摘要首先介绍有关矮小症和生长迟缓的几个概念,并指出各个概念之间的异同点,以便于临床上进行正确地诊断和鉴别诊断。根据目前临床现状分析生长激素治疗矮小类疾病的优势与局限性,从中医药和营养治疗矮小类疾病取得的进展,寻求可以与生长激素互补的中西医结合综合治疗方法,总结在临床工作中开展中西医综合干预治疗矮小类疾病及偏矮身材的体会。1有关的几个概念1.1矮小症:是指身高低于同年龄、同性别正常参照值-2SD或第3百分位。1.2生长激素缺乏症:由于腺垂体合成和分泌生长激素缺乏,或者由于生长激素结构异常所致的生长发育障碍性疾病。1.3生长激素缺乏性矮小症:上述1和2的组合。1.4特发性矮小症(ISS):生长激素水平正常,不伴有潜在病理状态的身材矮小。是一个排除性诊断,随着基因检测技术的发展和广泛应用,更多的ISS发现存在下丘脑-GH-IGF-1轴的功能缺陷,而不再属于ISS。包括:家族性身材矮小;体质性青春期发育延迟;无明显遗传特性的原因不明性矮小。1.5营养性矮小(营养不良性矮小):由于各种疾病或饮食习惯不良致营养摄入不足或吸收障碍所致。一般在矮小发生前l~2年已有体重不增,继之呈现生长速度减慢,重要特征是体重落后超过身高落后。血中生长激素升高,但胰岛素样生长因子-l低下为其重要特征,显示营养不良时的生长激素抵抗状态。营养性矮小的发病率:福建省妇幼保健院从1998年11月—2006年6月,到儿保科矮身材专科就诊的矮小儿童,按照WHO推荐的NCHS(美国国家健康统计中心)为参照人群进行评价。发现有752人属于矮小症,矮小原因有:小于胎龄儿(4.65%)、体质性发育迟缓(13.30%)、家族性矮小(10.64%)、生长激素缺乏症(9.97%)、晚发性甲状腺功能低下(3.46%)、先天性卵巢发育不全(4.79%)、营养不良性矮小(47.87%)1.6生长迟缓:生长迟缓除包括了身高属矮小之外,单位时间内生长速度缓慢。生长速度缓慢是指生长速度低于同龄、同性别(-2标准差)或每年身高增加小于正常儿:3岁前小于7厘米/年;3岁到青春期小于5厘米/年;青春期小于6厘米/年;3岁以内的生长迟缓,可能就是以后的矮小症。全球生长迟缓发病率较高的6个国家为:阿富汗、布隆迪、埃塞俄比亚、马达加斯加、东帝汶和也门。这些国家5岁以下儿童生长迟缓率达50%或更高,而在阿富汗,该比例高达59%。生长迟缓儿童数量最高的前10个国家分别为:印度、中国、尼日利亚、巴基斯坦、印度尼西亚、孟加拉国、埃塞俄比亚、刚果民主共和国、菲律宾和坦桑尼亚。经济落后国家引起生长迟缓的最常见原因是贫穷相关的营养不良;而在发达国家,营养性生长迟缓主要见于进食障碍儿童(厌食、偏食、异食癖等)。中国学龄前儿童营养不良生长迟缓列全球第二:2006年,联合国儿童基金组织对外宣称,中国至少有1270万儿童患有“生长迟缓”。中国疾控中心在2010年的调查报告显示,全国5岁以下儿童的“生长迟缓”率在9.9%。城镇为3.4%,农村则高达12.1%。2011—2020《中国儿童发展纲要》中首次提出儿童身高问题。要求十年内儿童生长迟缓率降低到7%。1.7偏矮身材:儿童身高低于同民族、同地区、同年龄、同性别的平均身高减1个标准差,或身高值在第50百分位与第3百分位之间者为偏矮身材。2生长激素治疗生长激素缺乏症、特发性矮小症的优势与局限性早在1920年就发现了生长激素的存在,年幼的动物一旦切除脑垂体,生长发育就停止了。科学家本想利用动物垂体提取的生长激素治疗人的疾病,但毫无成效。原来,分子结构的种属差异性难以跨越,动物生长激素的氨基酸顺序与人类不同,根本无法在人体内发挥生理功能。后来,经过几十年的努力,人们合成了人生长激素的DNA片段,利用分子克隆技术扩增、克隆,获得人生长激素的完整基因。再通过质粒植入大肠杆菌,经培养、发酵及后处理后即可得到目的物——重组人生长激素。美国FDA自1985年批准基因重组人生长激素用于生长激素缺乏症的治疗,这是促进该类患儿身高增长的唯一有效药物。由于药物安全性高,2003年FDA又批准该药用于特发性矮小的治疗,现在,适应症已逐渐扩大到Turner综合征、肾功能不全和其它因病所致儿童矮小症。生长激素治疗在正确选择适应症的范围内效果显著,尤其体现在在生长激素治疗第一年,其有效反应的指标为:(1)、最大效应是在开始初6~12个月;(2)、身高SDS增加0.3-0.5以上;(3)、生长速度较治疗前增加>75px/年;(4)、生长速率SDS>1。但是1年后的继续治疗过程中,会出现以下问题:(1)、抗体产生,患儿对生长激素敏感性下降;(2)、代谢方面副作用增加:如血糖或糖耐量异常、甲状腺功能低下、IGF-1升高等;(3)、生长速率减小;(4)、依从性降低:包括患儿和家长、家庭的依从性均有不同程度下降。以上因素影响许多患儿后期的“可持续性治疗”,也影响了最终的疗效和终身高。根据中华医学会统计,全国4—15岁生长发育迟缓的矮小患儿总数约为700万人,目前,每年真正接受合理治疗的患者不到3万名。同时,生长激素治疗也受到骨龄等因素的限制,下列情况需停用生长激素治疗:1、治疗后身高大于正常成年身高-2SD;2、接近成年身高,即生长速度小于50px/年;3、男孩骨龄大于16岁,女孩骨龄大于14岁。实际上有许多家长和患儿对身高大于均值-2SD但低于均值尚不是他们的期望值,特别是身高处于-1SD左右的患儿,仍希望在骨骺线完全闭合之前发挥最大的生长潜力。这些都是单纯医用生长激素不能解决的问题。还有一部分患儿在青春期之前,可能存在暂时性生理性生长激素分泌低下,实际上这些患儿并不是真正的生长激素缺乏症,他们到青春期体内生长激素分泌又会达到正常水平。临床上这部分患儿可能不合理地接受了生长激素治疗。线性生长的机理很复杂,不单单是生长激素的作用。生长激素虽是促生长素轴的核心,但其涉及的生长调控环节不下十余处,任一环节缺陷都可致生长障碍。而近年分子生物学进展更进一步发现了相应的分子病理学基础,不但包括直接与促生长有关的肽类及其受体基因变异,还有一些是转录因子以及受体后通路异常。而营养又与促生长素轴调控之间存在着不可分割的联系,疾病又可以通过对营养的影响以及疾病本身对促生长素轴产生影响。营养在线性生长中的作用如何,目前已经有大量研究。3.营养与中医药治疗生长迟缓、营养不良性矮小研究进展既往临床对生长迟缓、营养不良性矮小的治疗基本局限在以下手段:(1)胃蛋白酶、胰酶及B族维生素等促进消化;(2)苯丙酸诺龙是蛋白同化激素,(可促进生长,但是该类药物可明显加速骨龄发育,加快骨骺融合,对最终身高无明显改善。);(3)胰岛素:降低血糖、增加饥饿感提高食欲;(4)锌制剂可提高味蕾敏感度,增加食欲;(5)中药如参苓白术散及辅以针灸、推拿能调理脾胃功能,改善食欲。仅靠上述治疗对生长迟缓的疗效是极其有限的。因此,人们围绕营养补充展开以下研究:3.1能量/蛋白质能量-蛋白质营养不良的儿童常常出现体重下降及身高增长不足。动物试验证实:即使是短期(48~72h)禁食也可引起骨骼纵向生长速率下降;生长板的高度、每列增殖层及肥大层软骨细胞数量、末端肥大软骨细胞高度均下降且排列紊乱。能量/蛋白质对线性生长影响的人群研究,多于20世纪70年代在发展中国家进行。多数研究显示,不论是正常儿童或是生长迟缓儿童,增加能量摄入仅可增加体重,对线性生长并无影响。然而,也有研究结论相反,如在危地马拉进行的长期干预试验中发现,同时补充能量和蛋白质可以促进线性生长,但其增长仍不能达到期望水平。营养与线性生长关系的研究在发达国家资料较少,2005年有学者报道,在发达国家特发性矮小儿童中,采用生长激素治疗前和治疗的第一年,能量摄入量与生长速度呈正相关;另有研究显示,发达国家患有进食障碍的儿童平均身高矮于对照组。上述结果显示,单一能量/蛋白质的摄入与线性生长关系尚不肯定。3.2微量营养素研究提示,生长迟缓儿童存在上述微量营养素缺乏,但给予单一或是组合的营养素补充后,效果却很不一致。2013年KVRadhakrishna等研究显示正常足月儿从4月龄起补充锌至18月龄,可明显增加皮褶厚度,而对线性生长无影响。由于微量营养素干预对于线性生长的效果结论并不完全一致,因此,对于现有的干预研究进行Meta分析很有必要。关于微量营养素与线性生长的Meta分析最早见于2002年,KHBrown等通过分析33篇对18岁内儿童(n=2637)的研究,评估了锌补充与儿童生长间的关系。结果显示,锌补充在改善身高方面具有轻~中度的效果,尤其是对那些研究之初即有生长迟缓的年幼儿童。另一篇2004年的Meta分析显示,单一补充铁和VitA不能有效改善生长,而多种微量营养素联合补充对生长可能有益。此后,随着微量营养素干预成为改善儿童健康的具有较好成本效益的策略后,研究其对于生长方面的作用广泛开展,甚至进行了多中心的国际性研究。2009年的Meta分析,对5岁内儿童采用单一或联合微量营养素干预的随机对照研究文献进行了评估,共纳入铁干预试验27项,VitA干预试验17项,锌干预试验43项。结果显示,与其它Meta分析结果一致,铁及VitA不能改善线性生长;而补充锌除了对改善身长的体重具有微弱效果外,对身高或是体重的增长无显著性效果;分析了多种微量营养素联合干预研究20项(均含有锌),提示多种微量营养素补充有助于改善线性生长。2011年,AImdad等共分析了发展中国家小于5岁儿童36项锌补充的研究,单独预防性给予锌制剂对5岁内儿童有促进线性生长的作用。同期,URamakrishnan等分析多种维量营养素(超过3种微量营养素)对5岁内儿童的益处,该文中分析了45篇对照研究和6个Meta分析,其中两个Meta分析及部分干预试验提到多种微量营养素补充比单一营养素或安慰剂更有效增加线性生长,尤其是在微量元素广泛缺乏的地区。由此可见,对于微量营养素与线性生长间的关系可能需要更多的关注锌及多种微量营养素的联合应用。3.3综合营养与中药结合干预的研究韩国学者对216只杂交育种幼猪进行综合营养补充剂、中药提取物和对照研究。结果:综合营养补充剂和(P<0.01< span="">)中药提取物均能使脊柱长度明显增加(P<0.01< span="">)。中药提取物在调节幼猪生长激素分泌中有效。1999年—2001年韩国圆光大学医学院的研究,排除生长激素缺乏等疾病的营养性矮小157例(男87例,5-14岁,平均11.2±2.4岁;女70例,4-12岁,平均10.2±2.0岁)。给予综合营养药丸:包括牛奶钙(24.16%),草药(14.3%)提取物,乳糖(12.5%)和其他复合营养补充剂(49.04%)6个月。男孩平均身高从137.2±15.9基础线到141.4±15.8cm(P<0.001);女孩平均身高从基础线136.2±14.7cm到140.3±14.9(P<0.001)。营养干预后年生长速度大于韩国儿科调查增长协会(男孩5.79厘米/年,女孩5.87厘米/年)的平均增长曲线。腰脊柱骨密度增加有显著的效果:男孩6个月后(从基准0.60±0.09到0.66±0.10,P<0.001;女孩六个月后从基准0.63±0.11到0.70±0.16,P<0.01)。4中西医综合干预治疗矮小症、生长迟缓及偏矮身材的体会与展望4.1中医对矮小、生长迟缓的认识肾为先天之本,主骨生髓,骨的生长发育,有赖于肾精及肾气的充盈;肾气分阴阳,阴阳失衡可导致肾气作用的发挥,影响小儿的生长。脾为后天之本,主运化,水谷精微化生气血。脾气健旺,运化正常,则气血生化有源;脾失健运,则气血生化乏源,五脏失养,可致生长发育迟缓。肝藏血,在体合筋,肝精肝血充足,则筋得其养,若肝血虚,则筋骨失于荣养。心藏神,主血脉,若心血虚,神失所养,夜寐不安,也会影响儿童的生长。陈祺认为矮小症之本是肾虚脾虚。治疗本病的关键是益肾扶脾。治疗上予补肾地黄丸加减以温补肾阳,益肾填精;予四君子汤加味以益气补中,扶脾助运。钱尚统试从幼龄至青年大鼠的后肢骨的长度、重量以及骨密度的变化来评价健脾补肾类中药的疗效。发现:健脾坚骨组(黄芪、牡蛎等)在骨重量指标方面占优势,提示了健脾胃有益于骨生长过程中对有机物和无机物的吸收,以利于骨的构建;健脾益肾组(黄芪、杞子、山楂等)在骨长度指标方面占优势,提示了骨生长有赖于先天之本与后天之本的协同作用。4.2中药及综合干预治疗骨龄落后型特发性矮小症的临床疗效观察155例患儿均来自于2008年9月至2011年3月山东中医药大学第二附属医院生长发育门诊就诊,符合小儿特发性矮小症骨龄落后型的患儿。辨证要点:骨龄落后儿童多为脾肾阳虚证。治疗原则:温肾益髓,健脾益气,辅以益肝胃,安心神。结果:(1)学龄前、学龄期和青春期患儿应用中药及综合干预组与生长激素组,治疗前后自身比较有显著性差异,均优于对照组。(2)中药及综合干预治疗学龄前、学龄期骨龄落后型ISS,年身高增长量优于生长激素组,差异有统计学意义。(3)青春期骨龄落后型ISS患儿,应用中药及综合干预治疗与生长激素治疗,两组比较差异无统计学意义。(4)中药及综合干预治疗的费用明显低于生长激素治疗的费用,差异有统计学意义。4.4有关中药干预治疗矮小症、偏矮身材的研究与体会矮小、生长迟缓的辨证论治,小儿舌苔是辨证的关键。肾阳虚证:发稀萎黄,肢冷畏寒,舌淡而胖、少苔,用补肾地黄丸。肝阴不足、肾阴虚证:手足心热,潮热盗汗,舌质红、苔少花剥,用六味地黄丸。中气虚,脾运失健证(脾胃气虚):面色萎黄,不思饮食,大便稀溏或便秘,舌质淡、苔薄白,用四君子汤、异功散加减。中成药:补中益气颗粒、参苓白术颗粒。积滞伤脾、脾胃湿热:手足心热、磨牙、头汗多,大便烂而酸臭,舌苔黄腻,消积导滞,肥儿丸加减、保和丸加减。脾胃热滞,热结伤津:泻热生津,清胃散加减。近年来山东中医药大学第二附属医院儿科总结出几种不同情况下的常用中药处方。骨龄正常偏矮儿童中药处方:山萸肉、覆盆子、菟丝子等。骨龄偏大偏矮儿童中药处方:山萸肉、黄柏等。脾肾两虚证特发性矮小症处方:茯苓、山药、白术、太子参等。偏矮身材脾肾气虚证中药处方:太子参、白术、白莲子、神曲等。4.5各类矮小、生长迟缓患儿的饮食指导:有益儿童增高五大营养食品:牛奶、沙丁鱼、菠菜、胡萝卜、橘子。酸奶不宜长期饮用,婴幼儿适宜母乳、配方奶粉,年长儿适宜纯牛奶。口味清淡,少盐,少油,少吃甜食,不吃油炸、冰冻、膨化食品,不喝碳酸饮料。豆制品、坚果类要经常吃。不能以肉类当主食,肉代谢后易造成钙流失。每天多喝白开水。餐前、餐中、餐后要少喝水、汤和稀饭等流质、半流质饮食。不能常以稀饭、米粥、面条当主食。饭量适中,吃8、9成饱,不挑食,不偏食,晚餐不宜过饱,不吃夜宵。培养孩子自我进食的习惯,让孩子愉悦进食,不要逼迫进食。养成咀嚼习惯,固体食物要咀嚼20-30次,不要狼吞虎咽。4.6综合营养的补充4.6.16个月--36个月:婴儿营养包。以食物基质为基础,包含了高密度的多种维生素及矿物质的辅食营养素补充品。包括维生素A、维生素B族、维生素C、维生素D、叶酸、钙、铁、锌等。国家标准委员会和卫生部于2008年12月颁布标准(GB/T22570-2008)。2009年3月1日实施。2001年-2007年研究结果表明,儿童身长在24月龄时比不补充的高1.3公分;补充1-2个周期后儿童的贫血率由34.8%降到18.5%;儿童24个月的智商比不补充的高出1.3~4.7分;在结束后,跟踪儿童到6岁,其智商优势保持到6岁可高出3.1~4.5分。4.6.23岁以上:小善存、善存小佳维、小施尔康,补充孩子生长所需的钙质,同时还富含胡萝卜素、B1、VC、VD等多种维生素群。4.6.3 目前国内市场对身高促进有明确效果的保健品以韩国进口的朴博士营养素为代表,该产品是韩国朴纪元博士发明的专利产品,在韩国经过二十多年对300万儿童和青少年的临床应用,对身高有明显的促进作用,国际专业期刊可见该产品动物实验和人群干预效果的文章。朴博士营养素包含纯天然的草药和营养素增补剂,以适宜的比例配制而成,不含任何激素,可促进生长激素的分泌、促进钙的吸收和在骨骺的沉积、延长骨骺闭合时间。在韩国已作为儿童的常用保健品被广泛使用,对于韩国青年近年来平均身高处于亚洲前列起到了至关重要的作用,韩国影视明星金喜善、张东健等人都是使用该产品的受益者。4.6.4上海产“高尔胶囊”——复旦大学医学院(原上海医科大学)药理、药剂、生化、营养、卫生等数十位全国知名专家、教授研制。每100克含:赖氨酸18~28g钙18~28g锌0.58~0.5g维生素B60.14~0.17g等。4.6.5医用食品“伊高素”固体饮料4.6.6 小球藻——绿藻小球藻细胞内含有丰富的蛋白质、必需氨基酸、多糖、脂肪酸,并富含多种维生素,以及铁、钙、锌、钾等元素,具有全面而均衡的营养价值。含特有的促生长因子(CGF)。20g小球藻粉所含的维生素、矿物质约相当于1kg普通蔬菜的含量。日本、美国以及中国台湾等国家和地区将小球藻作为绿色健康食品和饲料添加剂已有近40年历史。据美国国家宇航局近30年的人类航天食物研究确定,小球藻能够为宇航员提高必须的氧和食物。小球藻属中的蛋白核小球藻已被我国卫生部列为新资源食品。1966年日本山岸医学博士曾选择小学的男女儿童共1000名,让他们每天服用小球藻,为期12个月;同时,1000名未服用小球藻的男女学童作对照组。结果发现服用小球藻和CGF的儿童在耐力、体力、智力、身高上均超过未给予组,学习成绩也优胜很多。这证明小球藻和CGF是生长发育中的青少年、儿童最佳有机绿色活性营养食品。5小结5.1生长激素治疗矮小症有明显优势,但存在局限性。中医辨证论治疗效确切,依从性好,节省医疗费用,与生长激素灵活运用可以作为良好的补充和替代。5.2中药(包括中成药)同样有副作用,不能滥用,尤其应注意补肾中药对骨龄的影响,值得进一步深入研究。5.3对于矮小患儿应详细分析其影响因素:尤其是后天因素营养、运动、睡眠、压力等,所谓“特发性矮小症”也常常有因可寻。营养性矮小、生长迟缓应注重综合营养治疗,而不是简单地选择应用生长激素。5.4偏矮身材不是生长激素的适应症,是“未病”,中西医综合干预是适当的选择。
卢根,申昆玲中国实用儿科杂志2009年4月第24卷第4期作者单位:首都医科大学附属北京儿童医院,北京100045通信作者:申昆玲,电子信箱:kun_[email=lingshen@yahoo.com.cn]lingshen@yahoo.com.cn[/email]EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是已知的8个人类疱疹病毒之一。可潜伏在人体B淋巴细胞中,受感染者可终身携带病毒。原发感染可无症状或出现传染性单核细胞增多症,该病具有自限性,数周后症状减轻直至消失。而在个别情况下,宿主的免疫功能和病毒感染之间的平衡被破坏,EB病毒感染后可出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症样症状,伴随抗EBV抗体的异常改变,称为慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virusinfection,CAEBV)。本文介绍一下CAEBV的研究状况。1 CAEBV的概述及发病机制CAEBV目前被认为是一种异常抗EBV抗体增高和EBV-DNA升高,同时易发展为淋巴瘤、病毒相关噬血细胞综合征、间质性肺炎、中枢神经系统病变进而发展为多脏器衰竭的的淋巴组织增生性疾病。可发生在任何年龄,但主要发生在儿童和青少年。通常来说,这种疾病没有先天性免疫功能异常基础。但在病程进展中可发展为细胞和体液免疫功能缺陷伴各类血细胞减少,低丙种球蛋白血症,从而易致机会性感染,T/B淋巴细胞增殖性疾病及出血倾向[1]。其发病机制还不是十分清楚。CAEBV患者血清中抗EBV相关抗体增高,这些抗体主要是征对裂解期的病毒抗原。说明CAEBV患者对EBV复制有较弱的抑制能力。患者外周血中病毒载量明显增高也支持这个观念。从CAEBV患者中分离出来的EBV株中表明立刻早基因BILF1明显增高,提示病毒从潜伏期向裂解期转化。所以EBV基因本身对病毒从潜伏期转变到裂解期起重要作用,即病毒基因的调节紊乱可能在一些病例中起重要作用。同时有报道CAEBV感染患儿存在细胞免疫和体液免疫功能紊乱[2-3],提示其发病机制包括了宿主免疫调节紊乱、病毒因素或两者皆有,即宿主免疫功能和病毒致病之间平衡被打破所致。目前越来越多证据表明被EB病毒感染的T淋巴细胞和NK细胞克隆增殖在该病发病机制中起重要作用[4],而EBV特异性的细胞毒杀伤细胞活性缺乏,干扰素γ的合成不足及NK细胞功能受损可能均参与其发病机制。而Katano等[5]发现CAEBV患者存在穿孔素基因突变。穿孔素基因突变可导致穿孔素表达下调,稳定性下降,影响穿孔素传递颗粒酶进入靶细胞诱导靶细胞凋亡和渗透性溶解,T细胞和NK细胞杀伤功能障碍。结合其预后较差,暗示在CAEBV感染病例中可能存在一些特定的相关基因突变。同时研究发现在50EBV患者外周血细胞中有染色体畸变,而核型分析发现一些CAEBV患者中用IL-2刺激的淋巴细胞存在异常核型[4]。因此,CAEBV不仅是一种单一的感染性疾病,而且具有肿瘤特征,虽然在多数病例中未发现进行性肿瘤细胞增殖的证据。2 CAEBV的临床和实验室特征2. 1临床症状及体征由于EBV可累及不同部位各种类型淋巴细胞并克隆增殖,使得CAEBV的临床表现多种多样。持续或间断发热、肝脾肿大和淋巴结病为三大突出表现。其他常见的临床症状和体征包括定期或持续疲劳,咽喉痛疼,淋巴结触痛、贫血、肌肉酸痛、关节痛、牛痘样水疱及蚊虫过敏等。但在初步诊断该病时往往缺乏典型或明显的临床特征。合并症可累及到各个系统[2,4,6-7]:血液系统并发症有感染相关性噬血细胞综合征、血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血病、白血病、T细胞和NK细胞淋巴瘤等;呼吸系统并发症间质性肺炎和胸腔积液;中枢神经系统并发症有急性和慢性损害,急性损害包括脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎和末梢神经炎等,慢性损害表现为感染后炎症反应造成脑组织脱髓鞘样改变,临床出现慢性、反复性中枢神经系统症状[8];消化系统并发症有消化道溃疡、腹泻、肝炎、肝硬化和肝功能衰竭[4,9];眼睛受累可致突眼症,视网膜炎;皮肤表现除了牛痘样水疱及蚊虫过敏外,还可表现为各种皮损如干燥综合征、不典型皮疹及口腔溃疡等;心血管并发症有冠状动脉瘤、心瓣膜病、心肌炎、心内膜炎、脉管炎,其中以冠状动脉瘤、心瓣膜病最为常见[4,10];其他并发症包括肾脏功能不全。脓毒血症等。根据CAEBV病变细胞膜免疫分型主要分为T细胞及NK细胞二类亚型(少数病例属B细胞亚型),其中以T细胞型最为常见[4,11]。T细胞型的主要表现为高热及高滴度EBV相关抗体,易发生肝肿大和淋巴结病,提示此型可能与EBV裂解期感染有关。其病理机制主要是T细胞的激活及细胞因子如IFN-γ、TNF-α的释放导致了严重的炎症反应及发热。NK细胞型则以蚊虫过敏及相应的皮肤损害、骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及IgE增高为其特征。研究表明,NK细胞型患者PBMC中EBV-DNA较T细胞型明显增高[11]。但NK细胞型较T细胞型症状轻微且病情进展缓慢,说明T细胞型EBV-DNA主要来自组织如淋巴结和脾脏等,组织活检可见大量EBV感染的T细胞浸润和增殖可以证实。NK细胞型外周血中IL-13明显增高,IL-13为TH2细胞分泌因子,能促进B淋巴细胞分化,从而分泌抗体并转化为IgE抑制巨噬细胞和单核细胞的细胞毒性功能。故可解释在NK细胞型中IgE增高。两型均可能发展为T/NK细胞增殖性疾病甚至恶性淋巴瘤。2. 2实验室检查包括常规实验室检查和EBV病原学检查。2. 2. 1常规实验室检查(1)外周血像:各类血细胞减少,外周血一系或多系减少,其中以是血红蛋白和血小板减少多见,有报道血红蛋白减少占71.1%,而血小板减少占50%以上[4],少部分患者白细胞和血小板会升高。(2)肝功能:血清转氨酶升高,可占90%以上。其他较常见的有高胆红素血症(主要是间胆升高为主)、白蛋白降低、高甘油三酯血症。(3)凝血功能:有凝血功能障碍时表现为凝血酶原时间(PT)延长、部分凝血活酶时间(APTT)延长、纤维蛋白原(FIB)下降、D-二聚体升高。(4)骨髓检查:骨髓像提示多数病例为正常骨髓像,一些病例表现为血细胞减少。如并发噬血细胞综合征,活动期可发现骨髓中有明显组织细胞增多伴噬血现象,但无恶变证据。(5)影像学检查:主要征对受累器官进行影像学检查,胸片检查可见间质性改变,胸腔积液。腹部B超可发现腹腔积液、胆囊璧增厚和肾脏增大。头颅CT、磁共振表现为陈旧性或活动性感染灶,有脑实质出血、萎缩、水肿,T2信号有在白质有不正常弥漫性信号增强,白质和灰质有局灶性损害变化,髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现等。(6)组织病理学检查:针对受累器官(尤其是淋巴结和肝脏)进行组织病理学检查非常重要,因为通过病理学检查可除外恶性肿瘤,还可以找到病原体感染的依据。2. 2. 2病原学检测(1)抗EBV抗体检测:应用免疫荧光法检测抗EBV相关抗体如壳抗原(VCA)-IgG/ IgM,早期抗原(EADR)-IgM/ IgG和EBV核抗原(EBNA)IgG滴度。(2)EBV-DNA、RNA检测:①荧光定量PCR检测外周血或脑脊液中EBV-DNA载量拷贝数。由于CAEBV感染发病与病毒复制有关,EBV-DNA作为EBV感染的分子生物学标记,可以反映体内的病毒复制水平。EBV-DNA载量拷贝数在CAEBV感染患者外周血中可明显升高。部分患儿脑脊液中EBV-DNA载量亦增高[12]。②在活检组织中(肝脏、淋巴结和脑等)原位杂交检测含EBV编码小RNA的细胞(EBERs),即EBER-1阳性细胞。③Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA。④用免疫组化和(或)免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白Ⅱ或Ⅲ的产物。3 CAEBV的诊断标准和思路3. 1 CAEBV的诊断标准目前国际上许多地区和国家沿用CAEBV诊断标准仍是依照1988年Straus提出的严重慢性EB病毒感染的标准,Straus提出的诊断标准主要包括以下3点:(1)EBV感染开始症状一直持续6个月以上,EBV抗体滴度异常(包括抗VCA-IgG≥1∶5120,抗EA抗体≥1∶640或EBNA抗体< 1∶2);(2)主要脏器受损的组织学标志包括如间质性肺炎、骨髓某成分的增生不良、视网膜炎、淋巴结炎、迁延性肝炎、脾肿大;(3)证实受损组织中EBV数量增加。随后Okano等也提出了相似的SCAEBV诊断标准(见表1)。然而目前在诊断CAEBV上还是存在一些分歧,因为在临床表现、EBV相关抗体滴度、预后及合并一些潜在疾病上有很大差异。许多报道病例的诊断并不与Straus和Okano提出的诊断标准相一致,如许多病例并没有EBV相关抗体的滴度明显增高[2,4,6,9];一些病例没有主要脏器的受损的证据,只是表现为皮肤的症状,如对蚊虫过敏或牛痘样水疱[13];有些病例有典型的CAEBV临床特征和组织学发现,但病程不足6个月[2,14]。Kimura等[4]建议抗体滴度明显升高(VCA-IgG≥1∶5120)不应作为诊断的必备条件,而外周血单核细胞中EBV-DNA载量大于102.5拷贝/μg可作表1 SCAEBV的诊断标准:临床表现间歇性发热,淋巴结病,肝脾肿大、血液系统损害贫血,血小板减少,淋巴细胞减少或增多,中性粒细胞减少,多克隆丙种球蛋白病病毒学方面下列抗体滴度增高和阳性(1)VCA-IgG≥5120,VCA-IgA阳性,EA[D]-IgG≥640,EA[D]-IgA阳性,EA[D]和EA[R] IgG均≥640(2)受损组织中检测出EBV基因其他无法用其他疾病解释的慢性病程(>6个月)注:诊断SCAEBV需满足上述每项中的至少1条;SCAEBV患者随后有可能发展为B或T细胞淋巴异常增殖性疾病为CAEBV感染诊断标准之一。Okano等[15]于2005年提出了CAEBV的诊断建议指南,指南中不再强调病程大于6个月。指出抗EBV抗体(抗VCA和抗EA)增高,但VCA-IgG≥1∶640和EA-IgG≥1∶160即可,同时推荐了检测组织、外周血中EBV-DNA、RNA和组织病理学、免疫学等实验室方法。3. 2 CAEBV鉴别诊断及注意事项3. 2. 1 EBV相关性T细胞或NK细胞恶性淋巴瘤其临床表现和实验室检查与CAEBV有许多相似,血浆EBV-DNA在EBV相关性T细胞或NK细胞恶性淋巴瘤中也明显增高。而部分CAEBV在晚期可发展为T细胞淋巴瘤和NK淋巴瘤等血液系统恶性疾病。故诊断CAEBV时要注意排除恶性肿瘤。3. 2. 2严重的EBV感染可以增加一些有免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich综合征、X连锁淋巴组织增殖综合征和严重联合免疫缺陷症等)的发生率,男性X连锁淋巴组织增殖综合征患者中信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(SAP)基因突变可导致和CAEBV感染有相似的临床表型。而一些获得性的免疫抑制,如药物所致或AIDS亦可发生与CAEBV相似的临床表型,故诊断SCAEBV需排除以上疾病,需通过仔细询问病史及相关检查加以鉴别。3. 2. 3 EBV可诱发一些自身免疫疾病的发作感染通常是这些自身免疫性疾病的启动因素,而自身免疫性疾病又可引起EBV复制增多。在上述情况下,处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活,出现病毒大量复制,引起病毒血症,临床出现发热、肝功能损害等表现。故一些诊断为自身免疫性疾病如自身免疫性肝炎可能存在CAEBV。3. 2. 4由于EBV感染的普遍存在,正常人的组织中也可存在EBV基因。现存EBV基因不能完全证明它就是致病原。因此,不能单凭组织中EBV基因诊断CAEBV。多数情况下,CAEBV为慢性病程,因此,无论诊断明确的还是不够诊断条件的病例,均应长期随诊。3. 2. 5要注意除外其他病原如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒和利什曼原虫、真菌、细菌等感染所致。需做相关检查如咽部和直肠试子分离腺病毒、真菌和细菌培养、肺炎支原体抗体IgG/ IgM等和一些病毒PCR方法和原位杂交。CAEBV也存在合并感染的可能,故高度警惕和寻找潜在的其他感染源是非常必要的。3. 2. 6 CAEBV有可能为恶性淋巴瘤的前期表现,随诊中病理检查很重要。由于CAEBV可发生在身体任何器官,因此对CAEBV患者依据临床表现选择适当部位活检很重要,对取得病理标本进行组织学及病毒学方面的检查。3. 3 CAEBV的诊断思路诊断思路包括收集EBV感染引起的临床表现、持续时间和在受累组织中找到EBV感染的证据。Okano等在诊断推荐指南上没有强调抗体滴度明显升高(VCA-IgG≥1∶5120)和病程大于6个月作为诊断的必备条件。虽然抗EBV-VCA-IgG滴度和病程作为诊断该病的标准,但诊断CAEBV感染应基于临床和实验室的发现,而不是局限于病程或EBV-VCA-IgG滴度。在临床上应灵活的应用诊断标准,特别是征对有典型临床表现和组织学特征的病例。在诊断不明的多器官、系统慢性损伤,临床找不到病原的慢性肝炎、心肌炎或肾脏损害,有高度蚊虫叮咬过敏史并伴有皮肤损害如牛痘样水疱病等,外周血中出现大颗粒样淋巴细胞异常增多伴血浆IgE升高者,要警惕CAEBV存在。4 CAEBV的治疗进展目前国际上还没有令人满意的统一治疗方案,由于大多数CAEBV患者都表现为反复传单样症状,临床上应用阿昔洛韦、更昔洛韦或乌环鸟苷等进行抗病毒治疗较为常见,其主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染时的复制。可使病毒载量下降,但作用短暂,停药后病毒载量复又上升。而且通常对临床症状和体征无明显改善。抗B淋巴细胞(抗CD21和CD24)抗体被表明对EBV相关性B细胞淋巴组织增生的移植患者和先天性免疫缺陷综合征有一定疗效。但对CAEBV疗效尚未报道。一些免疫调节剂如γ-干扰素、α-干扰素或IL-2被认为能抑制EBV相关的T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖性疾病并有用于治疗CAEBV和合并NK细胞活性下降的病例报道。但这都是针对个别病例,没有长期疗效评估,由于免疫调节剂不能根除EBV本身的增殖,对其疗效需重新和长期评估。一些病例在病程中可合并EBV相关性噬血细胞综合征、两者在病理改变和病毒学检查较为相似,应用包括足叶乙甙(etoposide,VP-16)、激素、环孢素A、丙种球蛋白在内的免疫化学治疗证明对EBV-HLH有效[16]。依脱泊苷(足叶乙苷,VP-16)为细胞毒类药物,可减轻单核细胞和巨噬细胞的活性,能诱导细胞凋亡。皮质激素可以杀伤淋巴细胞,减轻细胞因子的释放和抑制巨噬细胞活性,诱导抗原提呈细胞分化。环孢素A(CSA)对活化的T细胞有明显抑制作用。丙种球蛋白(IVIG)可能作为细胞因子和病原体的特异性抗体,可缓解细胞因子造成的多脏器功能损害。但免疫化学治疗CAEBV的疗效尚未得到证实。近年,采用单克隆抗体疗法,输注自体EBV特异性CTL细胞取得了一定效果[17,18]。这种治疗能唤醒免疫缺陷病人EBV特异细胞免疫反应,改善CAEBV相关症状及使病毒免疫血清学正常化。5例轻症病例中4例在观察期间没有显示出病情反复。同时疗效显示可使外周血细胞减少和乳酸脱氢酶等一些生化指标得以改善,也可使病毒载量一过性下降,但对严重的CAEBV病例和有明显器官损害的病例疗效也未予以证实。移植非亲属的脐血造血干细胞成功治疗CAEBV的病例已有文献报道[19-20]。移植后血液学指标恢复,外周血中EBV-DNA持续15个月呈阴性。这种方法适用于对化学免疫治疗不耐受或无HLA配型相合的骨髓干细胞移植的患儿。同种基因外周血或骨髓干细胞移植可能是CAEBV有效治疗方案,干细胞移植可以根除EBV基因和允许免疫重建。同种骨髓移植对一些反复的病例尤其对T细胞型和先天性免疫缺陷综合征的患儿为最终治疗手段。总体来说,治疗根本应为重建机体对EBV的有效免疫,彻底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴细胞。因此,输注自体或供体EBV特异性T细胞和造血干细胞移植应为有前景的治疗。但因CAEBV患者常有多器官损害及严重合并症,干细胞移植后发生移植相关性并发症的几率较大。分别有报道16例患儿中7例和7例患者中4例接受移植后死于移植相关性并发症[4,7]。故临床上须进一步研究和实践去评判和改进这些治疗手段和方法。5 CAEBV的预后及评估因素多数表现为持续症状存在或病情反复迁延,仅有少数病例在短期内得以完全控制。约50%的患者在发病5年内因为严重的并发症如肝功能衰竭、心肌炎、冠状动脉瘤、感染相关性噬血细胞综合征和血液系统恶性肿瘤死亡[7,9]。相对而言,T细胞型CAEBV预后更不好,易发展为T细胞淋巴瘤。发病年龄晚(≥8岁)、血小板降低(诊断时血小板< 120×1010 /L)和T细胞型预后欠佳
儿童矮小症、性早熟中西医结合综合干预系统一、儿童身高问题不容忽视,需要科学、安全的方法进行干预 随着我国经济实力和人民生活水平的提高,越来越多的焦点关注在孩子的身高上。我国现有18岁以下的未成年人约3.67亿人,保守估计,我国约有1亿多青少年在身高发育上存在障碍。因为身材矮小,这些存在身高障碍的孩子常常会受到嘲笑、捉弄,因而变得内向。矮小青少年不仅有生理上的问题,而且普遍感到心理受到影响。一项由国内多家医院参与的“生长发育异常对儿童心理健康的影响”的最新调研结果显示,我国近6成矮小青少年出现过不同程度的心理隐患,如性格偏内向、情绪较不稳定,存在交往不良、社交退缩等现象。青少年矮小受多种基因、神经内分泌系统及内外环境因素影响,家长以为孩子早长晚长都会长,所以常常是盲目等待,结果贻误了帮助孩子增长的最佳干预时间。单一的药物治疗方法,无法适应社会需求。 自从基因重组生长激素应用于临床以来,生长激素缺乏症、特纳综合症等先天性矮小得到了有效治疗,2003年美国FDA批准生长激素可以用于治疗特发性矮小症,性早熟儿童在治疗过程中也辅助应用,扩大了生长激素的应用范围。但是近年来国内有些地方存在生长激素使用扩大化的现象,不少身材偏矮而不够矮小症诊断标准的孩子也被注射生长激素。尽管生长激素使用越来越广泛,但是,由于经济条件以及家长对生长激素的副作用的担心,能够接受生长激素治疗的不到1/3,而接受治疗的患儿中,能够坚持应用生长激素的时间过短,用药时间平均为5个月左右。可见,在我国有大量矮身材和身材偏矮儿童得不到系统、正规的治疗。 如何解决绝大多数孩子的身高问题,单一的药物治疗已经远远不能满足社会的需求。正是由于正规医院治疗方法的单一,导致社会上“增高”广告盛行,误导了不少家长,造成的不仅仅是经济损失,更可惜的是错过了孩子身高发育的最好时机。 目前,医学模式已经由单纯的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转化。 认识疾病,不再把病因仅限于生物因素。治疗疾病,不能仅仅依靠药物和手术,要充分考虑其他治疗手段。例如近些年来不少医院开展的儿童糖尿病、肥胖症之家或者夏令营、哮喘患者俱乐部等形式,从药物治疗到具体全面的健康指导,医-患之间、患-患之间的沟通和交流,形成一个完整的干预系统,明显提高了患者的依从性和疗效。 近年日本、韩国的研究表明,父母遗传对身高的影响并不像以前人们想象的那么大,遗传对身高的影响只占25%,后天因素中营养占30%、运动占20%、环境占25%。遗传决定了生长潜力,但是这个潜力能不能充分发挥出来,就是决定于后天因素。充分挖掘和发挥营养、运动、睡眠和心理行为等后天因素对身高生长的影响,必须转变治疗模式,进行系统干预。二、矮小症、性早熟中西医综合干预系统 山东中医药大学第二附属医院儿童生长门诊,多年来一直致力于儿童身高发育的中西医结合研究,探索出一条治疗儿童矮小症的新途径,形成了一整套自然、全面、有效的“矮身材、性早熟中西医结合干预系统”,已经使千余名矮小儿童昂首于同龄人行列。 本系统针对每一位患儿首先全面了解矮身材、身高发育迟缓的先天与后天影响因素,详细记录存档,进行相关检查(骨龄、生长激素激发试验、胰岛素样生长因子-I、甲状腺功能、性激素、脑垂体等),明确诊断后干预,根据不同情况给予个性化综合干预。关于生长激素和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的应用方法,目前大部分具备条件的医疗机构均可以针对每个儿童的情况给出具体治疗方案,在此不再做详细介绍。下面将大家比较生疏的“中西医结合综合干预系统”做一详细介绍。(一)饮食、营养指导和中药调理脾胃功能 详细询问患儿的喂养史、饮食情况,临床工作中发现矮小儿童中很大一部分存在厌食、偏食、腹泻和消化吸收功能不良等,他们体内会缺乏蛋白质、多种微量营养素。营养不仅影响儿童的体重,其实同样影响儿童的身高。因此,本干预系统首先强调的是改善矮小患儿的营养。针对每个患儿的具体情况,给予细致的饮食指导,制定合理均衡的食谱。对于厌食和脾胃功能不良的患儿,用中药进行1~3个月的调理。 (二)合理均衡地添加营养 营养物质是砌成儿童身高增长的“砖瓦”,理想的身高当然与合理的营养密不可分。身高的增长主要取决于长骨的生长和发育,即骨胶质基质及其矿物质的形成沉积。当骨骺软骨生长降低时,长骨增长受限,结果使身高增长滞缓;当软骨细胞增殖能力下降时,特别是骨胶质基质合成降低时,骨变窄,长骨生长受限。 大量的研究证实,蛋白质、锌、钙、磷、维生素A、碘对身高增长有着明显的直接作用。而另一些营养物质,如铁、核黄素、锌、维生素A则通过影响儿童食欲和免疫功能,影响结肠结构和功能,间接影响儿童身高的增长。 根据矮小患儿的营养需求特点精心设计组合而成的综合营养素片,含有身高发育所需要的各种营养物质。例如,蛋白质是儿童生长发育的首要“建筑材料”。在骨骼形成和生长中起着重要作用的胶原,含有大量的特殊氨基酸即甘氨酸、脯氨酸等。在膳食中,仅仅以植物性蛋白质为主,其质量是不够高的,特别是有益于长高的赖氨酸含量不足。 锌是有助于儿童身高生长的最重要的营养素。儿童在慢性中等程度缺锌时,即组织器官锌水平及身体总锌量明显下降,生长迟缓则同时发生。儿童锌缺乏还直接影响骨细胞分化和增殖的基本过程。另外,锌对生长激素的合成、分泌像胰岛素样的生长因子也起重要作用。 钙和磷:钙、磷是体内含量最多的矿物质,而99%的钙和80%的磷均存在于骨骼中。我国儿童的钙摄入量与日本同龄儿童比较相差甚远。同时,又由于植物性食物中钙的生物利用率很低,因此,儿童平时应多吃含钙丰富的食物,如奶类、豆制品、蔬菜等,必要时还可补充些钙片。孩子多晒太阳,加强体育锻炼也有利于骨骼生长。 维生素A:它对维持儿童生长是必需的,也对骨骺软骨中细胞的活性有重要作用。此外,维生素A还可通过甲状腺激素来影响身高增长。 除了以上营养素对身高的直接作用外,铁、锌、核黄素、维生素A还可以通过增强儿童食欲,促进其消化液分泌,影响十二指肠内绒毛的形成及减少患病机会来促进儿童的身高增长。(三)中药调节肝肾阴阳平衡 由于环境、文化、光污染等因素影响,目前儿童性早熟及早熟倾向有明显增加。因此,本干预系统在促进儿童身高增长的同时,注意到避免性早熟和骨龄发育提前对最终身高的影响。近年应用于临床的促性腺激素释放激素类似物GnRHa,由于价格昂贵应用受限。本干预系统采用滋补肾阴、疏肝泻火的中药成分,适度调节儿童肝肾阴阳平衡,在促进身高增长的同时,防止性早熟及骨龄发育提前,为身高增长争取了更多的时间和空间。(四)运动处方 在人体内,骨骼和其他器官一样,经常不断地进行新陈代谢,当体内环境或外界环境发生变化时,结构上也会发生改变。人在体育运动时,血液循环加快,新陈代谢旺盛,脑垂体生长激素分泌量明显增多,骨骺(即生长板)局部分泌胰岛素样生长因子也最多,可以共同促进身高的发育。 第一类为下肢运动。包括跳绳、跳高、跳远、纵跳、单足跳、双足跳、爬楼梯、爬山、散步、滑冰、滑雪等。第二类为伸展运动。包括各种体操以及在单、双杆上做运动,游泳,也是四肢伸展活动的好项目。 第三类为全身性运动。包括篮球、排球、网球、羽毛球等球类运动项目和划船等。 为了让孩子更好地坚持运动并达到良好的增高效果,我们设计了成长体操,每天晚上睡前做一刻钟左右,能够刺激全身关节附近的生长板,与夜间体内分泌的生长激素共同作用,促进长骨生长。(五)睡眠指导 睡眠与生长激素分泌的关系非常密切。人生各年龄段的生长激素分泌情况有很大差别。幼儿的生长激素只在夜间睡眠时分泌,白天清醒时基本不分泌。8~15岁青春期少年,白天清醒时也分泌生长激素,但量很少,主要在睡眠时分泌,在深睡时生长激素分泌量急剧增加,为幼儿期的7.5倍。 一般睡眠后45~90分钟开始分泌生长激素,平均在睡眠后70分钟达到分泌高峰。如果入睡时间推迟,生长激素的释放便随之延迟或影响峰值的高度。如夜间不睡觉,生长激素则分泌很少。 睡眠时,脊柱、双腿、关节的骺软骨全部处于放松状态,摆脱了身体压迫及重力影响,可以自由伸展。所以早晨起床时身高比晚上要高出0.5~1.5厘米,可见睡眠有利于骨骼发育。 系统干预强调每个为了正常生长发育和增高的孩子,首先应保证孩子有充足的睡眠时间。年龄越小的孩子,睡眠时间越要长。一般情况下,新生儿每天睡18~22小时;1岁以下的儿童,每天应睡14~18小时;1~2岁的儿童,每天应睡13~14小时;2~4岁的儿童,每天应睡12小时;4~7岁的儿童,每天应睡11小时;7~15岁的儿童,每天应睡10小时;15~20岁的青少年,每天应睡9~10小时。(六)穴位按摩 干预系统还归纳总结了一些对身高发育有较大促进作用的穴位,例如按压百会穴:百会穴位于头顶正中心,在两耳角直上与眉心向后的连线的交叉点。家长每天按揉孩子的百会穴20~50次,可振奋阳气、扶正祛邪、清利头目。推三关:用食、中二指自腕横纹推向肘横纹100~300次,可调理脾胃。拿三阳、三阴经:胳膊、腿的外侧为三阳经,内侧为三阴经,拿是推拿的一种手法,即用手捏。三阳经要从上往下捏,三阴经要从下往上捏,每天各3~5遍。揉涌泉穴:涌泉穴在脚底的掌心处,每天揉30~50次,可补肾。此外,还有手部的上增高穴、下增高穴,具有促进脑垂体分泌生长激素的作用。 另外,干预系统设计了全身肌肉关节及穴位按摩器械,可以放松全身的肌肉和韧带,减少紧张的肌肉对长骨的束缚,同时机械按摩对生长板产生较大的刺激作用,促进骨骼生长。
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