胡作为
主任医师 教授
肿瘤科主任
肿瘤内科钟敏钰
副主任医师 副教授
3.3
肿瘤内科何肇晴
主任医师
3.3
肿瘤内科冯钊
主治医师
3.1
肿瘤内科龚皓
副主任医师 副教授
3.1
中西医结合科徐涛
主任医师
3.2
中医肿瘤科孙忠义
副主任医师
3.2
放疗科明国联
副主任医师
2.9
肿瘤内科汪锐
主治医师
3.0
肿瘤内科郭培中
副主任医师
3.0
杨颖
主治医师
3.0
肿瘤内科肖旭轩
主治医师
3.0
中医肿瘤科覃双来
主治医师
3.2
放疗科蔡煜
主治医师
2.9
肿瘤外科徐朱俊
主治医师
2.9
肿瘤内科陈丹
主治医师
3.0
中医肿瘤科关江锋
主治医师
3.2
肿瘤内科宋海斌
医师
2.9
中医肿瘤科王兵
医师
3.1
最近,国际著名医学杂志JAMA发表了一篇评论文章,再次探讨了甲状腺癌似乎高发的问题。本文通过对甲状腺癌发病率及死亡率差异性变化的分析和形成该现象的原因回顾,探讨了该现象出现并普遍化的外在动力,以及对医学实践及广大患者身体健康的巨大影响。具体内容简概如下:美国预防服务工作组(USPSTF)对甲状腺癌筛查的评级为D,反对对甲状腺进行筛查。他们比较肯定的认为,对无症状人员进行甲状腺癌筛查导致的危害超过获益。即使考虑病理学及医疗保健流行病学等因素,也理当如。第二次世界大战尾声时,芝加哥外科医师小组发布了一个令世人震惊的报告:17%的非毒性甲状腺结节中存在甲状腺癌。外科医师们总结认为:该发现使得这种看起来无害的病变变得急切需要手术治疗。几个月以后,纽约外科医生们报告认为,明显是良性的甲状腺结节及看起来无害的乳腺包块有相似的癌症发病率。他们总结认为,如同对乳腺包块进行活检一样,对甲状腺包块行甲状腺切除也是合理的。1947年,波士顿以为病理学家,提出了甲状腺癌的诊断标准。他认为:癌症诊断的最终标准是,这种疾病必然会导致患者死亡。他进一步强调,甲状腺癌罕有导致死亡。甲状腺癌这种高发病率、低死亡率的错位模式,到1985年时表现更为明显。芬兰病理学家报告,他们在101例尸检中对甲状腺进行了系统性切片,他们发现36%存在乳头状甲状腺癌,大多数很小。考虑到他们发现的小病灶癌症的人数及漏诊的患者,研究者推断,如果检查足够细致,几乎每个人都可能发现甲状腺癌的证据。他们总结认为:甲状腺小乳头状癌在芬兰非常普遍,在其他国家也可能如此,可以视作正常发现。至少从理论上讲,存在一个有相当数量的未发现的甲状腺癌患者群。在1990年代中期之前,没有医学干预措施开始触动这个巨大的患者群。SEER数据资料显示,在美国,甲状腺癌发病率一直稳定,但自1990s中期开始,发病率突增三倍(见图)。而所有这些增长均系乳头状甲状腺癌所致。虽然发病率显著增加,但是甲状腺癌的死亡率却保持稳定,呈现一种过度诊断的特殊现象。目前我们知道了这种现象主要是因为体格检查的普片及作为相关检查的附带检查,使得甲状腺癌的诊断率上升。另一个方面,有组织的甲状腺筛查的宣传推广也是一个重要推手。大约十年前,公共服务广告开始鼓励人们进行颈部检查,该广告使用了非常危言耸听的语言:“不论你身体如何健壮,甲状腺癌可发生于任何人,也包括你。它是美国增长最快的癌症,让你的医生检查你的颈部吧,这样可以挽救你的生命。”这场运动的主题,也是它的口号,就是“秘密谋杀”。“即使你感觉良好,你也可能会死”,这成为了一条巨大的公开的健康信息。尤其是那些刚诊断为甲状腺癌的患者,被过度治疗,在美国,仅2013年就有超过80%的人进行了甲状腺全切术,接下来,这些人则需要终生采用甲状腺替代治疗。几乎一半的人接受了某种形式的放射治疗。但是,导致甲状腺癌筛查错的离谱的相关责任人不是美国政府,而是韩国。新世纪,很多韩国医疗服务提供机构采用超声筛查去完成政府的癌症筛查项目。十年内,甲状腺癌发病率增长了15倍。甲状腺癌成为了韩国最常见的癌症,甚至多于乳腺癌、结肠癌甚至肺癌。这种现象没有翻转的迹象。事实上,一个推进韩国医疗旅游的网站现在还在打广告,宣传韩国为甲状腺癌的治疗圣地,兜售为“世界上甲状腺癌生存率最高的国度”。但是,正如在美国一样,韩国甲状腺癌的死亡率也保持稳定。概括下来就是,大量过度诊断而死亡率没有改变。
一:肿瘤伴发乙肝或HBV激活:我国 1-60 岁一般人群HBsAg携带率为 7.18%,占全球范围内HBV感染者的三分之一。乙肝两对半检查常见结果及意义:非活动性或低(非)复制期患者的肝组织内仍有HB
1、EGFR靶点 EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高,非亚裔的频率是10-20%,而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右,也有文献统计说50%,这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因,频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现,因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物,最好做基因检测确定突变情况。 EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。虽然有临床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率,但是副作用较大。 一般而言靶向药物总是存在耐药的问题,主要是产生了T790M突变,存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼(AZD9291),临床阶段的靶向药物还有Rociletinib(CO-1686)。在脑转移的EGFR患者,现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗,全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个,不能靶向控制,就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯,达克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。癌度提醒您,需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点,存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。2.ALK融合目前ALK的靶向药物也有3代了。目前发现有27种融合形式,因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖,避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%,一般而言是与其他驱动基因互相排斥。ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼,克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有色瑞替尼(LDK378)、艾乐替尼(CH5424802)、Brigatinib(AP26113)和X-396,其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。ALK的第三代靶向药物是PF-06463922,该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点,靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药,但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。入脑能力上,艾乐替尼的入脑效果较强,研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。3、ROS1基因ROS1基因的突变形式也是融合,在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%,多见于肺腺癌,目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1的获批靶向药物为克唑替尼,经过化疗治疗的患者使用克唑替尼,72%的患者响应,中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药,主要二次突变,其他的耐药情况有旁路激活,如c-KIT或KRAS基因突变,目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。4、RET融合RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%,非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样,都是FISH、免疫组化和测序等。多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用,比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%,在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高(MET:CEP7比例大于5)可能对MET抑制剂有较好的响应率,如卡博替尼、克唑替尼和INC280(Capmatinib)等。另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变,14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%,患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。6、HER2扩增35%的肺癌存在HER2蛋白过表达,HER2基因水平的扩增频率约为10%,HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%,主要突变形式是20外显子插入突变,女性、非吸烟患者较为常见。目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益一项临床II期试验表明达克替尼(PF299804)客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点,入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。7、BRAF突变肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%,在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感,客观响应率为42%,中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率(63%)。8、KRAS突变KRAS突变在肺癌里非常常见,12号密码子突变频率大于90%,13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%,在长期吸烟的非亚裔患者里,KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有,思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点,目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib,索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。9、PIK3CA突变PIK3CA的突变频率也不是特别高,但是该基因发生激活突变,会导致mTOR信号通路上调,一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414(临床II期),PQR309(临床I期)。PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变,也可以使用mTOR抑制剂,有关该基因及相关信号通路的内容,请关注“癌度”微信号查阅。10、NTRK1和NTRK2重排NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%,重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib(临床II期)、LOXO-101(临床II期)、卡博替尼(临床II期)和DS-6501b(临床I期)。11、肺鳞状细胞癌的基因突变癌症基因组图谱的一项研究表明,96%的肺鳞癌患者存在基因突变(检测样本数178例),包含FGFR扩增,PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等,另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%,DDR2突变的频率为4%,目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展,但无确切数据表明有较好获益。12、小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变,有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同,最近25年里,小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。小细胞肺癌通常对化疗敏感,但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷(在日本使用伊立替康替代依托泊苷)联合顺铂或卡铂的双药化疗。13、抗VEGF靶向药物抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合,但是需要谨记的是局限于肺腺癌,而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准,与多西他赛联合治疗肺腺癌患者,但是FDA没有批准尼达尼布。14、EGFR抗体Necitumumab是一种单克隆抗体,靶向于EGFR,Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用,可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准,但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。15、免疫治疗肿瘤的进展不只是基因突变的事情,与肿瘤细胞的环境也有关系,尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。直接靶向PD-1的药物有纳武单抗(Opdivo,nivolumab),派姆单抗(Keytruda,pembrolizumab)。靶向PD-L1的药物有,atezolizumab, durvalumab, avelumab。PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好,一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明,2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药,纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物,因为PD-L1阳性的患者也有无效的,PD-L1阴性的患者也有有效的,而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。对于未经过任何治疗的患者,使用PD-1或PD-L1靶向药物,一年生存率超过了70%,这是非常好的数据。以上数据源自最近的几个大型临床试验,对照为化疗药物多西他赛。可以看到对肺癌患者来说,PD-L1阳性意味着较高的有效率,但PD-L1阴性也是有效的,不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了,想试试PD1药物时,做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要,因为阴性表达也不是说完全无效,还是可以试试的。16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗,培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗,也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。一般而言4-6个周期的化疗,然后观察,成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者,持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状,需结合CT病灶变化,以及其他的症状考虑重新活检,进行基因检测,查询耐药原因,更换药物进行治疗。