下: ⒈接受过肝脏大剂量放疗; ⒉在放疗结束后发生; ⒊临床表现有两种:典型的RILD发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴碱性磷酸酶(AKP)升高到正常值的2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上;非典型RILD仅有肝功能受损,AKP升高到正常值2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上,没有肝脏的肿大和腹水; ⒋能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。 对RILD的治疗是对症治疗,包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂,同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,可引起肝功能衰竭,死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料,肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)在Child-PughA级患者可能是23Gy,Child-PughB级患者可能是6Gy,该结论来自于大分割的放疗,即每次4~6Gy,每周照射3次,总剂量50Gy左右。对容易发生RILD的患者,如原有的肝脏功能差(Child-PughB级)、正常肝脏的受照体积大、剂量高、放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月的患者,更应该小心对待。另外,在放疗期间出现急性肝功能损伤如肝损伤≥RTOGⅡ级的患者,如继续放疗,则以后发生RILD的几率高达60%。因此,对这类患者应停止放疗,以免发生治疗后RILD。急性肝损伤往往可逆、易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,死亡率很高。 小结 在PLC的治疗中,放疗可以应用于下列情况。 ●局限于肝内的肝细胞癌:放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散,显著提高有效率和生存率,循证医学证据为C级; ●肝细胞癌伴癌栓:针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓)所进行的放疗,可以延长患者生存期,循证医学证据为C级; ●肝细胞癌伴淋巴结转移:放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级; ●肝细胞癌肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期; ●肝细胞癌骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期; ●肝内胆管细胞癌:放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级。 上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段,疗效较差,即使能延长生存期,也仅为数月,但由于其他的治疗方法也未能显示更好的疗效和更强的循证医学证据,因此,放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。 8生物治疗与分子靶向治疗 国内外已广泛开展原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)的生物治疗,涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前,大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段,小部分已应用于临床。一些单中心小规模临床试验提示,生物治疗可提高患者生活质量,降低术后复发率。乙型肝炎相关性肝细胞癌(HCC)患者根治性切除术后长期应用干扰素(INF)α辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率,并具抗病毒疗效。一般认为,适当应用胸腺肽α1和白介素(IL)2可增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用,有助减少术后复发、改善生活质量。国内学者的多数报告均为细胞因子与其他抗肿瘤治疗的联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞和特异杀伤性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞对清除残癌、减少抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国食品与药品监督管理局(SFDA)已批准碘(131I)-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗,但须扩大病例进一步观察,以获更确切证据,尚不推荐作为常规治疗。正在进行有关肝癌疫苗和基因治疗的临床试验,其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性,但缺乏大规模、多中心协作研究证据。由于生物治疗开展随机对照大规模临床试验难度大,循证医学证据还不充分,不推荐作为常规治疗,但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。 已知肝癌发病机制十分复杂,其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关,其中存在多个关键性环节,正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要潜在靶点。近年来,分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点,主要包括:①抗表皮生长因子受体(EGFR)药物,如厄洛替尼和西妥昔单抗;②抗血管生成药物,如贝伐单抗和Brivanib等;③信号传导通路抑制剂,如mTOR抑制剂依维莫司;④多靶点抑制剂,如索拉非尼和舒尼替尼等。 索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究表明,索拉非尼能延缓HCC进展,明显延长晚期患者生存期。2008版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已将索拉非尼列为晚期HCC的一线治疗药物;欧洲药品管理局(EMEA)、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此,索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。关于索拉非尼与其他治疗方法(手术、介入、化疗和放疗等)联合应用能否使患者更多获益,正进行进一步临床研究。舒尼替尼也已开展Ⅲ期临床研究,有望成为下一个肝癌靶向治疗药物;而其他分子靶向药物及其生物化疗方案临床试验也在进行中。 总之,生物治疗,特别是分子靶向治疗在控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高生活质量等方面可能具独特优势;循证医学高级别证据已充分证明,索拉非尼可延长晚期HCC患者的生存期,而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好效果。 9中医药治疗 在机体多种恶性肿瘤中,肝癌是我国传统医药治疗最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者全身特点辨证论治,可适用于各型、各期肝癌。曾有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方,发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失者,但多为个案报告,方法流派过多,很难统一。中医药治疗应注意整体的攻补兼顾,根据肝癌患者不同情况,采用不同治则。一般来说,中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情,毒副作用轻微、症状改善较明显,使病情发展减慢,少数患者肿瘤缩小或带瘤较长期生存,患者易接受,费用比较低廉。目前认为中医药作为肝癌的辅助治疗,有助于减少放化疗毒性,改善癌症相关症状,提高生存质量,并有可能延长生存期。 我国SFDA已批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌,但问题是早年研究的规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究,值得期待。 10系统化疗 早在20世纪50年代,系统化疗就用于治疗肝癌。多数传统化疗药物,包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等,都曾被试用于治疗肝癌,但单药有效率较低(一般相关肝癌患者的抗病毒及其并发症治疗、切除术后辅助治疗,以及综合应用多种治疗方法的个体化治疗等,均有待今后进一步探讨。 在对肝癌诊疗的实践经验和临床研究进行认真讨论后,本共识由若干专家执笔写作,虽经反复修改,仍难免有局限性,因此,需要不断补充,动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础上,积极借鉴国际指南和国内外的最新进展,依据循证医学的原则制定出符合我国国情的肝癌临床指南,那样必将有力地推动肝癌规范化治疗和研究水平的提高,为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。 中华医学会肝病学分会肝癌学组