吴风雷
副主任医师 副教授
3.5
放疗科蒋晓东
主任医师 教授
3.4
肿瘤内科徐光辉
主任医师 讲师
3.5
肿瘤内科杨成喜
主任医师
3.4
肿瘤内科卞保祥
主任医师
3.4
肿瘤内科李玉
主任医师
3.4
肿瘤内科吉亚君
主任医师
3.4
肿瘤内科蒋芹
主任医师
3.4
肿瘤内科张为民
主任医师
3.4
肿瘤内科郑义同
主任医师
3.4
范育伟
主任医师
3.3
肿瘤内科庄民
主任医师
3.4
医学影像科夏铀铀
副主任医师
3.4
肿瘤内科王庆夕
副主任医师
3.4
放疗科陈年春
副主任医师
3.3
放疗科宋大安
副主任医师
3.3
放疗科齐立伟
副主任医师
3.3
肿瘤内科刘政宏
副主任医师
3.4
肿瘤内科宋子琰
副主任医师
3.4
医学影像科周莉华
副主任医师
3.4
吴瑾
副主任医师
3.3
肿瘤内科王鑫
副主任医师
3.4
肿瘤内科袁春銮
副主任医师
3.4
医学影像科李佳
主治医师
3.3
肿瘤内科巨爱平
3.3
医学影像科刘亮
医师
3.3
医学影像科乔云
医师
3.3
肿瘤标志物的含义及分类肿瘤标志物是反映肿瘤存在的一类化学类物质。有的肿瘤标志物不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织,有的在肿瘤组织中的含量大大超过正常组织,其存在或量变可提示肿瘤的性质,借以了解肿瘤的发生、细胞分化和细胞功能,以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断和治疗指导。肿瘤标志物主要包括以下几类:① 癌胚蛋白,如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA);② 肿瘤相关抗原,如CA19-9、CA125;③ 酶,如乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PAP);④ 特殊血浆蛋白,如β2-巨球蛋白、本周蛋白;⑤ 激素,如降钙素、绒毛膜促性腺激素(HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)。此外,原癌基因、抑癌基因及其产物也逐渐被广泛用作肿瘤标志物。肿瘤标志物应用中存在的问题理论上,肿瘤标志物可以发现亚临床期的肿瘤,但肿瘤在未突破基膜、侵犯黏膜之前(原位癌),其抗原尚未进入血液循环,即便有少量逸入血中,现有方法的检测敏感性也无法将其检测出来。另一方面,真正肿瘤特异的标志物极少,因此即使是肿瘤标志物检测为阳性,也无法断定是肿瘤所致。例如前列腺特异性抗原(PSA),虽然具有较高的器官特异性,但仍不具有肿瘤特异性,许多良性前列腺疾病也可导致PSA升高。因此,现有标志物在敏感性和特异性方面都无法充分满足肿瘤早期诊断要求。尽管相关指南和共识 已指出了肿瘤标志物用于肿瘤早期筛查和诊断的局限性,但仍有一些医生,特别是非肿瘤科医生,对此尚未形成清晰正确的认识,对于处于临界值附近的检测结果也往往不知如何判读。随着公众对健康越来越关注,人们希望通过体检等手段提前预测某些疾病。对肿瘤标志物理解不正确,会导致受检者对检测结果产生恐慌情绪,也会出现“滴血测癌”这样误导公众的报道。而目前,关于肿瘤标志物的临床意义,医务人员面向公众的科普工作还远远不够。肿瘤标志物的临床价值何在?国内外指南已明确的肿瘤标志物临床价值包括以下3方面。1.辅助诊断“辅助”即不具有决定性作用。由于前述提到的检测手段灵敏性、肿瘤发展的生物学特性等原因,肿瘤标志物检测结果存在假阳性和假阴性的问题,即便是目前国际上公认的可用于肿瘤早期筛查的AFP、CEA、CA125、PSA这四个标志物,其对早期肿瘤的检出率也不到30%。2.疗效监测一般情况下,恶性肿瘤治疗后,患者肿瘤标志物浓度变化与疗效之间有一定相关性。如果肿瘤标志物浓度下降到参考区间,提示肿瘤治疗有效;如果浓度下降但仍保持在参考区间以上,提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移。3.预后随访对于已接受肿瘤切除术及其他治疗的患者,出院后定期监测肿瘤标志物水平,可以了解肿瘤是否复发。如果肿瘤标志物浓度下降到参考区间一段时间后又重新升高,提示肿瘤复发或转移。其中,学术界普遍认为,肿瘤标志物的主要临床意义在于疗效监测和预后随访。因此,不提倡对无症状人群进行肿瘤标志物筛查。但对特定肿瘤的高危人群或高发地区,选择有针对性的标志物进行筛查和动态观察,是可行也是有效的。如对慢性乙肝和丙肝患者,定期检测AFP筛查肝癌,在鼻咽癌高发区可通过EB病毒衣壳抗原(VCA)/IgA检测筛查鼻咽癌。此外,在临床应用过程中,由于肿瘤标志物在恶性肿瘤发生的不同阶段,其检测敏感性有所不同,因此要结合影像学检查综合分析。肿瘤标志物检测结果如何判读?灰区判读通常有肿瘤伴随的患者,其相关肿瘤标志物水平都远高于临界值。如果测值在临界值附近(即“灰区”),患者又没有相关症状,则患肿瘤的可能性较小,但建议定期观察。此外,灰区测值也可能是由检测误差所致。影响因素一些良性疾病,包括炎症、良性肿瘤(肺结核、肝硬化、结直肠多发息肉、胰腺炎、肾衰等)会导致肿瘤标志物异常。布洛芬、类固醇、奥美拉唑等药物以及某些保健品和中药也会导致部分人群肿瘤标志物异常。例如消化道肿瘤标志物CA724是一种糖类抗原,如果患者服用了灵芝等含有多糖物质的保健品,其血清CA724浓度会大幅升高,停药后即可降至正常。但是由于目前只有少数案例,尚无大数据证实是哪类保健品或中药在“从中作梗”。此外,女性月经期会导致CA125升高,外科肛诊检查可引起PSA一过性升高,近期注射过疫苗等生物制剂也会引起相关肿瘤标志物出现假阳性。肝脏疾病,尤其肝功肾功能不全,会导致一些肿瘤标志物升高。因此建议使用联合检测,尢其要配合影像学综合判断,合理解读检测结果。小结目前,肿瘤标志物项目繁多,但国际公认的可用于影像学诊断之前肿瘤早期筛查的项目只有AFP、CEA、CA125、PSA四项,其他肿瘤标志物只能用于疗效监测和预后随访。而基础研究阶段发现的新肿瘤标志物,则需要经过大量临床实践,并通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)注册后,才可用于临床检测。未通过注册者,仅可用于临床研究,但不可以用于出具诊断报告。
晚期乳腺癌(ABC)不可治愈,其治疗目标是尽可能延长生存期,并在患者生命存续期间尽量减轻症状、改善生活质量,控制疾病的发展。出于这一目的考虑和证据的支持,对于激素受体(HR)阳性、HER-2阴性的ABC,应尽可能优先考虑内分泌治疗。如ASCO最新指南推荐,对于HR阳性的晚期或转移性乳腺癌(MBC),除非有马上危及生命的疾病或有内分泌耐药的顾虑,标准一线治疗应首先考虑内分泌治疗。 近年来,随着对内分泌耐药及相关机制、通路的认识深入以及相关靶向药物的问世,HR阳性、HER-2阴性ABC正进入靶向治疗时代,靶向治疗和内分泌治疗的结合使患者的疾病进展得到了更好的控制。在靶向治疗时代应如何优化内分泌治疗、选择合适的顺序和方案则成为了新的临床问题。应区别对待内分泌治疗耐药与内分泌治疗敏感 目前一般认为,内分泌耐药是指在内分泌治疗期间或结束后短期内疾病进展。如2016年第2版NCCN指南中将辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内疾病复发定义为内分泌耐药。但研究发现,复发时间不同的患者,对同一治疗方案的应答不同。例如500 mg氟维司群的相关试验中,FALCON研究中位疾病进展时间(PFS)为16.6个月,而PALOMA-3试验报告的PFS仅有5.4个月,明显的疗效差异可能与两个试验纳入的患者特征不同有关。FALCON试验纳入的是未接受辅助内分泌治疗的患者,而PALOMA-3试验纳入的是辅助内分泌治疗期间或在治疗结束后1年内复发的患者。 因此,NCCN指南建议根据复发时间决定治疗策略,对于内分泌治疗相对敏感(辅助内分泌治疗结束1年以后复发)和内分泌治疗相对耐药(辅助内分泌治疗期间及结束1年内复发)的两类人群区别对待。内分泌治疗敏感人群的治疗方案 FIRST、TARGET、P025和FALCON等研究纳入的是辅助治疗结束后1年以上复发的患者(即内分泌治疗敏感人群),试验的一线治疗方案包括他莫昔芬(TAM)、芳香化酶抑制剂(AI)和选择性雌激素受体下调剂等。总结这些研究可见,对于内分泌治疗敏感的ABC,AI作为绝经后晚期乳腺癌的标准一线治疗,能有效推迟至化疗的时间,如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦三种AI的TTP或PFS分别为9.4个月、8.5个月和9.9个月;TAM也可作为治疗选择;氟维司群在低剂量时(250 mg)获益与TAM相似,不被推荐,高剂量(500 mg)的获益有一定数据支持,但入组患者均为未接受过辅助内分泌治疗,与临床实践中实际患者群体特征有一定差异,需要根据患者的基线特征和前线治疗情况进行选择。内分泌耐药人群治疗的治疗方案 内分泌治疗联合靶向治疗:AI联合mTOR抑制剂依维莫司 BOLERO-2研究纳入了724例非甾体类AI治疗失败(辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发;或晚期治疗期间或治疗结束后1个月内疾病进展)的绝经后ABC患者。患者按2:1随机分组接受依维莫司10 mg/d+依西美坦25 mg/d(n=485)或安慰剂+依西美坦25 mg/d(n=239)治疗。结果显示,依维莫司联合依西美坦显著延长了PFS:当地评估——中位PFS为7.82个月 vs. 3.19个月(HR:0.45,P <0.0001);中心评估——11.01个月vs. 4.14个月(HR:0.38,P <0.0001)。在各个亚组分析中均得到了一致的有效性结果,辅助内分泌治疗期间复发亚组获益更大,中央评估的中位pfs为15.24个月vs.4.21个月(HR:0.32;95%CI:0.18-0.57;图1),中位PFS延长近1年。另外,依西美坦联合依维莫司组(n=318)和对照组(n=315)的肿瘤缩小比例为71% vs.30%,辅助治疗期间进展患者亚组的肿瘤缩小比例为79% vs. 30%。在安全性方面,分析显示,依西美坦联合依维莫司一线治疗的患者健康相关生活质量维持情况与总人群一致。 上述结果提示,辅助治疗期间复发的HR阳性、HER-2阴性ABC患者亚组接受依西美坦联合依维莫司一线治疗(而不是等到晚期一线内分泌治疗失败后二线应用),在PFS的延长和肿瘤缩小方面的获益较总人群更加显著。 内分泌治疗联合靶向治疗:氟维司群联合CDK4/6抑制剂 PALOMA-3研究同样基于内分泌耐药患者进行研究,其中晚期阶段未接受全身治疗的患者均为辅助内分泌治疗期间或结束12个月内进展的患者,比较氟维司群联合CDK4/6抑制剂帕泊昔布和氟维司群单药序贯。结果也发现,联合治疗能显著延长患者的PFS,中位PFS为9.5个月vs.4.6个月(HR:0.45;P<0.0001)。 AI与氟维司群单药序贯治疗 EFECT研究和SoFEA研究在非甾体类AI治疗后产生获得性耐药的ABC患者中比较了氟维司群250 mg和依西美坦。对二者的荟萃分析显示,氟维司群250 mg单药或联合阿那曲唑相比依西美坦,在预先设定的所有亚组中均无获益:中位PFS为3.9个月和3.6个月(HR=0.96)。将氟维司群剂量提高到500 mg(CONFIRM试验),相较于250 mg剂量,整体人群的PFS有所延长(6.5 个月vs. 5.5个月;P <0.006),但CONFIRM试验的亚组分析显示,前期接受AI治疗的患者接受两个剂量氟维司群治疗后的PFS差异无统计学意义,TAM治疗失败者从氟维司群500 mg治疗中的获益更大。 总结上述试验结果可见,对于内分泌治疗耐药的患者,内分泌治疗联合靶向治疗较换用其他AI或氟维司群单药序贯治疗,能获得更好的疾病控制,延长患者的疾病进展时间。HR阳性MBC的最佳内分泌治疗顺序和策略 在以上证据的基础上,ASCO最新指南提出了HR阳性MBC的治疗模式(图2),推荐对于多数HR阳性MBC女性而言,序贯内分泌治疗是优选治疗方案;应根据辅助治疗药物、无病生存时间以及器官功能选择合适的治疗方案。其中,对于AI辅助内分泌治疗后近期复发(辅助治疗结束≤12个月)的患者,一线治疗可使用内分泌联合依维莫司,氟维司群±CDK4/6抑制剂,或甾体类AI,或TAM治疗,内分泌治疗联合靶向治疗可使PFS获得更大的改善。图2.绝经后HR阳性MBC乳腺癌的治疗模式(参考自ASCO2016年指南)结语 HR阳性晚期乳腺癌的治疗需贯穿全程管理的理念,条件允许时优先选择内分泌治疗并尽可能让患者接受更多线的内分泌治疗,前线内分泌治疗药物及疗效是疾病进展时考虑治疗方案的重要参考因素。当前不断涌现的靶向治疗药物给HR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗模式带来了极大的冲击和变革。内分泌治疗联合靶向治疗为克服内分泌治疗耐药提供了新的治疗选择,能够延长内分泌治疗的时长、推迟患者进入化疗的时间,并为后线继续使用内分泌治疗创造机会。
恶性肿瘤是一种消耗性疾病,营养是肿瘤治疗的重要组成部分,科学、合理的饮食可以改善患者的营养状况,防止营养不良及肿瘤恶液质的发生,增强患者的体质、改善生存质量,但在实际生活中,很多肿瘤患者却陷入了以下常见的饮食误区。误区1:多喝汤可补充营养在有些人的传统观念中,煲汤是一种“大补”。家属为患者煲汤,如乌鸡汤、牛尾汤、鱼汤、海参汤、猪蹄汤等,并嘱咐患者,“精华”都溶解在汤里了,喝汤就行,汤渣可以扔掉”,实际这是错误的。汤里面的营养成分很少,鱼肉类食材,汤中含有非蛋白氮、嘌呤、肌酐、少量游离氨基酸、少量的钾、钠、钙、镁等离子,营养密度低,所以,煲汤不是人体营养成分的良好来源;大量喝汤,会影响其它食物的摄入,膳食单一,反而会导致营养不良。如果吞咽困难、咀嚼困难、发热、卧床等肿瘤患者需要进食流食的话,可以将各种食材,如粮食类、蛋类、奶类、肉类、鱼类、豆制品、蔬菜类等,分别制备软烂,单独或混合用匀浆机(豆浆机)打碎,制成糊,熬成粥,这样既便于吞咽又有利于消化吸收。误区2:吃得越好,肿瘤越长一些营养不良的肿瘤患者以素食为主,并认为“得了肿瘤不能吃太营养的食物,否则会肿瘤会长的快”,事实上,肿瘤细胞生长速度跟患者吃多少营养无关。肿瘤细胞直到人死亡前,都在抢夺正常细胞的养分,即使患者营养不良,癌细胞依然会增长,饥饿只会让患者身体消耗的更快,加速疾病恶化。肉类、鱼类、蛋类、奶类、豆制品是优质蛋白的主要来源,是组织细胞修复的重要原料。根据美国癌症协会研究的结果:癌症患者膳食热量至少应比平时增加 20%;目前无证据显示人体增加营养,会使癌细胞成长更快,反而有许多患者因营养状况良好、无恶液质而长期存活。营养状况好的患者在对治疗的耐受性和预后方面都明显要好于营养状况差、消瘦的患者。癌细胞可以“饿死”的说法是完全没有科学依据的。误区3:“发物”助长癌细胞所谓“发物”是中国古代民间的一种说法,指能引起旧疾复发或新疾加重的食物,如有记载豆芽、韭菜、苜蓿、鹅肉、鸡肉、狗肉、牛肉、海鲜等属于发物。许多患者虽想食用,却又担心引起肿瘤复发,敬而远之。关于“发物”与肿瘤的关系其科学性还有待考证,能否引起肿瘤的复发,还缺乏足够的证据,至少到目前为止未见明确因食用发物而导致肿瘤复发的病例,因此,这些信息是没有科学依据的。误区4:依赖抗癌食品和保健品许多肿瘤患者在治疗期间互相交流饮食经验,盲目跟从别人的做法,如盲目补充所谓的抗癌食品、抗癌保健品,价格昂贵。基于某些营养素或植物化学物具有抗癌作用,也是在其所含的天然食物中发挥作用,补充营养素及某些植物化学物制剂作为抗癌食品和保健品,目前没有证据证明其抗癌作用。其实,这种补法对疾病本身的稳定和康复不利,肿瘤是一个细胞增殖和凋亡的过程,忽视正常饮食,花高价吃所谓的抗癌食品是错误的。误区5:忌食“辛辣”忌食“辛辣”等刺激性食物似乎成为对任何疾病患者的饮食要求。但实际上这是缺少依据的:国内很多地方吃辣已经成为习惯,然而并没有在肿瘤的发病率、死亡率等方面高于其他地区;吃辣会刺激肿瘤加速生长更是没有任何根据。辣只是人的味觉,和酸甜苦等并无特殊差别,很多患者只有吃辣食物才有食欲,而得了肿瘤之后,因为这样误解,则被要求完全忌口。这样一来,肿瘤本身以及放化疗都会引起食欲减退,再改变吃辣饮食习惯,往往会让患者更加没有食欲,这样对患者的康复也就没有任何好处。口味偏重会增加患者的食欲,刺激消化液分泌,有助于进食量,过于清淡没有意义。误区6:打营养液可以不吃饭当肿瘤患者食欲不振、食物摄入不足时,有的患者、家属认为不吃饭,静脉营养也能满足营养需要,这是错误的。人体通过胃肠道进食是自然状态,食物进入肠道吸收,如果长时间不进食,肠黏膜就会萎缩,引起肠道菌群失调、肠道黏膜屏障作用被破坏,从而也易感染。大量研究证实,对各种原因引起的进食障碍,可给予肠内营养支持,建立起有效的营养支持治疗通道,只要肠道有功能,就可以应用。
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