论医学科学技术在保障人民健康中的特殊作用——学习邓小平“科学技术是第一生产力”的体会科学技术是生产力的观点,是马克思主义的一个基本观点。马克思在《资本论》中指出:“劳动生产力是由多种情况决定的,其中包括:工人的平均熟练程度,科学的发展水平和它在工艺上的应用程度,生产过程的社会结合,生产资料的规模和效能以及自然条件。”这段话说明了马克思把科学和技术列入了生产力的范畴。毛泽东也曾经讲过:“科学技术这一仗,一定要打,而且必须打好。……不搞科学技术,生产力无法提高。”邓小平对马克思和毛泽东这个思想很重视,早在1975年,他就支持在《中国科学院工作汇报提纲》中写上“科学技术也是生产力”的话。1978年,他在全国科学大会开幕式上讲话中特别引用了马克思关于 “生产力中也包括科学的话”,并且指出:“科学技术是生产力,这是马克思主义历来的观点。”1988年9月,他在一次讲话中进一步明确指出:“马克思说过,科学技术是生产力,事实证明这话讲得很对。依我看,科学技术是第一生产力。”在后来的一些讲话中,他又多次强调了这个思想。“科学技术是第一生产力”的论断,不仅从质的方面肯定了科学技术在本质上属于生产力的范畴,而且从量的方面指出现代化科学技术在现代生产力诸要素中的“第一”地位。那么,作为医学科学技术,也就是第一生产力,在这一生产力中,如何发挥其保障人民健康呢?首先,医学科学的进步,使人民群众生活质量不断提高;随着医学科学发展,诊断水平、治疗水平提高了,人们普遍受到医疗卫生科学知识的教育,加强对自己的健康保健,强身壮体,延年益寿,提高了生活质量及生存质量。第二,医学科学技术发展,先进的各种医学器械不断更新,保障了人们的医学诊疗需要。例如,脑部CT可明确诊断了急性脑梗死,在治疗时间窗内对病人进行介入溶栓治疗,使病人挽救了生命,减少了致残率,提高了晚年生活质量;又如,慢性肾炎、肾功能衰竭、尿毒症病人,有了血液透析机,对病人进行长期透析的替代治疗,病人能够生存得很好。 第三,医学科学发展,不仅对各种疾病病因逐渐明确,也能针对病因进行治疗,甚至于现代先进的基因治疗手段,使以前的不治之症变成了可治愈之症,昔日华佗也只能望医兴叹了。昔日假如有如此发达的医学技术,华佗就能治愈曹操的病,也不至于被曹操所杀了。第四,医学科学发展使治疗手段层出不穷,特效药物越来越精制,副作用越来越少,有利于病人解除病痛,有效地保障了人们的健康。从青霉素的诞生,链霉素、抗结核药物、抗疟疾药物,再到现代的解氟灵对氟乙酰胺等毒鼠药的特效治疗,都能一一证明了科学技术发展的重要性。第五,预防科学发展,使一些危害人类生命的疾病消灭、减少,从而保证了人类生存、繁衍后代。天花、麻风病、呆小症等传染病、地方病得到消灭、减少是一个重要的例子。现在爱滋病危及人类生命,也可以通过预防而减少发病及死亡。由此可见,科学技术是生产力,医学科学技术是生产力,我们要不断为发展生产力,不断提高医学科学技术水平,全心全意为人民服务。“科学技术是第一生产力”的论断,深刻地揭示了当代科学技术发展的新趋势及经济发展的客观规律,坚持科学技术是第一生产力,发展我国的科学技术,对于我们建设有中国特色的社会主义,实现四个现代化,和保证人民健康具有十分重要的现实意义。
高血压脑出血(Hyertension intracerebral hemorrhage, HICH)作为常见的急性脑血管疾病,具有起病急、病情重、病死率及致残率高的特点,传统内、外科治疗病死率为46.7%~90%和67.9%[1],功能恢复率低,内科保守治疗效果较差,外科开颅手术创伤大,患者耐受性差,术后恢复并不理想。如何及时地给予适当的处理,对降低死亡率和致残率是至关重要的,因此,我国贾宝祥等[2] 医学界人士通过研究、探索, 开展了颅内血肿微创穿刺清除术,2000年7月举行了首届全国颅内血肿微创清除术研讨会,并成立了全国研究与推广协作组;2000年12月本项技术被评为卫生部第十批“十年百项计划”,在全国范围内推广;2001年12月被国家“十五”神外和神内相关课题列为最主要研究内容之一;2002年被列为卫生部课题;近年来,国内广泛开展了此技术,使HICH病死率降至11%~30%[3,4]。1 高血压脑出血各种治疗方法及清除血肿的治疗现状 1.1内科保守治疗 仅适用于出血量少的HICH,对重症HICH的治疗效果差。 1.2外科开颅手术 国内学者采用小骨窗开颅手术治疗HICH,均于全麻下施行,于耳上或耳前上作横式斜切口,长约4cm,钻孔并扩大骨窗,分别切开硬脑膜及皮层,分离脑组织至血肿处,再予以吸引。此方法虽然能在直视下进行血肿的吸除及彻底止血,但此术需在全麻下进行,术前准备时间长,患者耐受性差,并且费用高,对患者的年龄、身体状况、医院设备及医护人员都有较高的要求,手术过程中对脑组织仍造成一定程度的损伤,死亡率与内科保守治疗相比,并无显著差异。 1.3脑立体定向仪治疗 使用此治疗术前准备时间长,需在CT条件下进行,易造成CT图像的金属伪影,并且设备昂贵,患者经济负担重,而高血压颅内血肿需进行穿刺引流者出血量均较大,对脑部解剖及定位熟悉的神经科医师徒手穿刺都能成功,因此勿需进行高精度定位,所以使用脑立体定向仪对HICH进行治疗并非经济实用、高效快捷的方法。 1.4神经内窥镜治疗 此种方法治疗颅内血肿操作过程复杂,设备昂贵,目前我国仅有少数医院拥有神经内窥镜,故尚未在基层医院应用。 1.5微创穿刺清除术 根据CT显示血肿的情况,采用电动或手钻钻透颅骨,将穿刺针刺入血肿腔,用注射器抽吸,然后注入0.3-1.0万单位尿激酶,夹管2-4h后放开引流,至血肿消失为止。此项技术在局麻下进行,术前准备时间短,对脑组织损伤小,患者耐受性好,术前定位简单,操作安全,能快速消除颅内血肿,同时可根据CT复查血肿情况灵活调节引流管的方向及深度,适合于有CT检查条件的基层医院应用。2 微创穿刺清除术治疗HICH的理论根据 2.1解除局部脑受压 一般认为,高血压脑出血颅内血肿是一过性出血形成的,在血肿形成时多数已基本止血,对于出血后局部脑受压问题,一般脱水药无效,必须清除血肿,利用CT导向或立体定向技术将穿刺针、吸引管置于血肿中心,通过抽吸一部分血肿可以防止对周围组织的压迫损伤。 2.2挽救半暗带缺血区 通过及早清除血肿可以使颅内压及脑组织受压得到及时缓解, 有助于恢复其周围缺血半暗带脑组织的脑血流[5] ,挽救血肿周围脑组织半暗带缺血区,促进神经功能的恢复,而且血肿可以分次进行抽吸,避免了颅内压波动过大或中线复位过快出现意外。 2.3减少继发性水肿 继发水肿是HICH致死、致残的第二个原因。一般认为,出血后最初24h内在血肿形成过程中凝血酶的释放会引起临近脑组织的水肿、血脑屏障破坏和出现细胞毒作用;另外,红细胞的溶解(在最初3d左右达高峰)是脑水肿形成的另一个机制,这可能与释放游离血红蛋白及其降解产物有关,所以在脑出血的早期,尽可能地清除血肿,以减轻脑水肿的发生,并且血肿清除越早继发性损害越小,功能恢复越快[6] 。 2.4 针对HICH颅内血肿自身特点治疗 HICH颅内血肿作为占位病变具有外科疾病性质而应该手术治疗,但它又兼有自发性、深部位、不易清除等特点,且患者有年老体弱,大多合并其他脏器功能不全等手术禁忌症,同时术后还有大量内科问题急需处理,而微创穿刺清除术能够较好地解决上述问题,对患者创伤小、损伤轻、术前术后始终由神经内科医生系统管理,有利于疾病的系统治疗。该方法简单易行,对患者创伤小,相对禁忌症较开颅手术少,且可以多次反复进行。 2.5立体定向内窥镜血肿清除术也证实与本技术类似的导管引流术同样有效[7]。3 微创穿刺清除术治疗HICH的适应症和禁忌症[8] 3.1适应症 ①脑叶出血≥30ml;②基底节区出血≥30ml;③丘脑出血≥10ml;④小脑出血≥10ml;⑤脑室内出血,引起阻塞性脑积水、铸型性脑室积血者;⑥颅内血肿出血量虽然未达到手术指征的容量,但出现严重神经功能障碍者。 3.2禁忌症 ①脑干功能衰竭;②凝血机制障碍、有严重的出血倾向,如血友病;③明确的颅内动脉瘤及动静脉畸形引起的血肿。 4 微创穿刺清除术治疗HICH的时机 4.1 6~24h 从理论上讲,脑出血抽吸的理想时间为出血后5~7d,这时血肿已部分液化,易于抽吸,但此时大部分患者已因脑血肿对脑组织的压迫造成不可逆转的损害,甚至失去了生命,因此,及时穿刺引流,降低颅内压,挽救生命,降低致残率是绝大多数学者抢救治疗HICH的共识[9],况且穿刺本身创伤很小,一般不会因此加重病情,加之尿激酶及液化剂、血肿粉碎针和血肿碎吸术等的合理应用,凝固的血块可及时被溶解液化或被粉碎成悬液,从而顺利排出颅外,因此主张早期手术。出血后6~24h,脑出血已完全停止,血肿不再扩大,抽吸后再出血的可能性小,成功的希望大,因此,是穿刺治疗的理想时期[10]。 4.2 6~7h 若出血量大,一般情况较好者,可在6~7h内抽吸治疗[11],因为,此期血肿周围的脑组织受损可逆,一旦解除血肿压迫,神经功能可望较大限度地恢复。但有学者认为过早的抽吸血肿易致再出血[12] ,加之在发病后的6~7h内患者血压不甚平稳,咳嗽、紧张、烦躁等均可使血肿继续增大,此期病情仍在进展,危险性较大,故在出血6~7h以内行穿刺治疗有一定的局限性。 5 微创穿刺清除术治疗HICH的方法 5.1穿刺靶点的确定 ①利用CT片确定血肿位置并计算血肿大小(多田氏公式:血肿量=血肿长×宽×层面×π/6),选取最大层面(n)为血肿中心,分别测量血肿中心距前额和颞部的垂直距离(I,h),其中n和I用以确定头皮的穿刺点,h为进针深度。②穿刺点应在血肿距头皮最近、无大血管、无重要功能区的部位,以防止意外穿刺出血和功能损伤。 5.2血肿的抽吸 无菌操作下在所选靶点处用颅骨钻(锥)垂直刺入皮肤直接钻(锥)孔(也可采用常规头皮切口),用脑室穿刺针或YL-1型一次性血肿穿刺针在钻(锥)孔处垂直进针,刺入血肿腔内,进针深度(h)、抽吸压力由血肿的位置、性状而定;每次抽出总血量的1/3~1/2,注意防止因吸出血肿量过多使局部压力骤然下降。 5.3血肿残腔的处理 HICH后数小时,血肿腔内即可出现胶冻状血凝块,不易被抽出,可采用①利用CUSA(超声外科吸引器)、阿基米德螺旋、旋转绞丝等将血肿破碎后再予以吸出;②向血肿腔内注入尿激酶、肝素等进行溶解,再次抽吸或放置引流。 6再出血问题 6.1再出血的发生率 再出血是穿刺治疗HICH的重要并发症,是影响预后的主要因素。有报道穿刺抽血的再出血率为4.7%[9]~6.0%[13],而陈静立等[14] 报道在HICH开颅手术时再出血率高达26.5%。 6.2再出血的原因 ①HICH患者脑动脉末梢上有许多粟粒状微动脉瘤,这些动脉瘤在血压突然升高时可破裂出血。②血肿周围脑组织在血肿清除后快速复位导致脑血流突然升高,局部自身调节功能失调的血管破裂出血以及原破裂处血管血栓不牢、血肿壁尚未形成而再次破裂出血 。③抽血时间过早,操作时损伤了血肿腔周围脑组织,血肿凝固时不恰当使用尿激酶,抽血量过多,速度过快,患者躁动以及血压控制不好等人为因素是并发再出血的主要原因。 6.3再出血的预防 穿刺抽血的目的是解除血肿的占位效应,而不必强求彻底清除血肿,故认为次全血肿排空既达减压的目的,又可防止再出血[15] 。因此适时穿刺,操作小心,首次抽血量不宜过多,分次抽吸,合理使用尿激酶及粉碎血肿等技术,控制好血压等,即可预防HICH穿刺抽血后的再出血。 6.4术中再出血的处理 若抽吸中抽出鲜红血液往往提示有活动性出血或渗血,并预示患者预后不良,应该:①立即停止抽吸,可局部给止血药物,如去甲肾上腺素;②放置引流;③若出血严重,复查头颅CT,立即开颅止血。 7疗效和预后 出血量、出血部位、意识状态、血肿清除情况、继续出血等都是影响脑出血微创术后预后的因素[16] 。 7.1出血量与出血部位 出血量>80ml,出血量大破入脑室系统铸型者、丘脑出血、脑干出血预后差,病死率高;出血量者,各种并发症发生率大大增加,易发生肺部感染、消化道出血,影响预后。 7.4穿刺时机选择 早期穿刺尤其是超早期穿刺,效果好,恢复快。 7.5血压控制 穿刺前后血压控制在150~160/90~100mmHg是穿刺成功的保证,是防止再出血的关键所在,有作者研究认为[20.21]术后控制血压稳定是防止再出血的关键。 8 注意事项 ①严格无菌操作;②欲在颅内改变穿刺针方向,必须将针先退至脑外,以免造成严重脑损伤;③应随时检查进针的方向和深度,以免盲目进针而发生意外;④抽吸注射器以10~20ml为宜,抽吸压力不宜过猛、过大,以免造成再次出血和损伤。 9 微创穿刺清除术的安全性、有效性分析 9.1安全性分析 根据CT显示,对穿刺操作的深度和方向容易选择和控制,穿刺处颅骨只有4毫米通道,局部创伤轻,选择穿刺点时,只要注意避开大血管及主要功能区,即能避免损伤脑组织及引起继发性再出血,并利用了颅骨自锁固定技术,降低了感染的发生率;引流管前端钝圆,开有侧孔,脑组织损伤小,血凝块不易堵塞,引流效果好,引流管于头皮处固定,患者头部活动不受限制;尿激酶是一种外源性非特异性纤溶酶原直接激活剂,它亦能清除抑制因子对纤溶酶的抑制作用,溶解血肿;另外,尿激酶无抗原性,对脑组织无免疫反应损伤,尿激酶局部应用量少,时间短,既能达到局部的溶解作用,又无显著的全身系统作用,因此,进行微创穿刺清除术是安全可行的。 9.2有效的分析 ①微创穿刺清除术术前准备时间短、局部损伤轻、能快速建立起清除颅内血肿的工作通道,很快排出颅内液态,半固态血肿,缓解颅内压,最大限度地保留神经功能,其清除颅内血肿的成功率可达100%,使移位变形的脑室系统复位,为降低死亡率、致残率,提高生存质量打下了基础。②利用生化酶技术,研制出了相关的血肿冲洗剂,血块液化剂配方,配合针形血肿粉碎器,使血块快速降解,液化成流体排出,因此清除血肿快速,无损伤,患者康复快。③形成了一整套临床操作常规,提出了适应症的范围及相关的处理方法,尽可能地避免并发症的发生,为降低死残率,提高生存质量提供了保证。 综上所述,微创穿刺清除术极大地拓宽了HICH的治疗手段,尤其对重症HICH的抢救和改善预后,起着积极的作用,经随访结果表明,此项技术可使致残率明显降低,大部分患者能生活自理或重返工作岗位,明显改善了患者的生存质量,值得在全国范围内推广应用。
迄今发现,利钠肽家族是由心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)及三个类型受体所构成的三个内源型配体系统,它们在中枢神经系统内有广泛分布。其中,ANP和BNP来源于心脏,为心脏激素[1],合成后分泌到血循环中和靶器官特异受体A结合发挥作用。已证明其具有强大的扩张血管、促进利钠、利尿作用,以调节体内水、电解质平衡和血压,而维持内环境的稳定。CNP则为利钠肽家族的新成员,最早是从猪脑中发现,目前认为其主要分布于中枢神经系统,由血管内皮细胞合成,是一种新型的血管活动调节肽。近年来,BNP的临床应用发展迅速;BNP的作用正引起人们的重视。国外学者做了一些试验,将其用于疾病的诊断和治疗,本文对BNP的来源、分布、结构、合成及分泌、生理作用及其基因工程研究的特点等方面作一综述。1 BNP的来源、分布脑钠肽(Brain/B type natriure ticpeptide, BNP)是利钠肽类的一种肽类激素, 1988年由日本学者Sudoh[2]等从猪脑中分离出,由于其最先从猪脑中分离,所以又称为脑钠素:BNP。后来在心脏中也分离出BNP且心脏分泌的BNP多于脑,它与ANP均属于心脏利钠肽类,由于它们的发现使人们认识到心脏也是一种内分泌器官。 BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织,以心脏含量最高,心房和心室均可分泌BNP,心脏释放的BNP主要来自心室,但心室储存BNP较心房少。在脑部,BNP及其纤维元主要集中在脑干、嗅脑与下丘脑,猪脑中则以尾状核、延脑、豆状核含量最高。2 BNP结构人体血浆中BNP的主要形式是含有特异性环状结构的32肽,具有一个分子内二硫键和N-、C-末端,由二硫键连接两个半胱氨酸组成的含17个氨基酸残基的环状中心结构与ANP、CNP(C型利钠肽C-type natriure ticpeptide)相似,但末端长度和氨基酸组成不同[3]。BNP的活性主要依赖其中心结构,用肽链内切酶E24 11打开环状结构,则BNP失活。其活性特别依赖于前体pro-BNP C-末端结构,从pro-BNP的加工到成熟与ANP不同,ANP的酶切位点位于pro-arg后,而BNP位于arg-X-X-arg之后。与其它利钠肽不同, BNP的结构和长度呈现种属特异性,不同种属间氨基酸水平上只有50%的同源性,且长度不一,人类成熟BNP含32氨基酸残基(hBNP32或hBNP77-108),大鼠为45氨基酸残基,猪含26或32氨基酸残基两种,因此检测不同种属血浆BNP水平时需用种属特异性抗血清。3 BNP合成与分泌BNP的基因存在于1号染色体短臂的末端[4],它包括3个外显子和2个内显子。通过mRNA转录为由108个氨基酸组成的BNP前体(pro BNP), pro BNP与ANP共存于心肌的一些分泌颗粒中。当心肌受到牵张或室壁压力增大时,心肌内储存的pro BNP即被释放出来,并很快分解为无活性的由76个氨基酸组成的氨基末端pro BNP(NT pro BNP)及有内分泌活性的由32个氨基酸组成的BNP。BNP的合成及分泌主要在心室的心肌细胞,其功能多样,包括利尿,利钠,扩张血管及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放及交感神经的过度反应,参与调节血压、血容量及盐平衡;最近有研究显示BNP还可抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛等作用。人外周血和心脏可检测到BNP,心室是BNP合成分泌的主要部位。用放免方法可测得人血浆中pmoL浓度的BNP,正常人血浆BNP水平随着研究室不同而不同。多种激素可影响BNP的合成和分泌。IL-1β通过Ras、Ras依赖途径激活hBNP启动子转录,IL-1β的P38激酶活性是调节hBNP启动子的部分原因。一种新型促肾上腺皮质激素释放因子Urocortin 可刺激新生鼠心肌细胞分泌ANP、BNP。内皮素I和Cardiotrophin(与IL-6有关的细胞素)通过不同途径诱导BNP基因表达。虽然对控制BNP分泌的细胞机制知之甚少,但有材料显示蛋白激酶C的活化使其增加。4 BNP的调节BNP与 ANP共同贮存,共同释放,在CNS调节下,把BNP作为神经递质释放入血,并调节外周利钠肽的释放,另外由于CNS下丘脑AV3V和PON区受到抑制,BNP、ANP神经元释放神经递质,再经正中隆起进入垂体,再释放入血,而发挥其功能。CNS中BNP神经元多集中在AV3V和PON区,该区与水盐代谢有关,损伤该区域必将影响BNP的分泌,关于CNS中BNP的释放调节具体机理还不清楚,但已发现释放分泌依赖于钙离子的存在。5 BNP的受体应用放射受体分析证明,在脑内有特异性的BNP受体存在,其分布多数密集于脑室周围(无血脑脊液屏障区)和嗅球部位。已发现在中枢神经系统中有3种利钠肽受体(NPRs):NPRA、NPRB、NPRC [5]。NPRA、NPRB与颗粒状鸟苷酸环化酶偶联,通过与利钠肽结合,增加胞浆内环化鸟苷酸(cGMP)含量而发挥生物效应, BNP与NPRA、NPRB均可结合,A、B受体通过激活颗粒型鸟苷酸环化促进细胞内cGMP的合成,激活G蛋白激酶, 参与利钠肽的生物活性作用,并通过cGMP作为第二信使介导生物活性反应[6]。NPRC为清除受体,不通过cGMP作为第二信使起作用,而与利钠肽及其片段结合,参与其代谢[7]。BNP不能通过血脑脊液屏障进入脑内。外周BNP具有抑制肾素 血管紧张素 醛固酮系统、提高肾小球滤过率及抑制肾集合管对Na+和Cl-重吸收的作用。A、B受体调节肽类的血管扩张和利钠作用,C型受体似乎主要起清除受体作用,与中性肽链内切酶一起调节肽类的可利用水平。三种人类利钠肽受体(NPR)都是跨膜蛋白,其中NPR-A和B可激活鸟苷酸环化酶,引起胞内cGMP累积。另一种被称为“清除受体”的NPR-C不能引起cGMP累积,主要功能是对利钠肽的摄取、内化和胞内降解、灭活并从循环中清除利钠肽。6 BNP的代谢BNP主要在肺和肾内降解, 正常人类个体BNP血浆半衰期约22min,是ANP的7倍多。,但他们的代谢清除率几乎一致,大约61 min。清除循环中的BNP有2种途径[8]:第一种由C型利钠肽受体介导,通过细胞内吞作用,最终由细胞内的溶酶体降解。第二种是通过非特异的中性内肽酶24 11(NEP)打开利钠肽的环状结构而降解,NEP在肺及肾脏内浓度最高。对BNP清除的有限信息说明,如同ANP一样,神经肽链内切酶和清除受体都参与其中,但前一种更加重要。7 BNP的生理作用、功能BNP是RAAS的天然拮抗剂,亦可抑制垂体后加压素及交感神经的保钠、保水作用,维持血压,同时降低肺循环及周围循环的血管张力。BNP同ANP一起参与了血压、血容量及水盐平衡的调节,提高肾小球滤过率,利钠利尿,扩张血管,降低体循环血管阻力及血浆容量,这些均起到保护心脏的作用。BNP利钠利尿机制:(1)在于肾小球功能受到影响,BNP使肾小球系膜细胞中cGMP累积,抑制细胞通过精氨酸加压素刺激产生内皮激素I,细胞松弛,增加了肾小球滤过表面积 。但对人和大鼠注射足量BNP并未改变肌苷清除,说明其对肾小球的影响是次要的;(2)BNP和ANP一样,对内髓集合管细胞具有高度亲合性,抑制这些细胞对钠的摄取,并抑制近曲小管对钠的转运;(3)BNP与其它神经激素相互作用,强烈抑制肾上腺皮质激素刺激肾上腺细胞分泌醛固酮。有研究,外源性BNP可显著抑制血浆醛固酮,有利钠作用[9]。BNP的中枢性作用有以下几个方面: (1)抑制饮水行为; (2)抑制摄盐行为; (3)抑制抗利尿激素(ADH)的释放; (4)参与中枢性血压调节: BNP可以抑制注射AngⅡ引起的血压升高反应, BNP的降低血压作用,可能是由于ADH分泌受抑制所致[10]; (5)中枢性利尿利钠排钾作用。CNS中给予BNP可引起尿量、尿钠、尿钾增加,这主要是由于BNP抑制ADH和醛固酮的分泌所致。中枢BNP对外周BNP具有调节作用:当血容量和血压增高时,心室壁压力感受器受到刺激,产生兴奋进入脑干和下丘脑,作用于下丘脑AV3V区BNP神经元,后者释放中枢性BNP。中枢性BNP入血后刺激心室肌细胞分泌外周性BNP,以发挥减容减压等生理效应。许多病理因素如蛛网膜下隙出血(SAH)和急性颅脑外伤(ACI)等导致严重脑功能障碍,特别是当下丘脑、垂体功能受累时,体内存在一系列神经内分泌异常,包括BNP分泌异常,从而出现水盐失衡。如其不被正确认识与处理,会加重脑的继发性损害,甚至成为病人的直接死因。8 BNP与蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)近几年研究证实, SAH发生中枢性低钠血症者CVS发生率显著增高,同时越来越多的资料表明利钠肽是造成SAH后多尿、尿钠排泄和低钠血症的原因。Berendes等[11]和Wijdicks等[12]的实验表明, BNP与SAH后尿钠排泄增加所致的低血钠存在相关性。Sviri等[13]的研究发现,经颅多普勒超声显示有严重CVS的SAH病人,在起病初至起病后10d左右,血浆BNP水平呈显著进行性上升,而无CVS的SAH病人只是短暂升高。推测其可能原因:①SAH引起丘脑下部损害,促使BNP分泌增加;②SAH出血后内皮素(一种强有力的血管收缩物质)释放增加,导致CVS的发生, CVS加剧下丘脑缺血,进而诱使BNP分泌,因此BNP增加可能为CVS发生后的一种附带现象。9 BNP与急性颅脑外伤急性颅脑外伤以后引起的继发性损害是影响病情转归的主要因素。因此防治脑水肿、降低颅内压、改善脑血供是治疗颅脑外伤的关键。国内学者研究显示,脑外伤组血BNP浓度明显低于对照组,血ADH浓度明显高于对照组,而且血ADH浓度越高,病人预后越差。颅脑外伤病人血ADH水平增高,是引起脑组织水钠潴留,产生高颅压的重要因素。BNP与ADH之间存在有一个内分泌反馈环路,即ADH刺激BNP分泌,反过来BNP又抑制ADH的分泌,且BNP主要抑制高水平下ADH的分泌[14],提示给予外源性BNP有利于缓解脑水肿,促进神经功能的恢复,其原因在于:①外周静脉给予BNP,可产生强烈的利尿利钠作用,减轻机体水钠负荷、降低血压、降低右心房的压力,有利于颈静脉和颅内静脉窦回流,促进脑脊液吸收,进而缓解颅内压。②CNS中穹隆下与脑室周围为无血 脑脊液屏障区,外源性BNP可由此进入CNS中,抑制ADH分泌,减轻脑水肿。10 基因与基因工程在对BNP及受体结构与功能研究的同时,人们便开始BNP基因与基因工程方面的研究,以BNP的氨基酸序列为基础合成引物,得到鼠、人的cDNA克隆,从而获得DNA及mRNA。编码BNP的单拷贝基因包含3个外显子和2个内含子,在5 和3 端各含有488与247bp的非翻译区。mRNA由900~1000个核苷酸组成,与其他利钠肽mRNA相区别的一个显著特征是3 末端非翻译区包含4串保守的重复序列AUUUA,这一结构增加了mRNA的不稳定性,缩短了BNP mRNA半衰期。对多个种属的利钠肽结构和编码他们基因的种属发生研究证实,基因的差异与他们的进化年龄有关,与ANP、CNP相比,BNP处于进化的早期阶段。由于BNP在机体内含量极低且具有十分诱人的应用前景,人们一直试图通过各种方法生产出廉价、高效而无副作用的商业产品。BNP结构简单,中心结构由一个二硫键连接两个半胱氨酸组成,含17个氨基酸残基的环,没有生物学活性所必需的糖化酯化位点,使其在大肠杆菌系统中表达成为可能。近年来发展的一种诱人的蛋白纯化方案已被广泛地应用,基本原理是将目标蛋白与亲合标志蛋白(affinitytag )结合在一起,后者含有特异性切割位点,并与固定化的配体吸附剂特异结合,从而得到纯化,再通过预先设计的切点切除亲合标志蛋白,得到目的蛋白。10 研究展望由于BNP的合成分泌、生理与病理生理特点,对利钠肽的研究目前相当活跃,影响心血管稳态的基本轮廓已经清晰,但还存在很多问题。在CNS中的研究较少,BNP在CNS对水盐代谢的调节尽管十分复杂,但起着重要的作用。因此,对BNP的研究,对维持机体的水盐代谢有特别重要的意义,并为阐明颅脑外伤及蛛网膜下腔出血水电解质失衡的发生机理,及寻找治疗途径提供理论依据。基因工程BNP蛋白复性及纯化最佳条件将会被确定,产物的结构、性质及生理、药理、毒理作用被进一步阐明。总之,对BNP的全面研究正在兴起,方兴未艾。
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