认识cadasil及病例分析Sourander 和Walinder 于1977年描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性、非淀粉样脑血管病。临床上以中年起病,反复短暂性脑缺血发作(TIA)、缓慢进展性多发性脑梗死及痴呆为特征。作者将此病命名为 “遗传性多梗死性痴呆(hereditary multi-infarct dementia)”。同年,Stecens等报道了类似病历,并称之为 “慢性家族性血管性脑病(Chronic familial vascular encephalopathy)”。此后,相关报道不断出现。直到1993年,Tournier-Lasserve等[1]在两个法国家系分析中将此病的基因定位在第19号染色体短臂上,认为这些病例属独立疾病单元,并将其命名为“伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)。” 1.临床表现 Desmond等[2]对33个家系的105例患者的研究显示,该病与高血压、糖尿病、高脂血症等血管病性危险因素无关。一般在中年发病,其中45例以卒中或TIA为首发症状, 42例以偏头痛为首发症状; 9例以抑郁症、6例以认知功能障碍、3例以癫痫发作为首发症状。Chabriat等报道偏头痛首次发作时间早于卒中发作约10年,也可在长时期内仅以单纯行为异常为唯一临床表现,如人格改变、情绪异常、意志缺失及精神异常等[3]。 1.1卒中:CADASIL病程中主要表现为反复发生的卒中或TIA,Dichgans等[3]对29个家系的102例经活检证实的CADASIL患者的研究表明,在72例发生卒中或TIA的患者中, 54例为反复发作。Desmond等[2]研究发现:105例中的71例发生卒中或TIA,其中52例为多次发生。影像学研究表明,梗塞部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质,内囊、外囊、基底节和丘脑等处。此外也有小脑梗死的临床表现,如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。新近报道[4]一例50岁女性患者以反复头痛、恶心和意识障碍发病,症状在几天内完全恢复正常,后证实为颅内压增高引起的可逆性昏迷。Dichgans等[5]在16例患者中发现静止性微出血灶,其中皮质-皮质下区占38%,皮质占20%,丘脑占13%,脑干占14%,且随年龄增加脑出血的危险性也增加。 1.2偏头痛:Dichgans等[3]认为以头痛为首发症状的CADASIL常被误诊为偏头痛。因为这些患者的头痛往往伴有先兆,且大多数患者头痛发作频率有随时间推移而变化的特点。有先兆症状的偏头痛发作前可有5-15分钟单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等,一般不超过1小时。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴有血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、怕声等症状。多数患者反复发作,每次持续时间为2-48小时,发作间期可无症状[6]。大约有20-40%的CADASIL患者有偏头痛样发作,且多属于伴有先兆的典型偏头痛,提示本病可能与家族性偏瘫性偏头痛有关,以后的研究并不支持两病为同一基因控制,临床上目前尚不能排除家族性偏瘫型偏头痛与本病的关系,而现有的分子遗传学研究尚不能明确两者的关系。 1.3进行性血管性痴呆:约31%患者表现为进行性痴呆,此为该病发展的一个阶段,多在50-60岁出现。CADASIL患者与痴呆伴随的症状有步态异常(90%)、尿失禁(86%)和假性球麻痹(52%)[3]。且痴呆的发生与脑卒中和TIA及缺血再发作均具有显著相关性(有痴呆患者比无痴呆患者更容易发生缺血性脑卒中)。基底节和丘脑部位的缺血性损害对CADASIL 患者早期发生痴呆有重要的影响。在症状性CADASIL患者中,即使未发生痴呆,也存在轻度认知功能障碍,且以额叶功能受损为主,主要表现为注意力差,记忆障碍和淡漠等。 1.4精神异常:尽管CADASIL 以精神异常为首发症状者少见,但约20%患者在疾病发展过程中会出现各种精神和情绪异常,多数为阵发性。可表现为适应能力下降,严重抑郁、燥狂、酗酒、自杀性行为或自杀倾向及妄想等[3]。 1.5癫痫:Chabriat等[7]报道的45例患者中有癫痫大发作3例。意大利的一个家系报道仅以癫痫发作为主要表现,而无CADASIL的其它症状。 典型的CADASIL为成年早期或中期以偏头痛或缺血发作起病,病程中反复发作的皮质下缺血性卒中和渐进性智能减退至痴呆,最终导致存活率的下降,该病的自然病程可以分为三个阶段[8]:(1)20-40岁:频发的偏头痛发作及明确的白质影象学病灶;(2)40-60岁:反复发生的卒中,明确的神经功能障碍,基底节区腔隙性梗塞灶及半球白质融合成片的联合病变;(3)60岁以上:超过半数出现皮质下痴呆与假性球麻痹。多项研究表明,CADASIL的临床表现存在明显的家系间差异。 2.影像学及辅助检查 2.1MRI表现 CADASIL的一个主要特点是在有症状的病人及带有突变基因的无症状病人中, MRI检查可以发现异常,大脑半球白质广泛长T1长T2异常信号,多位于皮质下、脑室周围,病变不累及弓状纤维。早期可散在斑片状、大小不一,以后逐渐融合成大片状,左右半球多对称,也可一侧较重,但多为双侧受累。深部基底节区可出现多发散在边界较清楚的小病灶,与一般症状所见腔隙性脑梗死灶相似。小脑异常少见。Chabriat等认为缺乏脑室周围T2高信号时,CADASIL的诊断应当慎重。Yousry等[9]认为损害最易出现于额叶,其次为颞叶和脑岛,T1加权像上损害大小与疾病严重程度及神经功能损害程度密切相关,并有助于预见病人的自然病程。多数患者的脑干损害相对较轻,脑干损害的发生率从高到低依次为脑桥、中脑、延髓。MRI和尸检研究[5]表明CADASIL微出血部位由多到少依次为皮质和皮质下白质、脑干、丘脑、基底节和小脑,微出血灶的直径介于2-10mm之间,绝大部分(90%)在2-5mm。 2.2血流动力学 CADASIL的血流动力学异常包括脑总血流量下降、血流速度减慢和动静脉通过时间(CTT)延长等。Van den Boom[10]等发现,有Notch3基因突变的患者脑总血流量比无基因突变者显著降低。Liebbetrau等[11]利用TCD发现CADASIL患者脑CTT延长。Pfefferkorn等[12]研究发现CADASIL患者大脑中动脉的平均血流速度下降,这些血流动力学异常可以解释为何CADASIL患者会发生弥漫性白质脱髓鞘和腔隙性梗死。 2.3神经病理学改变主要为白质梗死和广泛基底节区脱髓鞘改变 。病理解剖可见广泛白质和基底节区以及软脑膜动脉血管病,白质散在多个小坏死灶,有不同程度的组织破坏,如组织呈海绵状疏松,髓鞘脱失和囊状梗死,反复豆状核囊性血肿。皮质、灰质和皮质动脉正常。半球白质出现弥漫性脱髓鞘,主要位于侧脑室周围、基底节、丘脑和脑干,后几处结构往往可见深部多发性小的梗死灶,而小脑常不受影响。 2.4组织学可见动脉平滑肌细胞之间间歇疏松,血管内皮细胞可正常或肿胀,血管壁增厚并有嗜伊红样物质沉积在血管中层和血管内弹力层。与动脉粥样硬化和淀粉样血管病不同,血管特别是小动脉病变是本病的主要病变特点。位于白质、基底节、丘脑的穿通支小动脉广泛病变,即非动脉硬化也非淀粉样变性(小动脉无透明样变性,淀粉样蛋白染色阴性),而是普通的小动脉(直径20-200um)内膜下纤维增生,导致小动脉壁间水肿,可波及血管周围间隙,可见PAS阳性物质沉积于小动脉中层,该处也有抗弹力蛋白抗体阳性反应。对带有Notch3基因突变的病例及家属成员进行皮肤成纤维细胞培养,可见到明显的抗弹力蛋白免疫活性增强和抗弹力蛋白mRNA表达增高;而在基因正常人群则无此发现.这一结果提示动脉弹力结构异常可能和基因型有关。血管内皮通透性的破坏在血管平滑肌细胞的结构破坏中起重要作用,但这种改变出现的原因及颗粒沉淀物的性质目前尚不清楚。 2.5电镜下可见CADASIL患者小动脉内膜基底层正常,中层明显增厚,沉淀物中含有胶原、弹性碎片.研究表明在小血管中层和弹性膜间有嗜锇颗粒(GOM)沉积,环绕动脉平滑肌细胞膜增厚,线粒体肿胀,胞浆清晰。GOM不仅在脑血管中存在,在外周组织 如皮肤血管、肌肉、腓神经也有发现,只是损害程度较前者轻微[13]。皮肤、肌肉活检的阳性率高于腓神经活检。 3.分子遗传学 1993年Tournier-Lasserve 等首次对两个法国家系进行基因连锁分析后,将致病基因定位于19和12号染色体,进一步分析发现,CADASIL缺陷基因为位于19p13.2p13.1上的Notch3基因,Notch3基因主要编码高密度保守跨膜受体,并参与胚胎发育过程中某些特定细胞死亡过程。它包括33个外显子,编码一个2321个氨基酸组成的跨膜蛋白受体,其胞外的配体部分包含34个表皮生长因子(EGF)样重复序列。而至今发现的突变均发生在编码EGF样重复序列的基因片段内,绝大多数突变导致一个半胱氨酸残基的产生,或使原来保守的半胱氨酸被其他氨基酸置换(见表)。Dichgans等[14] 发现,一个框移突变使半胱氨酸残基的数量减少3个。所有Notch3基因突变的研究表明, Notch3基因编码跨膜蛋白的细胞内结构域参与了配体结合,并与细胞内信号传递活动有关。70-80%的Notch3基因突变发生在外显子3或4,以外显子4突变最多见。迄今已报道的Notch3基因突变有50多种,大多数是错义突变(见表)。 4.总结 CADASIL临床表现复杂多变,只有结合神经影像学检查、神经皮肤活检和基因检测才能做出正确诊断。Markus等[15]比较了各种诊断方法的特异性和敏感性,制定了如下诊断标准:(1)中年起病,有明确的家族史,80%的患者无高血压、淀粉样变及其他血管病危险因素;(2)出现缺血发作,有先兆的偏头痛、认知功能障碍和情感障碍等表现中的1项或多项;(3)特殊的病理组织学改变;(4)皮肤、肌肉活检见GOM沉积;(5)Notch3基因突变。该病目前还没有针对性的治疗手段,相信随着分子遗传学研究的进展,特异性的基因治疗将为攻克本病带来希望。
随着科技的进步和生产力的发展,人类社会正逐步进入老龄化社会发展阶段。心房颤动(房颤,AF)的发生率随着年龄的增长而显著增加,而由房颤所致的脑栓塞带来的致残率(高达60%)和致死率(高达20%)也随之升高。因此,通过抗凝治疗预防卒中越来越成为广大医务工作者临床工作的重中之重。早在2010年欧洲心脏病学会(ESC)颁布的房颤治疗指南中,已将房颤的抗凝治疗摆在了房颤治疗的三大方面之首,这足以显示抗凝治疗在整个房颤治疗过程中的重要地位。而刚刚在德国慕尼黑落下帷幕的2012年的ESC大会,最大的亮点之一便是房颤指南更新的颁布,此次指南更新主要对房颤抗凝治疗的部分进行了修订,内容如下:1、肯定了以CHA2DS2-VASc评分系统作为非瓣膜性房颤患者卒中风险的评估工具近年来,卒中风险评估系统的细化与严格化在房颤的整体治疗中的重要性得以提升。早在2006年,ACC/AHA/ESC颁布的房颤指南中就已推荐使用CHADS2评分系统,其中充血性心力衰竭,高血压病史,年龄≥75岁,糖尿病史各为1分,既往卒中或短暂性脑缺血发作为2分,总分为6分。而后,在对5项房颤卒中的风险分析的随机对照研究中(AFASAK,SPAF,BAATAF,CAFA和SPINAF)一致发现,年龄是卒中的重要危险因素,并可以成为卒中独立预测因子。而对3项房颤卒中风险分析的随机对照研究(AFI,ATRIA,APAF)以及Framingham研究,欧洲心脏调查及哥本哈根城市心脏研究中均提示,女性性别因素也是房颤卒发生的独立危险因素之一。因此,2010年的ESC房颤指南中,把CHADS2评分系统改进为CHA2DS2-VASC评分系统。该系统增加了血管性疾病(1分),年龄65-74岁(1分)以及女性性别(1分),并将年龄≥75岁的分值提升为2分,总分增加到9分。该评分系统相比既往的CHADS2评分系统,在高危风险组患者中抗凝治疗指征的确立更具优势,同时也能更加准确地指导评估真正意义上的低风险患者。2012年的ESC房颤指南中,进一步推荐CHA2DS2-VASc评分系统作为非瓣膜性房颤患者卒中风险的评估工具(IA类推荐)。对于CHA2DS2-VASc评分为0分的无卒中危险因素的低危患者(如年龄<65岁的孤立房颤患者),不推荐抗栓治疗(IA类推荐);对于CHA2DS2-VASc评分≧2分的房颤患者,除有禁忌症,推荐使用华法林或新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)抗凝治疗(IA类推荐);对于CHA2DS2-VASc评分1分的患者,根据患者出血风险评估及自身选择,可考虑给予华法林或新型口服抗凝药物抗凝治疗(IIaA类推荐)。值得注意的是,抗血小板治疗在新指南中的推荐较2010年指南进一步降低,仅当患者拒绝使用任何口服抗凝药物(包括华法林或新型口服抗凝药物)时,才考虑给予抗血小板疗法,且推荐阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗优于阿司匹林(IIaB类推荐)2、新型口服抗凝药物得到了新指南的强力推荐华法林属于维生素K拮抗剂,长期以来用于房颤的抗凝治疗,其能有效地降低房颤患者的脑卒中发生率及相关死亡率。循证医学证据表明其抗栓作用优于阿司匹林或双联抗血小板药物阿司匹林与氯吡格雷的联合使用。然后,不能不正视的是,华法林治疗伴有较高的出血率,而且需要严密监测INR,给服药患者和临床医生都增加了不便。2012年ESC房颤指南中,正式对新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)给出了推荐。除了上文中依据CHA2DS2-VASc评分选择抗凝策略外,新指南中还提出,当口服抗凝药物适用时,由于副作用、不耐受、难以维持治疗窗内时间或者无法监测INR导致无法使用经剂量调整的华法林时,推荐给予直接凝血酶抑制剂(达比加群)或口服Xa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班)抗凝治疗(IB类推荐);且基于大多数非瓣膜性房颤患者的临床净获益,推荐新型口服抗凝药物优于经剂量调整的华法林(IIaA类推荐)。对于接受任何新型口服抗凝药物治疗的患者,推荐进行肾功能基线和常规的一年一次评估(使用CrCl),其中,对于中度肾功能不全的患者,其频率应增加为每年2–3次。对于出血风险较高或中度肾功能不全(CrCl30–49mL/min)的患者,达比加群获得了更高的证据级别推荐。不推荐新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)用于重度肾功能不全的患者(CrCl<30mL/min)。
创新是科学发展的动力,实践是医学进步的源泉。创新和实践是医学科学发展的根本。2008年医学生物学研究又取得了可喜的进展。最近Nature,Science,Times,Scientific American,Discovery,New Scientist等杂志纷纷评选出今年重大的医学成就。以下是2008年世界医学生物学研究的一些主要进展,共110项: 人工骨髓美国michigan大学的科学家将骨髓基质细胞和造骨细胞播种在一种高分子材料构建的三维多孔的栅格支架上。它可以持续生产血液干细胞和免疫B细胞。它既可以提供输血用的血液,又可产生免疫细胞抵抗细菌感染和癌细胞侵袭(EurekAlert 2008-12-22) DNA分离机制DNA分离是有丝分裂的遗传的基础。哈佛大学Garner EC及其同事最近发现,ParR、ParM和ParC三种蛋白质是DNA分离的关键: ParR/ParC复合与染色体上的ParM结合,形成丝状纺锤体。并将DNA放开,以完成细胞的有丝分裂。这一发现不仅对人们认识细胞的有丝分裂和遗传物质复制具有重大理论意义,而且对一些抗肿瘤药物的设计和发现亦具有重要价值。(Science 2008-12-5) 人工生命人造生命分为三个阶段: 人工合成DNA,重组成完整的基因组,再转移至剔出遗传物质的“空细胞”中,最后转变成活细胞。美国克雷格 文特尔已经完成前两个阶段,合成了58297万个碱基对,组成了580个合成基因,形成一个基因组,目前正在转移到只有膜而无细胞核的“空”细菌中,以创造全新的细菌。这一研究将使人类人工合成生命成为可能(Science,1月份)。此外,哈佛大学斯德斯泰克,在15届国际生命起源研讨会上也宣称,他们也已在建立了一种单细胞模型,它由脂肪分子组成的膜和人工基因核形成,它可以自我复制,自我进化。(Scienific American 9月18日) 人工生命给我们全新的视野,可使我们彻底解开生命之谜。并具有无法估量的理论和实际应用价值。 皮肤细胞转化为神经细胞美国和日本科学家将两名侧索硬化病人的皮肤细胞。通过重新组合(Repramming)成功地转化为多能干细胞,再通过诱导转化为运动神经元。这一技术和发现,不仅可以使我们了解细胞生长、衰退、转化、死亡和肌萎缩侧索硬化的发展过程,而且为防治这种顽症提供一种有效新方法。(Cell 134: 877,2008;Science 12月18日;Times,2008) 炎症诱发心脏病一般认为低密度脂蛋白(LDL)是心脏病发作的关键因素。但有50%的心脏病人LDL水平正常。最近美国科学家发现,炎症可以增加胆固醇和脂质沉积和斑块的不稳定性,使血管壁上的斑块脱落,阻塞血管,诱发心血管病发作。而他汀类药物(Statins)可以抑制炎症,使心脏发作风险降低54%,这一研究成果,不仅深化了人们对心脏病发作的认识,而且为心脏病防治提供了新的思路。(NEJM,359: 2195,2008,Times,2008) 天然腔道手术美国加州大学发明一项外科新技术,他们通过口腔、阴道、肠道等人体自然腔道进行阑尾、胆囊、胃等外科手术,而无需在皮肤上切口,这样不仅避免皮肤切口,减少病人疼痛,降低感染,而且亦促进术后愈合和康复,所以亦称为无疤痕手术。(Times 2008) 基因图谱测序大众化美国“e23和me”公司开发了一项新技术,只要用一点口水,就可以提取DNA,进行全基因组测序,了解人体90%以上的遗传变异,识别和解读60万个遗传标记,预测人体的健康状况,规避肿瘤、遗传病的发生。过去进行一次全基因组测定,要近30亿美元和15年时间,而现在只要1-2万美元2个月时间。不久,将只要一周时间,几百美元即可获得人体全部遗传信息。(Times,2008) 死细胞复活日本神户发育生物研究中心的科学家从一只已经死亡并在-20℃冰箱中贮存的小鼠脑中,提取出脑细胞,分离细胞核,再注入另一只母鼠无核的卵细胞“空壳”中,成功地克隆出一只健康小鼠,它可进行交配,繁衍正常后代。这一技术不仅可使灭绝生物复活,而且可使逝去的人体复活,将使“起死回生”成为现实。(科学网,2008) miRNA抑制肿瘤生长miRNA和肿瘤是近年来医学生物学研究的重点,由于miRNA是多种基因调节者,在肿瘤发生时多有miRNA表达的变化,促进或者抑制某些特异的miRNA基因的表达,就可以通过基因和蛋白质来促进或者抑制肿瘤的生长。(CMBI特别报道327期)最近,美国耶鲁大学发现微小核糖核酸(miRNA)-Let 7,可调节ras癌基因蛋白的复制。肺癌时Let-7水平降低,导入Let-7可以抑制肺癌的生长,提高肺癌存活率。(Cell Cycle 2008) 新的抑癌基因最近美国弗吉尼亚大学Fisher实验室通过差异杂交技术,筛选到一种新的抑癌基因-SARI,它可以激活和强化抑癌分子通路,使癌细胞停止分裂,抑制癌细胞生长,促癌细胞死亡。(PNAS 12月份)日本和美国的科学家最近获得了一个新的抑癌基因-TCEAL7,它可以抑制Mic癌基因的活性。(Oncogenes 2008.12)此外,美国冷泉港实验室、德国和香港的科学家从肝癌的研究中,也得到了XPO4等12个新的抑癌基因。(Cell, 2008.12) 海马细胞与记忆美国新泽西大学Buzaki G及其同事最近应用小鼠迷宫训练的实验,和UCLA的Fried I应用脑内电极埋置记录的方法发现,海马神经元可以激活、唤起和触发记忆,证明它是人类贮存和处理记忆的关键结构基础。(Science 12月份) 基因变异与心血管疾病美国Johns Hopkins大学Ying Wang等应用Whole genome association研究发现,位于2号染色体上的STK39基因是一种特定调控肾盐代谢的基因,这种基因的变异,可以诱发高血压(PNAS 12月)此外,美国Duke大学Shah.SH等通过1000个家庭分析发现NPY基因的变异,可以诱发早期冠心病的发作,产生稳性冠心病和心绞痛。NPY是一种生物活性多肽,位于7号染色体,是调控食欲和进食的关键蛋白(plos genctics 1月号,2009年) DNA甲基化与癌的早期发生DNA甲基化与去甲基化的平衡失调与癌症早期发生有关。美国Utah大学Jones和Cairns从斑马鱼中提取一对新的脱氨酸-Glycosylase和Gadd45,它们在DNA甲基化平衡调节中起着关键作用。移除这一酶系统,即可以诱发癌变(Cell 11月号,2008年) 获得多能干细胞的新方法早期研究发现,应用病毒载体导入oct4,sox2,cmyc和Kif4四种基因可以成功使成年、终未分化细胞转变为类多能干细胞,但要用四种病毒载体,具有致癌风险。最近以色列white-head研究所科学家,将这种四种基因Reprogramming一起,形成一个串联基因(Tandem genes),再用一种病毒载体导入成熟细胞,便可形成iPs。这不仅大大简化形成多能干细胞的过程,减少致癌风险,而且亦提高基因转移和表达效率。日本京都大学Yamanka等应用逆转录病毒将以上四种基因导入干细胞和粘膜细胞,诱导培育出多能干细胞,以后又用同样的方法转化皮肤细胞成ips,并成功制造出视网膜感光细胞,可治疗视网膜色素变性。此外一家生物技术公司,还用成年皮肤细胞培育出胚晶,利用胚晶制备出胚胎干细胞系,可用于糖尿病、帕金森等病治疗。现在又成功利用干细胞技术,培育出多种不同细胞和组织,如下丘脑细胞、 肌细胞,皮肤细胞和内分泌细胞等,表明干细胞技术日渐成熟,实际应用指日可待。(Science 12月2008,Times12月)。此外美国的Genetic公司的Gao.WQ等也应用单一干细胞转育成前列腺组织(Nature, 2008.10.22) 人工红细胞美国科学家Robert Lanza及其员工,首次从干细胞中提取合成红细胞必须介质,再诱导干细胞分化成为血管原细胞(haemangioblasts,红细胞前体细胞),最终产生无核红细胞。它能够像红细胞一样,可转输氧气和营养物质,从而使输血成为历史。(科学网12月) 人造神经网络美国宾大医学院(Smith,DH),利用牵张生长技术,将胸神经细胞和背运动神经节细胞的轴索缓慢拉伸,使神经细胞间建立联系,形成网状结构。首次创造出世界上第一个人类三维活体神经网络组织,酷似一个小型神经系统。它为神经系统的研究提供一个新模型,并可成为治疗神经系统损伤最有希望方法。(Science Amer,12月)。最近,日本的发育生物学的RIKEN中心的SASAIL Y及其同仁还成功地用胚胎干细胞诱导分化和培育出四种神经细胞,酷似大脑皮层组织,可以再现大脑皮层的功能。(Cell Stem cell 3:519 2008) RNA分子生物计算机美国加州理工大学Smolke,C在2008年10月制造出一个RNA分子装置,具有编辑和运算功能。这种装置的核心是核酶,转入信号为自然细胞的蛋白,输出为绿色荧光蛋白。它可以接受信息,催化和改变其它分子。它是目前世界上最先进分子生物计算机。未来将它植入体内,可表现出更复杂编辑、运算和产生蛋白质功能。它为阐明生理、生化机理和防治疾病的功能提供了一个新工具。(Scientific American 12月) 杀伤性T-cell新受体杀伤性T-cell具有多种受体,它们可以选择性应答反应,保持其免疫抗病能力。美国费城Wister研究所Wherry J及其同事最近发现在T-cell表面还存在多种负性受体,它们可以抑制或关闭T-cell的应答反应。阻遏这些受体,可以激活T-cell,使失效T-cell复苏,对抗疾病和感染(Nature imm 12月份) 决定人体新陈代谢速度的基因人体的新陈代谢具有明显个体差异,并决定人体饮食、 体重和疾病特性。最近德国慕尼黑的科学家从扫描的284个基因发现,人体的ADSI,LIPC,SCAD和MCAD四个基因可以决定人体代谢速度。这对于研究和防治代谢性疾病(如冠心病、肥胖、糖尿病等具有重要意义(Plos genetics 11月) 再造气管移植成功最近西班牙、意大利和英国医学家,从一例患者体内采集干细胞,经培养繁殖,接种至一条脱细胞无功能无排异反应的供体气管上,再移植至患者体内,成为一条具有功能的气管,成功挽救了一例病人的生命。为再造器官移植铺平了道路,具有外科手术里程碑的意义(Lancet 11月) 植入脑电极芯片(BCI)可克服偏瘫中风病人多有一侧或全身瘫痪。最近美国圣路易斯华盛顿医学院的Leuthardt,E.C及其同事开发出一种由许多小电极组成的塑料薄芯片,称为皮层脑电图记录仪(EcoG),植入大脑表面,它可以接受大脑信号,并可以揭示出患者感觉和运动意图,促进偏瘫的恢复。(Scientific American 11月) 中药黄芪可抗艾滋病毒美国UCLA科学家,最近从中药黄芪中提取到一种有效化学成分(TAT2),可以十分有效地阻遏宿主细胞与艾滋病毒结合,对治疗艾滋病有非凡功效。可能成为未来防治艾滋病的一个重要药物。此外,黄芪还可以治疗其它免疫系统疾病,尤其是病毒感染疾病.(Scientific American 11月) 减肥新药法国巴斯德研究所的科学家,发现了一种新药-SRT1720,它可以激活SIRT1蛋白,调节体内能量供应,使贮备脂肪燃烧,并可增加运动。应用这种药物,即使长期食用高脂肪食物,体重亦不会增加。(Cell metab 11月) 促进神经细胞再生的新方法神经细胞的生长主要受mTOR通路的控制。神经细胞受损后,此调节通路完全关闭,使神经细胞难以再生。因此,目前脊髓和脑损伤尚缺乏有效治疗手段。最近美国波士顿儿童医院Zhigang He及其同事,发现阻遏或“沉默”mTOR通路中PTEN和TSCI两个抑制基因,可以明显促进损伤神经元的存活和再生,为神经损伤和瘫痪的治疗和药物开发提供了一个新的思路。(Science,11月7日) 癌症的全基因组测序最近美国华盛顿大学的科学家,从一例急性髓性白血病(AML)的皮肤和骨髓组织中,提取DNA进行全基因组测序,并与正常基因组序列进行比对,在270万个单核苷酸变异中,发现10个变异与AML有关。它为大规模癌基因组和癌发病机制的研究打下了重要基础,是癌症研究中的一个新的里程碑。目前正在进行肺癌、乳癌和其它癌症的全基因组测序。(Nature 11月6日)最近,国际癌基因组联盟(ICGC)正组织十几个国家计划对50种癌症500个癌症样品进行全基因组测序。 结核易感基因全球有1/3的人感染有结核杆菌,但仅有5-10%的人发病。这可能与宿主免疫应答反应基因变异有关。最近新加坡基因研究所Davila S及其同事,对375例印尼结核病和1837名俄国结核病患者和相应的正常人进行基因差异比对研究,结果发现TLR8基因变异与TB发病密切相关,提出它是TB的一个易感基因。(PLoS genetics 10月) 修补心脏的新方法最近美国麻省理工大学Freed LE开发出一种新型可生物降解的蜂窝状组织工程支架,并种植上心脏细胞。这种支架可以引导心肌细胞定向生长,具有方向依赖性的电生理学性质和与天然心脏相匹配的张缩能力,它可治疗心脏缺损和损伤(Nature materials 11月) 可移植人造心脏最近法国宇航局的科学家展示了一个可移植的人造心脏,重约一公斤,与人体心脏同样大小,它的跳动与真正心脏相似,且无排异反应,可有效防止血栓形成,并可对血压的变化进行反应。它是电子传感技术、金属钛和人工材料技术的完美结合。(Scientific American 10月) 抗流感的超级疫苗(万能疫苗)流感病毒变异性强,必须年年注射,最近英国牛津大学将流感病毒基质蛋白和核蛋白,代替易变异病毒表面H和N抗原导入体内,制备疫苗,它可吸引免疫系统,使T细胞识别和杀灭病毒。再次感染时,T细胞再遇这种蛋白,就能极易识别消灭流感病毒一次注射,多年有效。(Scientific American 9月8日) 嗜曙红细胞抵御细菌的机制嗜曙红细胞是一种白细胞,约占人白细胞的1-3%,它可以分泌有毒颗粒蛋白,杀死细菌。最近瑞士伯尔尼大学和美国犹他大学科学家发现,当这种细胞受到细菌感染时,可以快速分泌线粒体DNA,并绑定在颗粒蛋白上,形成能够捕杀细菌的网,而发挥防御细菌功能(Nature medicine 14: 949,2008) Furin蛋白与自身免疫Furin蛋白是T细胞机能中发挥重要作用的酶,美国NIH的科学家最近发现,Furin蛋白可以调节调节性T细胞和效应性T细胞的功能。缺乏Furin可以产生系统性自身免疫病和组织损伤。(Nature 455: 246,2008) 器官永葆青春的方法降解蛋白质在细胞中堆积是器官衰老的重要机制。美国爱因斯坦医学院发现,细胞内由伴侣分子(chaperone)介导的自噬作用(Autophgy),可以清除这些降解蛋白,防止其退化蛋白的堆积,从而可以延缓器官衰老。他们给老年小鼠导入伴侣分子相关基因,发现这些衰老小鼠肝脏及其功能与年幼小鼠一样年轻。这种细胞堆积蛋白清除机制可能对老年痴呆、帕金森氏病等许多退行性疾病的研究和防治具有重要意义。(Nature medicine 14: 959,2008) 表观遗传(epigenetic)与疾病易感性疾病易感性随着年龄增长而增加,其机制不十分了解。最近美国的Feinberg AP发现,它与表观遗传标记的甲基化有关。他们发现,随着年岁增长,一些人甲基化总量增加,而一些人则发生丢失,从而容易产生疾病,故愈老愈易病。(JAMA,299: 2877,2008) 癌症转移新解-融合理论美国耶鲁大学经过15年研究提出,癌细胞转移和播撒,与癌细胞与白细胞融合有关。融合后癌细胞形成转移性的异型细胞,它既具有癌细胞不断增殖作用,又具有白细胞全身游走的自然能力,它能穿透组织,进入循环系统,患及其它组织和器官。在转移的癌细胞中,已经寻找到源自白细胞的基因,证明白细胞融合是引起人类癌症转移的重要原因,转移可能是与肿瘤并发的另一种疾病。(Nature Reviews Cancer,8: 377,2008) 盲鼠复明瑞士生物医学研究所和哈佛大学的科学家合作研究发现,将一种藻类能进行光合作用的ChR-2光敏蛋白,转移至失明小鼠的眼部双极细胞中,可使失明小鼠,恢复对光线的感觉,重见光明,期望这一技术能应用到盲者的治疗(Nature Neruoscience 11: 667,2008) 癌细胞信号通路TGF-β在癌细胞存活,生长和转移中起着十分重要的作用。以往研究证明它是通过Smad蛋白和丝氨酸-苏氨酸激酶来发挥作用的。最近瑞典科学家Landstrom M及其同事发现TGF-β还可通过一条非丝氨酸和苏氨酸激酶信号传导系统—TRAF6(泛素连接酶),激活TAK1激酶,再激活其它应激活化激酶,抑制癌细胞生长,导致细胞死亡。它为癌症细胞生物学研究开辟了一条全新的细胞信号通路。亦为抗癌新药的发现,提供一个新思路(Nature Cell boil 8月31日) 心房颤动和猝死的致病基因心房颤动是临床最常见的持续性心律失常,可诱发脑中风和猝死。我国华中科技大学王擎和张贤钦等从一组五代房颤家系中分析出一种名为NUP155的基因,发现这一基因突变可以引起房颤和猝死。NUP155是一种编码核孔复合物的基因,主要调控mRNA由细胞核向细胞质转运,进而影响多种基因和蛋白质的表达。(Cell, 135: 1017,2008) DNA解旋机理美国TSRI研究所Asturias F及其同事,应用大分子低温显微镜,研究了染色质重构复合物RSC和核小体联合体的三维图像,揭示了DNA解旋的分子机理。研究发现,RSC是一个由13种蛋白质组成的巨大复合物,它具有一个单独核小体,它象一个夹钳,可以不断将DNA从组蛋白中拉出,逐渐暴露出全部DNA,并绑定到RSC的核小体上,使DNA解旋并保持DNA的完整性。细胞每表达一个基因,都要进行这样一次解包和打包的过程。每天每一个细胞都要进行无数次这样的过程。(Nature Structural d mol Biol 11月) 转基因食物防治肿瘤和心血管病类黄酮具有防治心血管病和肿瘤的功效。英国John Innes研究所的科学家maritn C等对西红柿进行基因改造,成为富含类黄酮的紫色西红柿。给致瘤小鼠喂食这种紫色西红柿,可以明显延长瘤鼠的生存期,可望防治肿瘤和心血管病。(Nature Biotechnology,26: 1301,2008)最近美国South Dakota大学应用转基因技术,获得了一种富含Omega 3 Acid的大豆。食用这种大豆可以使人血液中Omega 3 Acid水平增加3-4%,使心脏病发病率降低50%。食用这种大豆还可防治糖尿病,并可促进脑细胞发育。(Times 11月3日) 分子马达铸造记忆记忆的存贮与长时间增强过程(LTP)有关,它可以触发多个受体聚集在神经细胞膜上,进而加强细胞之间联系。分子马达由肌动蛋白和肌球蛋白所组成(myo Vb ca+-motor),它可以促进LTP的形成,增强膜的传递过程,可将经历和认知联系起来,从而铸造记忆。Duke大学Ehlers及其同事发现,抑制肌球蛋白所组成分子马达,将无法产生LTP,则难以形成记忆。提出分子马达可以铸造记忆(Cell 135: 535,2008) 新一代高速DNA测序技术人类基因组计划,耗时13年,花费近30亿美元。现在美国454Life Science公司开发出新一代高速测序方法。应用这种测序仪,测定了DNA之父沃森个人的全基因组30亿个碱基对,只用了4个月,150万美元,这是一项具有里程碑式技术革命,对于基因组和各种遗传病、癌症等研究具有无可估量的意义。(Nature 452: 872,2008)最近美国Helicas Biosciene 公司又研发出一种单分子DNA测序仪,它可以“阅读”单分子DNA上的单个碱基,使测序技术更为简便、快捷、经济,测定一个人的全部基因只要2个月时间,目前正向1000美元/人,4天内测定全基因组的方向迈进(Science 320: 106,2008) 白血病发病新机理欧洲分子生物学实验室和哈佛大学等研究所合作,用遗传工程方法,将人类白血病患者C/EBPa基因的变异体导入小鼠体内,产生急性白血病。提示C/EBPa基因变异是白血病发病的一个重要分子机制。(Cancer Cell 13: 299,2008) RNAi的成功和问题许多实验室证明RNAi可以特异沉默特定microRNA,降低血液胆固醇,有望成为治疗肿瘤和心血管等许多疾病的有效途径。最近,丹麦Santaris药物公司已经开发出一种RNAi药物-SPCE3649,可以靶定miRNA-122,正在进行治疗丙肝的临床试验。但是也有一些科学家发现,应用RNAi在降低血胆固醇的同时,可以导致丙型肝炎的发生。此外,亦有人报告,RNAi并非完全以序列特异性干扰方式进行。因此,RNAi的应用尚存在诸多疑虑。(Nature 452: 896,2008) 疼痛受体与记忆TRPV1是一种疼痛受体,它能感知温度和炎症所引起的疼痛。最近美国布朗大学Kaner J研究组发现,TRPV1的活化可以引起长时程抑制(LTD),导致神经元突触联结的改变,使LTP的激活,促进和易化记忆。提示疼痛受体与记忆有关。(Neuron 57: 746,2008) 揭示基因网络的新方法美国Rosetta制药公司与法国、冰岛科学家合作,开发出一种新技术,它不仅能够揭示疾病单一基因表达的变化,而且可以测定与疾病有关的整个基因网络的改变。他们利用这种方法,分析了肥胖患者血和脂肪组织中23720个 基因的变化和数千个基因变异,获得了一个共同调节和诱发肥胖症的基因网络。应用这一技术不仅彻底改变了一个疾病一个基因的传统模式,而且为疾病基因组的研究提供了一个新工具。(Nature 452: 429,2008,452: 423,2008) RNA结构的“字母表”加拿大蒙特利尔大学的科学家,应用生命信息和系统生物学建模技术,获得了RNA结构的两个“字母表”—MC-Fold和MC-Sym。利用这个字母表,可以方便地依据基因序列数据推断出RNA的三维结构,鉴定 miRNA。这是系统生物学研究的新成果。(Nature 452: 51,2008) 人类遗传多样性调查英美等国近百名科学家最近完成了人类最大规模的遗传多样性调查,涵盖了世界上50多个地区和不同族群。进行了人类遗传差异和相似性比对,分析了几十万个单核苷多态性(SNPs)。发现人类不同地区不同族群之间相似性远远大于差异性。从世界范围来讲,基因组有相当大部分都是相同的。(Nature 451: 998,2008,Science 319: 1100,2008) 万能血型英国泰晤士报8月21日报道,美国科学家应用胚胎干细胞技术,首次人工培育出O型Rb阴性的血液,它可以与任何其它血型进行配血。因此它可成为万能供血者,满足人类对血源的要求,而且可避免献血和输血所引起的病原体感染。(新浪网 8月21日) 再生听觉细胞治疗耳聋最近美国俄勒冈大学Brigande J及其同事报告,将一种Atohl的DNA导入小鼠胚胎,可以诱导胚胎产生听觉细胞—毛发状细胞,使听力丧失的小鼠重新恢复听觉能力。为失聪的治疗开辟了一条崭新的途径。(Nature,8月18日,2008) 金纳米棒最近美国MIT的科学家制备出一种10纳米宽,40纳米长的金纳米棒,其表面附着十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)或硫醇(thiol),它可携带药物和DNA,极易从纳米表面结合和分离,对靶细胞和组织实现定点定向的转移,可用于药物传输和癌症治疗。(J.Physical Chem,8月12日 科学网) 土豆病毒与老年痴呆现代研究证明老年痴呆(AD)的发病与β-淀粉样蛋白的沉积有关。应用β-淀粉样蛋白的抗体或疫苗可以延缓AD病的进程。最近美国凯斯西部医学院的Friedland R及其同事发现,一种土豆病毒(PVY),它具有类淀粉样蛋白,将它注入小鼠体内,可以产生高浓度抗β-淀粉样蛋白的抗体。土豆病毒常见,无害。提示食用这种土豆,可能诱发人体产生相应抗体,进而达到防治AD的目的。(JBC,2008,科学网) 人造血管今年年初报道,给脱细胞动物尸体的心脏内注入活细胞可以形成人工的心脏,这一心脏可以节律性的跳动。最近美国哈佛大学Rhodes J博士及其同事,从成年人血液、骨髓中提取人内皮祖细胞和间充质祖细胞,作为衬垫,快速培育出新生血管。这种血管具有新生毛细血管网络的全部功能。对于多种疾病的治疗具有广阔发展前景。(Circulation Res,2008) 癌细胞转移的基因最近法国国家医学研究所发现,有两种基因-Twist 1和Twist 2,是促进癌细胞侵蚀和转移的关键基因,它们可使癌细胞逃避免疫系统,而向其它器官扩散。在正常人体内,这两种基因处于“沉默”状态,在癌症时它们被重新激活。它为恶性肿瘤转移的研究和早期治疗提供新的靶向。(Cancer Cell,7月,2008) 抗癌新药-LodaminLodamin是目前抗癌作用最显著的药物-TNP-470演发而来的。它可以强大抑制肿瘤组织毛细血管生长,切断肿瘤血液和营养供应,可以预防肿瘤的发生和转移。它可以口服,且无毒副作用,并可以对多种癌症有效。可能成为目前最有效的抗癌新药。(Nature Biotech 6月份2008) 肿瘤的自身免疫细胞治疗美国西雅图癌症研究中心Yee C及其同事,最近从一例晚期黑色素瘤患者中分离出CD4+T细胞,并用肿瘤抗原和蛋白质进行攻击后,进行细胞培养,再注入晚期肿瘤病人体内,2个月后应用PET和CT扫描发现,体内肿瘤细胞完全消失。Yee等认为CD4+T细胞是辅助T细胞,在体内主要是通过激发杀伤性T细胞—CD8+T细胞的生长,而达到攻击,杀伤癌细胞。目前这种方法正在扩大临床试验(NEJM 6月,2008) 脑细胞的抗癌能力美国Rutger大学Sarkar DK及其同事,最近通过调查发现,帮助和减轻癌症患者的思想压力,可以增加脑内内啡肽的含量和BEP神经细胞的活性,刺激大脑中NK细胞的活性和多种免疫功能,抑制肿瘤细胞的生长和恶化。他们将BEP神经元移植鼠脑中,再诱发前列腺癌,结果证明这种转BEP神经的鼠,癌发生几率可减少90%。(PNAS,2008,6月) “纳米蠕虫”治疗癌症美国加州大学和MIT的科学家联合研制出一种形似蠕虫的氧化铁和生物高聚物为基本原料的纳米聚合体,称为“纳米蠕虫”。它可以携带高浓度抗癌药物在血液中巡游,捕捉和清除癌细胞,可以规避人体免疫反应和排斥反应,而对人体其它组织不产生负面作用。(新浪,5月12日) “灭癌机器人”美国加州大学科学家,最近制备出一种纳米机器人,它由二氧化硅纳米颗粒和偶氮苯微管组成。它可将药物送进癌细胞和不正常细胞内,从而杀灭癌细胞。这种机器人具有特殊感光性,其抗癌药物的释放可以受光强度、波长和实践精确调控。故称为可调控的纳米癌症杀手。(Scientific Amer 4月2008) 大脑扫描器最近德国的神经科学家应用功能核磁共振成像原理,开发了一种大脑扫描器,它可以使科学家洞悉意识和行动之间的微妙关系,预测大脑的行为和决定。这种扫描仪为神经意识和行为研究增添了一个有力的工具。(Nature Neuroscience 4月,2008) 高血压疫苗英国和瑞士的一些科学工作者,最近成功地制备出一种抗高血压的疫苗,它可以在体内产生抗血管紧张素的抗体,抑制血管紧张素的作用,达到降压的目的。目前已在临床试用,一次注入,其降压作用可维持4个月以上。它为长期高血压的治疗提供了新的思路和途径。(Lancet 3月份) 肥胖与癌症最近英国科学家,对2万名癌症患者进行流行病调查,结果发现体重超标可以提高20多种癌症的发病率。目前证明至少有20%的癌症患者与肥胖有关。由于肥胖人数的增加,不久将来肥胖致癌率将超过吸烟,成为致癌的首要的危险因素。(Lancet 3月份) 多能干细胞的形成英国剑桥大学和美国MIT的Jaenisch R及其同事,在诱导oct4,Sox2,Klf4 和cmyc基因使成纤维细胞和B细胞转变为多能干细胞基础上,最近他们又用CATT/CEBPα或Pax5因子,激活成熟B细胞,使其重组成多能干细胞。证明细胞具有强大Reprogramming作用,并生成多能干细胞,继而发育成不同细胞、组织、器官和动物模型。这对分析疾病的发病机制和防治具有重要意义,被Science列为今年首位医学生物学成就。(Cell,133: 250,2008)最近,北京大学生命学院Deng HK及其同仁,还发现了一种诱导多能干细胞的新方法,他们把P53siRNA和UTF1两种因子与以上四种基因联合转化iPS细胞,可以使转化的效率提高100倍。(Cell Stem cell 2008.12.4) 新的致癌基因多国科学家计划对50多种人类癌症基因进行全基因组测序,绘制人癌症基因图谱,现已对胰腺癌、胶质母细胞瘤、白血病等癌症细胞进行全基因组测定,获得了几十种与癌症相关的基因变异,成为新的致癌基因。这些基因突变可以诱发癌变。这对癌症发病机理的研究具有决定性的意义。(Science 321卷2008,Nature 455和456卷,2008) 蛋白质在细胞内定位的机理单价酸性脂(PS)可以调节蛋白在细胞内精确分布和定位。即PS在细胞内分布可以决定蛋白在细胞内定位。最近美国哈佛大学和加拿大多伦多大学的科学家,应用一种新型生物传感器—乳粘素和荧光生物探针,探索到PS在细胞内的精确定位。证明它们主要分布在胞质膜的cytosolic leaflet中。亦分布在细胞内含体和溶酶体中,揭示出蛋白在细胞内定位。它对于研究细胞内蛋白的功能,以及蛋白质在胞内从胞质向内涵体转移乃至整个细胞的转运的研究具有重要意义。(Science 319: 210,2008;320: 1471,322: 442,2008) 胚胎发育扫描德国海德堡分子生物研究室Wittbrodt J及其同事,最近应用数字扫描激光荧光显微镜(DSLM),记录了斑马鱼胚胎由单个细胞分化,生成几万个细胞的全过程。获得了40多万张图片,并制成三维影像。它是脊椎动物胚胎发育研究的里程碑,将极大地推动发育生物学的研究(Science 322: 1065,2008) 决定脂肪类型的分子开关人体有两种脂肪,棕色脂肪能燃烧和代谢为“好”的脂肪;白色脂肪专施贮存,不能燃烧和代谢为“坏”脂肪,可致肥胖。美国哈佛大学医学院的研究者发现,BMP7蛋白可以促进前体细胞向棕色脂肪转化,进而促进白色脂肪的代谢和能量消耗,使体重降低。此外,他们还发现PRDM16蛋白,亦是脂肪的开关,它也可以促进棕色脂肪的产生。缺少PRDM16则可形成肌肉细胞,促进白色脂肪的形成。提示,应用脂肪的分子开关,可以决定人的胖瘦。(Nature 454: 961,454: 1000,2008) 胰液外分泌细胞转变为内分泌细胞美国哈佛大学Melton DA及其同事,应用三种转录因子-NGn3,Pdx-1和mafa,转染成熟胰外分泌细胞,通过细胞的重构(Reprogramming),使外分泌细胞成功地转化为可以分泌的胰岛素的β-细胞,应用这些细胞可以治疗糖尿病。这对糖尿病的发病和治疗具有重大意义。(Cell 132: 197,2008,Nature 455:627,2008) 肠道细菌与疾病肠道内有1000亿个细菌,近年来许多研究发现,肠道细菌与一些疾病的发生有关。哈佛大学kasper DL报告肠道Bacteroides fragilis可以预防小肠的炎症疾病,而另一些细菌,则与糖尿病的发病有关。(Nature 453: 1109,2008)。我国上海交通大学Wei Jia及其同仁进一步证明和提出肠道细菌可以作为疾病防治和新药开发的新靶点。(Nat Rev Drug Discov. 2008 Feb;7(2):123-9) HIV感染和转录的机制最近,美国多家实验室应用功能基因组扫描的方法(RNAi Screen)研究了HIV病毒与宿主细胞的作用机制,鉴定出多种HIV感染所必须的宿主蛋白和HIV感染的依赖因子,如Rab6,Vps53,可以促进HIV进入细胞,Tmpo3和Med28可以促进病毒的整合和转录。应用RNAi可以阻断HIV和宿主细胞的作用,防治AIDS。这些研究深刻揭示了HIV感染和在细胞内生存繁衍的机制,而且为防止AIDS,开发新的抗HIV药物提供了有效的途径。(Science 319:921,2008; Cell 135:49,2008; Cell Host & Microb 4:495 2008) 抗组织胺与老年痴呆的治疗Demebone是一种新发现的口服、小分子的抗组织胺制剂。最近美国Baylor医学院的科学家,应用随 机、双盲和对照的方法,研究了Demebone对89例老年痴呆的治疗作用,发现这种药物,安全,有效,可耐受,可以明显改善老年痴呆的临床症 状。(Lancet 372:207, 2008)。此外,还发现,另一种药物Rember,也有同样的作用。他可使81%的患者由重度转变为轻度。(Discovery 2008) 早老性痴呆症的新基因早老性痴呆是一种难以预防,诊断和治疗的神经精神性疾病,原因不明。最近科学家对1300个家族进行遗传分析,寻找到四个与早老性痴呆发病相关基因,他们可以使脑内脂质和纤维丝团样蛋白堆积,促进神经元的死亡。这为早老性痴呆的研究和防止提供了新的希望。(Times 2008) 五合一的疫苗最近科学家已经制备出一次注射可以预防白喉,破伤风,百日咳,小儿麻痹和B型流感嗜血杆菌五种疾病的疫苗——Pentacel。现已在5000名婴儿中使用,只有轻微副作用。(Times 2008) 粘帖剂治疗呕吐症最近,美国FDA批准了一种含有5-羟色胺-3阻断剂(Sancugol)和连续释放剂granisetron的粘帖剂。它可以阻遏5-HT受体,缓解恶心和反胃感觉,治疗呕吐。(Times 2008) 流感的起源路线图最近英国剑桥大学的Russellc及其同仁,通过对80多个国家和地区的流感(H3N2),进行遗传流行病调查。确定这种流感,首先出现在亚洲,6-9个月后传播至欧洲和北美,最后传播至南美,再而逐渐停止。(Discovery 2008.12) 锂治疗侧索硬化意大利比萨大学的Fornail F报告,医用Rilugol和锂碳酸盐,合并治疗了16例侧索硬化,可以明显延缓患者的死亡。在锂治疗的16例中无一例死亡,而单独应用Rilugol,8例全部死亡,说明锂可以有效治疗侧索硬化。(Discovery 2008) 罕见基因突变可以引起精神分裂最近Walsh. T及其同仁,对150名精神病患者和260名健康人的基因组DNA进行对比分析,发现患者有多种DNA小段序列重复缺失和突变。其基因变异率较正常人高3-4倍。(Discovery, 2008) 病毒制造的微型电池2008年8月美国MIT的研究人员,应用病毒制备出一种微型电池,它可以植入体内,产生和供应电流,可为植入芯片长期提供能源。(PNAS, 2008.8, Discovery 2008.12) 活脑机器人英国雷丁大学的沃里克教授等科学家给机器人安装了活的脑细胞,成为新一代智能机器人。他们从大鼠胚胎中分离脑细胞,培养出30个神经元,整合成原始的大脑灰质,覆盖在由60根电极组成的“多电极矩阵”(MEA)上,再用蓝牙无线装置与机器人接通。这种机器人可以自学成才,自我适应环境。它开创了生物脑与机器人的融合,对揭示人脑奥秘,认识学习记忆,对医学生物学具有深远意义。(新浪网12月) 人工器官目前人工器官的制备主要以天然生物材料为平台,采取去除活细胞,保留原结构的器官为支架,再注入新鲜的干细胞或原始细胞,使其生长成有功能的活性器官,以用于器官移植。目前已经制备成功了人工心脏和人工气管。人工气管已成功应用于临床。应用这种天然生物支架铺垫新鲜细胞的方法,将可以培育出心肝、肾、肺等人体多种器官,其中心脏已经培育成功。(nature medicine,2008年1月) 细胞的钙闪烁我校分子医学研究所陈和平教授及其同事,最近在继“钙火花”(1993)发现以后,又应用共聚焦显微成像技术,发现在迁移的成纤维细胞头部,具有微小而短暂的钙信号事件,它可以引导和调控细胞迁移的方向,称为“钙闪烁”(calcium fickers”。这一发现对细胞生物学,特别是对细胞迁移、运动、活化、融合和功能,及其相关疾病(如免疫、肿瘤、心血管疾病)的发病和治疗都具有重要意义。(Nature,12月31日) 植物中的抗癌物质最近美国加利福尼亚大学的Wilson.L.及其同事从十字科蔬菜(如卷心菜、花椰菜等),提取到一些化学物质-isothiocyanate(异硫氰酸盐),在绿色和黄白色花椰菜中含量最高。它和紫杉醇、长春碱一样,毒性很低,能阻止细胞的有丝分裂,破坏癌细胞的增殖并杀死癌细胞。(Carcinogensis,2008年12月) 兴奋神经元的记忆过程最近以色列特拉维夫神经外科医生Fried I应用电生理学方法,记录到单一神经元在大脑认知-回忆时的过程,发现兴奋神经在一次经历中的过程与回忆这一过程的兴奋神经元的表现是相同的。即兴奋神经元可以快速的提取这一过程,而产生记忆。为记忆的工作原理提出了一幅单一神经元的清晰的图像。 (Science,2008年12月) 新生视网膜视网膜损伤是失明的主要原因。但组成视网膜上的moller细胞是无法再生的。最近,美国华盛顿大学的汤姆.李何及其同事在失明老鼠眼内注入FGF、EGF和胰岛素类的生长因子后,发现它可以促进视网膜神经细胞重新开始分裂和生长,包括神经节和无长轴细胞,它可以感光、夜视和调经视觉运动。这为治疗失明提供了成功希望。(PNAS,2008年11月24日) 聪明的药物胶囊荷兰飞利浦电器公司今年11月11日宣布,他们发明了一种聪明的药物胶囊-“i胶囊”。在这种胶囊内放置一个微处理器和施药的微型泵,服用后可以根据胃肠道的酸碱度,定时、定向和定量释放药物。此外,他们还在胶囊内放置微型扫描装置,可用于人体内不同部位的诊断。(新华网,2008年11月13日) 肺癌的相关基因肺癌是全世界致死人数最多的疾病。美国和德国的几十个研究所紧密合作,对188个肺癌组织的623个基因进行分析,并和与正常组织比对,寻找与肺癌相关的基因变异。结果发现有26个基因变异与肺癌有关。它对肺癌的发病和防治研究重要意义。(PNAS,2008年10月) 癌细胞异常信号传递的全过程JAK-STAT信号传递在癌症发生中起着关键的信号作用。最近,美国加州大学癌症研究中心Loh.M L及其同事,应用最先进的流式细胞仪,对单核粒细胞白血病(JMML)的单个癌细胞进行动态观察,完整记录了癌细胞及其信号传递分子的发生、转移、缓解和复发、发展的完整过程。它可以帮助我们了解癌细胞自身增长的途径和变化。(Cancer cell,2008年10月) 吸烟成瘾的基因吸烟成瘾可能与人的遗传因素有关。最近,美国密歇根大学的Pomerlean O及其同事对435对志愿者进行了流行病调查,发现60%的成瘾者与遗传因素有关。他们进一步实验中发现,CHRNA5基因可能是一种成瘾基因,它可以调控乙酰胆碱受体的合成,这种基因变异即易产生烟瘾。(Addiction,10月,网易探索2008年) 高分辨大脑神经图谱最近,美国印第安纳、洛桑大学和哈佛等多个大学合作,应用新型“非接触式”神经系统损伤技术,功能性核磁共振成像技术、扩散频谱成像技术和高分辨影像系统,在世界上首次成功绘制出一张高分辨大脑皮层神经图谱。它可以显示大脑皮层各个部分神经元构成和活动,测试感知和认知反应。开创了人类神经系统和大脑活动科学研究的新局面,为揭示大脑活动之谜提供了一个最直接最基本最有效的工具。(每日科学,网易探索,7月3日) Ikaros基因突变引起急性淋巴白血病急性淋巴白血病(ALL)与慢性淋巴白血病不同,它生长迅速,生命短促,难以治疗。最近,美国田纳西州儿童医院的Domning J及其同事,对21名儿童和22名成人ALL患者进行了遗传学分析。发现Ikaros基因突变是其主要致病原因,其突变率高达76-90%。(Nature,2008年4月7日) 6种糖尿病新基因美国和欧洲的40多个研究所,上百名科学家合作对7万名糖尿病患者的进行基因分析,发现了6种新基因与II型糖尿病的发病相关。这6种新基因是: JAEF1,CDC123,TSPAN8,THADA,ADAMTS9,NOTCH2。使II型糖尿病相关基因数量达到16个以上。(Nature genetics,40:638,2008) 基因武器基因武器是利用基因工程的方法,将一些有剧毒和高传染性的基因,重组到病毒或细菌内,通过散播而迅速、大规模的引起人群感染和伤亡的生物武器,具有极大的威慑力和杀伤力。这种武器成本低,杀伤力强,制备简便,保密性高,持续时间长,难以防治。目前美国、英国、以色列等军事科学研究所都在研究基因武器。(网易探索,2008年3月18日) “读脑”-脑电图解码成像仪美国加州伯克来分校的神经科学家利用视觉解码器,功能核磁共振成像扫描仪等对脑电图信号进行解码分析,获得了1750张图谱,再与人的感知、视觉等活动相联系分析,将人的神经活动用图像呈现出来,成为可视画面,以便“读脑”。它可以揭示人的内心秘密,甚至可以了解人的梦境和想象。(Science,2008年3月5日) 人造免疫T细胞T细胞活化和增殖的免疫应答反应在肿瘤和传染病的防治中占有重要地位。最近,美国耶鲁大学的Fabmy T 和Steen Block应用生物降解的缝合材料和特定疾病或感染的抗原呈递类细胞颗粒,制备出人工T细胞。它在体内可以迅速刺激T细胞增殖,可使T细胞数量增加45倍。在人工细胞表面分布有万能感受分子,可以快速对癌症细胞、病毒、治病体进行免疫应答反应,防治癌症和传染病。(Mol.Therapy,2008年2月) 金纳米DNA探测器美国亚利桑那州立大学生物物理系,最近发明了一种DNA探测仪,它只有头发粗细的几万分之一(纳米级),其功能相当于基因芯片,可以植入体内,甚至可以进入细胞内,能够检测到细胞内部基因变异和基因蛋白质的变异。(Science,2008年1月;网易探索,2008-1-14) 控制癌细胞转移的蛋白英国癌症研究所最近报告,癌细胞向全身转移受Mena 和Tes两种蛋白的控制。其中“Mena”蛋白可以促进癌细胞转移,而“Tes”蛋白可以锁定Mena,锚定癌细胞,抑制癌细胞转移。(Mol.Cell,2008年12月) 胰岛素耐受机理我国上海生命科学院裴纲及其同事,最近发现了一种多重功能的信使蛋白-β休止蛋白。它可与胰岛素受体结合,形成一种信号传导复合体。它既可以上联受体,又可下联激酶信号分子以增加胰岛素的敏感性,在糖代谢中起重要作用。这种信号蛋白缺失,复合体形成受阻,可以产生胰岛素耐受,并诱发糖尿病。它为胰岛素耐受和糖尿病发病提出了一个全新的概念。(Nature,2009年1月) 细胞融合的新技术美国麻省理工大学Voldman J发明了一种新的细胞融合技术。它可以在细胞融合前让细胞正确配对,再施以电脉冲融合。这样可使细胞融合成功率从10%增加至50%,而且能使几千个细胞同时进行配对。基于细胞融合是细胞生物学形成杂交细胞的最基本的方法,这个技术对细胞生物学、分子生物学和干细胞的重新组合具有重要作用。(Nature method,2009年1月) 胃病疫苗幽门螺杆菌是致胃病和胃癌的最重要的治病因素。我国第三军医大学邹全明及其同事,经过十多年的艰苦研究,终于制备出重组幽门螺杆菌疫苗。它可以有效抑制细菌的生长和作用,可以有效抑制这些细菌所引起的胃炎、消化道溃疡,甚至胃癌。目前已通过三期临床试验,即将推向临床的广泛应用。(科学网,新浪网,2008-12-31) DNA的纳米结构最近美国西北大学Mirkin CA及其同事发现,将DNA吸附在金纳米微珠上,这些微珠可以根据纳米晶体结构类型自行组装和合成DNA。此外加州理工大Pierce NA及其同事也发现,纳米DNA具有自行装配和重构生物大分子的能力。这些研究提示DNA纳米结构在生物医学和物理学上将具有广泛的用途。(Nature 453, 379-382 ; Nature 453, 383-386) 彩色的人体组织核磁共振扫描是医学诊断学巨大的成功之一,通过增加色彩可以进一步完善这项技术。美国NIH的Kore TskyA及其同事报告,使用微小的可注射的金属微粒能产生一定范围的射频信号,这些信号可以显示成不同的颜色。应用这种方法将可获得色彩丰富的MRI组织图像。(Nature 453,1058-1063) 细胞的系统生物学研究加州理工大学生物系Elowity M及其同事应用单细胞成像、噪声生物物理学以及计算机建模方法,全面揭示了在酵母细胞中从胞浆到细胞核的重新定位、传递、释放、反应、功能等细胞过程。生动的展示了细胞系统生物学的重要意义。(Nature 455, 485-490) 蛋白质跨膜转运过程哈佛大学Rapoport TA及其同事应用生物物理学的方法,成功的测定了细菌细胞膜上ATPase SecA和蛋白转运通道组成的复合物的晶体结构和蛋白质跨膜转运的详细过程。它对于细胞生物学的进一步研究具有重要的指导意义。(Nature 455, 936-943) 肿瘤干细胞美国密歇根大学干细胞研究中心Morrison SJ及其同事对肿瘤干细胞的研究发现,实体瘤细胞并非都具有致癌性,而只有少数的肿瘤干细胞才具有致癌性,它们不仅可以无限制的增殖,而且极易转移,难以控制,是肿瘤生长和转移的关键。这些细胞可作为防治肿瘤和发现抗癌新药的靶点。(Nature 456, 593-598) 加拿大癌症中心Bhatia.M等发现正常细胞和肿瘤干细胞的区别和鉴定的方法,利用肿瘤干细胞标记可使我们设计新的抗癌药,它只杀死肿瘤干细胞,而不伤害正常细胞。(Nature Biotech 27:91 2008) 免疫平衡的调节者体内具有多种细胞因子,如白细胞介素、干扰素等,这些细胞因子之间的平衡是维持正常免疫反应的基础。平衡失调(如炎症细胞因子和干扰素)可以引起免疫病理,最近我国第二军医大学的曹雪涛及其同仁发现,磷脂酶SHP-1是一种重要的免疫反应平衡的调节者,它既可以负调Toll-like受体(TLR)抑制炎症因子的产生,又可激活TLR和RIG-1促进干扰素的产生,从而维持内在免疫反应中细胞因子的平衡。 (Nature Imm, 9:542, 2008) 干细胞治疗脑卒中日本科学家Ohtaki.H等报告给小鼠脑内注射干细胞,可以促进小胶质细胞和免疫细胞的生长,缓解和修复脑损伤。此外,以色列的科学家报告脑内注射自体干细胞,也有同样的效果。(PNAS 2008.9) 干细胞的调节网络最近,美国加州Scripps研究所的Loring JF及其同仁,应用生物信息的技术根据不同来源的干细胞基因表达谱,建立的一个干细胞的数据库-Stem Cell Matrix,再用系统生物学聚类的方法获得了一个多种来源的干细胞的共有的蛋白-蛋白相互联系的网络-Plurinet,它可以用于干细胞的分类和定性的诊断。(Nature 455:401 2008) miRNA与心力衰竭在2008年,关于MiRNA与心血管疾病有许多报告(CMBI特别报道372期)。最近,北京大学医学部崔庆华及其同仁,利用生物信息和系统生物学的方法建立了MiRNA的数据库(HMDD),并且发现了一些与心血管疾病相关的新的MiRNA。(PLoSONE 2008)。最近,德国的科学家Engelhardt.S及其同仁报告,心力衰竭的发病与miRNA-21有关,在心衰时这种miRNA的表达量可以增加3-4倍,应用Antagomir抑制miRNA-21可以明显地减轻心力衰竭的症状,延缓心力衰竭的发生。(Nature 456:980 2008) 牛皮癣是可治的牛皮癣是一种慢性的自身免疫性疾病,目前尚无有效的治疗方法,最近澳大利亚的科学家Jung T等报告,应用蛋白激酶C(PKC)抑制剂-AEB071,可以抑制T细胞的增殖,抑制巨噬细胞分泌细胞因子和角化细胞的形成,从而达到治疗的效果,可使病变平均减少69%,为牛皮癣的治疗展现了新的希望。(JCI 118:3151 2008) 乳腺癌的扩散基因美国纽泽西癌症研究中心Kang Y及其同仁,最近分离出一种新的促进癌细胞转移的基因-MTDH,它可以促进癌细胞与血管的吸附和侵润,阻断这种基因可以抑制肿瘤的转移和扩散,明显地延长癌症患者的生存时间,这种扩散因子不仅存在于乳腺癌,也存在于其他的肿瘤,如前列腺癌。(Cancer cell 15:9) 可食用芯片(Edibe Chips)美国加州Redwood City的一家生物公司最近开发出一种由硅粒制备的可食用的芯片,口服以后可在人体内随时地记录心律、体温等重要的医学数据,并可即时、自动地发送至在线的数据库和所在的医院,它可以及时的跟踪病人,了解患者的病情变化及药物的反应。(WIRED 2008.12.29)
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