UroCAD技术辅助高级别尿路上皮癌诊断 这个月初,我们为一位63岁的男性患者做了膀胱切除手术,避免了患者的尿路上皮癌进一步的发展和恶化。但回顾这一病例的诊断过程,却说不上是一帆风顺。但最后在UroCAD技术的辅助之下,我们最终得到了准确的诊断结果,并为患者选择的最恰当的治疗手段。 患者去年11月曾因尿频在医院就诊,当时做了B超,检查结果显示右肾有轻度积水,但膀胱未见明显异常。尿常规也已经做了数次检查,但都无明显血尿。因此,患者对此只是口服药物,并未引起重视。 患者11月B超检查结果 但在持续服药一段时间后,患者的尿频症状仍然没有明显改善。于是,今年2月,患者再次就医。B超提示左肾积水及左输尿管结石可能,持续的尿频让我们增强了疑心,这次我们上了CT检查,结果提示双肾有轻度积水,同时膀胱壁明显增厚、伴较小不规则突出。 如此CT让家属很着急,为了尽快诊断,决定行尿液UroCAD检查。 膀胱壁增厚及肿块 针对患者的这种情况,我们加做了尿液脱落细胞学检查。结果显示,尿液结核细胞学检查为阴性,但尿液中的肿瘤细胞均提示为阳性。结果提示肿瘤风险,但仍需要进一步的证据来佐证我的猜测。除外有创性膀胱镜检查,还有那些无创性的肿瘤学检查呢? UroCAD: 人类有23对染色体,除开性染色体,当其他常染色体发生异常时,往往就说明细胞发生了异常。因此,利用肿瘤细胞染色体不稳定性的特点,就可以诊断肿瘤。而几乎所有的膀胱癌都具有染色体不稳定的特性,并且,肿瘤的恶性程度越高,染色体紊乱的程度就越大。所以,我们可以通过测量染色体的不稳定程度,来判断肿瘤的恶性程度。 目前,利用新一代测序技术,已经能对人体的23对染色体进行全面检测,并通过计算机测定染色体的不稳定性,从而诊断出尿路肿瘤。这种方法被命名为UroCAD,是苏州宏元生物联合长海医院泌尿外科共同开发的新技术。 我们了解到,这种技术通过核酸序列的异常以及计算,可以得出染色体拷贝数的异常情况,这对临床上尿路系统疾病鉴别诊断、治疗、监测及预后评估具有很大的意义,它能将癌症因素与感染性因素分开,为早期诊断及鉴别诊断和制定个体化治疗方案提供科学依据。 为了判断患者的癌变程度,确定治疗方案,我们为患者进行了尿液UroCAD(尿液染色体不稳定性超敏检测)。加上新冠病毒疫情期间,膀胱镜无法申请,当患者家属了解到UroCAD只要50ml尿就可以检测结果了,欣然接受此项检查,结果显示,患者尿液染色体具有严重的不稳定性,全部23条染色体中有17条染色体是不稳定的,这表明肿瘤恶性程度较高。 具体检测结果如下: 见 17 条其它染色体异常 UroCAD染色体不稳定性检测结果 注:从上到下依次为 1 号,2 号,22号 染色体;往上为染色体扩增;往下为为染色体缺失。 根据UroCAD的结果,尿液中检测出多达17条染色体呈不稳定状态,提示患者的膀胱癌变程度非常高,说明肿瘤恶性程度很高。 尿液细胞学检查结果 为了进一步真实我们的判断,也为进一步探明癌变情况,我们继续为患者做了膀胱镜与输尿管镜检查。由于CT提示肿瘤很可能是膀胱壁浸润及膀胱外方式生长,单纯活检膀胱壁组织,有可能抓不到明显的肿瘤组织,于是决定行电切膀胱突出的组织送病理检查。结果:电切膀胱组织病理诊断为高级别尿路上皮癌,输尿管镜结果则提示双侧输尿管下段有狭窄及管壁增生。 至此,患者膀胱癌诊断无疑,膀胱壁侵犯较广,有全膀胱切除指证。我们果断为患者实施了全膀胱切除手术。根据术后病理检查诊断,患者为膀胱后壁高级别浸润性尿路上皮癌,这也印证了我们对病情的判断。UroCAD技术呈现了很好的辅助能力,能够协助我们对肿瘤的发展程度进行判断,并针对性地制定诊疗方案。 至此,UroCAD对膀胱肿瘤的诊断完美体现了无创性及敏感性。
能不能用尿液查癌能不能用尿液查癌?回答这一问题,要先从泌尿系统的解剖结构和它的生理功能说起:泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱及尿道组成,它的主要功能是排泄。泌尿系统排泄的是机体代谢过程中所产生的各种不为机体所利用或者有害的物质。此外,排泄物中还包括一些随食物摄入的多余物质,如多余的水、矿物质、无机盐和多肽等。如此看来,排泄物应该都是以分子的形式排出体外的。我们可以通过抽血查病人体内的癌生化指标来帮助医生诊断恶性肿瘤,比如如甲胎蛋白、癌胚抗原等,这些都是蛋白质分子。那么尿液里有这些指标?能查出并且帮助诊断肿瘤吗?很遗憾,这些分子还是太大了,正常情况下,肾脏是不能把这些大分子过滤到尿液里。除非在病理情况下,例如发生了肾小球肾炎,肾脏的滤过膜受到损伤,这些大分子蛋白质,甚至是红细胞也可以漏出到尿液里。因此,想利用尿液查癌的生化指标是不现实的。既然正常情况下,尿液里没有大分子蛋白质、也没有细胞。那么为什么在尿常规体检单上还会看到有上皮细胞、红细胞、白细胞这些报告呢(图1)?皮肤会脱屑,泌尿道(包括了肾盂、输尿管、膀胱和尿道)上皮当然也会脱落细胞,这就是报告单上的上皮细胞。至于白细胞,那是因为发生了炎症,有尿道感染,尿道上皮的血管渗漏了白细胞。尿检报告里发现红细胞,除了前面提到的肾小球肾炎,当尿路上皮出现了损伤,如结石、尿路感染和肿瘤等对上皮造成损伤时,也会有红细胞的检出。图1这样就很清楚了,通过尿液里的成分查肺癌、肝癌、肠癌等非泌尿系统肿瘤,看来是缘木求鱼。但是,用尿液可以检测尿路上皮来源的肿瘤。 那么如何用尿液发现尿路上皮癌? 正常的尿路上皮有凋亡的上皮细胞脱落,尿路上皮癌的肿瘤细胞更容易脱落。除此以外由于肿瘤的侵害,还造成上皮血管破坏,导致出血而表现为血尿,癌症病人往往因为血尿就诊(图2)。图2在医学中,诊断尿路上皮肿瘤有金标准,那就是通过膀胱镜、输尿管镜或手术取得新生物组织做病理诊断,是属于有创伤性检查,病人痛苦。局麻下行膀胱镜检查时,若是病人膀胱比较敏感,无法配合检查,往往以失败告终,再次全身或半身麻醉下行膀胱镜检查。全麻下输尿管镜检查往往因为有效组织不够,难以让病理科医生做出有效的判读,结果也难以让医生满意。那么有没有无创性尿路肿瘤检查的方法呢?既然肿瘤细胞也有分泌肿瘤标记物及脱落细胞,于是利用检查尿液肿瘤相关分子及细胞就走进了尿路上皮肿瘤的无创性诊断应用。尽管美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了一系列为规避泌尿内镜检查而开发的以尿液为基础的检测方法。包括尿膀胱肿瘤抗原(BTA)、尿核基质蛋白22(NMP22)、荧光原位杂交技术(FISH)以及免疫荧光检测(1mmunoCyt)、UroVysion、CxBladder等,其中一些测试的敏感度介于62%和69%之间,特异性介于79%和89%之间。然而,由于分析性能不一致,成本或技术专业知识的要求,无法实现标准化,尚未发生将这些方法整合到常规临床实践中。临床这些脱落细胞学也是病理学范畴。正常凋亡脱落上皮细胞与脱落的肿瘤细胞在显微镜下形态完全不一样,肿瘤细胞核大怪异(图3),正常细胞细胞核小而圆润(图4)。图3图4为了和炎症、结石、结核和肾炎等非肿瘤性疾病鉴别,医生要详细询问病史(非常重要),还要做一系列检查,包括尿常规(图1)、尿培养(图5)、尿脱落细胞学(图6)、B超、X线片,甚至膀胱和肾脏的磁共振等等。请注意这里出现了尿脱落细胞学检查,这对诊断肿瘤是至关重要的。图5图6尿脱落细胞学检查如此重要,每个怀疑肿瘤病人都需要检查。那么它的表现如何?结果是差强人意,因为这些需要人的眼睛去判读,很大程度依靠病理医生的经验,就难免会有走眼的时候。尿脱落细胞学具有特异性好,但缺乏敏感性,不同级别尿路上皮癌的敏感性在29~84%之间。由于尿路上皮癌具有较高的复发和进展比例,术后患者需要进行频繁地随访监测,往往很痛苦。因此,临床需要准确、无创性的方法,既能用于早期诊断,又能用于膀胱癌复发和进展监测。并且比脱落细胞病理检查更敏感的技术。那就是利用新一代测序技术的发展,针对23对染色体全面检测,并通过计算机算出染色体的不稳定性,能够实现肿瘤判读标准化、智能化,这种方法命名为UroCAD,是苏州宏元生物联合长海医院共同开发的新一款方法。下篇介绍。
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