儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会(2008年修订)前言支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童期最常见的慢性疾病,近十余年来我国儿童哮喘的患病率有明显上升趋势,严重影响儿童的身心健康,也给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。众多研究证明,儿童哮喘的早期干预和管理有利于疾病的控制,改善预后。本指南是在我国2003年修订的《儿童支气管哮喘防治常规(试行)》的基础上,参照近年国内外发表的哮喘防治指南和循证医学证据,并结合我国儿科临床实践的特点重新修订,为儿童哮喘的规范化诊断和防治提供指导性建议。[定义]支气管哮喘是由多种细胞,包括炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等)、气道结构细胞(气道平滑肌细胞和上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性,当接触物理、化学、生物等刺激因素时,发生广泛多变的可逆性气流受限,从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状,常在夜间和(或)清晨发作或加剧,多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。[诊断]儿童处于生长发育过程,各年龄段哮喘儿童由于呼吸系统解剖、生理、免疫、病理特点不同,哮喘的临床表型不同,对药物治疗反应和协调配合程度等的不同,哮喘的诊断和治疗方法也有所不同。一、诊断标准1.反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染以及运动等有关,常在夜间和(或)清晨发作或加剧。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。3.上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解。4.除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。5.临床表现不典型者(如无明显喘息或哮鸣音),应至少具备以下1项:(1)支气管激发试验或运动激发试验阳性;(2)证实存在可逆性气流受限:①支气管舒张试验阳性:吸入速效β2受体激动剂[如沙丁胺醇(Salbutamol)]后15min第一秒用力呼气量(FEV1)增加≥12%或②抗哮喘治疗有效:使用支气管舒张剂和口服(或吸人)糖皮质激素治疗1-2周后,FEV1增加≥12%;(3)最大呼气流量(PEF)每日变异率(连续监测1~2周)20%。符合第1~4条或第4、5条者,可以诊断为哮喘。二、5岁以下儿童喘息的特点1.5岁以下儿童喘息的临床表型和自然病程:喘息在学龄前儿童是非常常见的临床表现,非哮喘的学龄前儿童也会发生反复喘息。可将5岁以下儿童喘息分成3种临床表型:(1)早期一过性喘息:多见于早产和父母吸烟者,喘息主要是由于环境因素导致肺的发育延迟所致,年龄的增长使肺的发育逐渐成熟,大多数患儿在生后3岁之内喘息逐渐消失。(2)早期起病的持续性喘息(指3岁前起病):患儿主要表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息,本人无特应症表现,也无家族过敏性疾病史。喘息症状一般持续至学龄期,部分患儿在12岁时仍然有症状。小于2岁的儿童,喘息发作的原因通常与呼吸道合胞病毒等感染有关,2岁以上的儿童,往往与鼻病毒等其他病毒感染有关。(3)迟发性喘息/哮喘:这些儿童有典型的特应症背景,往往伴有湿疹,哮喘症状常迁延持续至成人期,气道有典型的哮喘病理特征。但是应该注意,第1、2种类型的儿童喘息只能通过回顾性分析才能做出鉴别。儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制,因此不宜在对患者进行初始治疗时即进行如此分类。2.5岁以下儿童喘息的评估:80%以上的哮喘起始于3岁前,具有肺功能损害的持续性哮喘患者,其肺功能损害往往开始于学龄前期,因此从喘息的学龄前儿童中把可能发展为持续性哮喘的患儿识别出来进行有效早期干预是必要的。但是目前尚无特异性的检测方法和指标,可用于对学龄前喘息儿童作出哮喘的确定诊断。喘息儿童如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断:(1)多于每月1次的频繁发作性喘息;(2)活动诱发的咳嗽或喘息;(3)非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽;(4)喘息症状持续至3岁以后。哮喘预测指数能有效地用于预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。哮喘预测指数:在过去1年喘息≥4次,具有1项主要危险因素或2项次要危险因素。主要危险因素包括:(1)父母有哮喘病史;(2)经医生诊断为特应性皮炎;(3)有吸入变应原致敏的依据。次要危险因素包括:(1)有食物变应原致敏的依据;(2)外周血嗜酸性粒细胞≥4%;(3)与感冒无关的喘息。如哮喘预测指数阳性,建议按哮喘规范治疗。尽管存在过度治疗的可能性,但与使用抗生素相比,抗哮喘药物治疗能明显减轻学龄前儿童喘息发作的严重程度和缩短喘息时间。因此,对于反复喘息而抗生素治疗无效的学龄前儿童建议使用抗哮喘药物诊断性治疗2~6周后进行再评估。必须强调,学龄前喘息儿童大部分预后良好,其哮喘样症状随年龄增长可能自然缓解。因此,对这些患儿必须定期(3~6个月)重新评估以判断是否需要继续抗哮喘治疗。三、咳嗽变异性哮喘的诊断咳嗽变异性哮喘(CVA)是儿童慢性咳嗽最常见原因之一,以咳嗽为惟一或主要表现,不伴有明显喘息。诊断依据:(1)咳嗽持续>4周,常在夜间和(或)清晨发作或加重,以干咳为主;(2)临床上无感染征象,或经较长时间抗生素治疗无效;(3)抗哮喘药物诊断性治疗有效;(4)排除其他原因引起的慢性咳嗽;(5)支气管激发试验阳性和(或)PEF每日变异率(连续监测1~2周)≥20%;(6)个人或一、二级亲属特应性疾病史,或变应原检测阳性。以上1~4项为诊断基本条件。四、哮喘诊断和病情监测评估的相关检查1.肺功能检测:肺功能测定有助于确诊哮喘,也是评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据之一。对于FEV1≥正常预计值70%的疑似哮喘患儿,可选择支气管激发试验测定气道反应性,对于FEV1<正常预计值70%的疑似哮喘患儿,选择支气管舒张试验评估气流受限的可逆性,支气管激发试验阳性、支气管舒张试验阳性或PEF每日变异率(连续监测1~2周)≥20%均有助于确诊哮喘。2.过敏状态检测:吸入变应原致敏是儿童发展为持续性哮喘的主要危险因素,儿童早期食物致敏可增加吸入变应原致敏的危险性,并可预测持续性哮喘的发生。因此,对于所有反复喘息怀疑哮喘的儿童,尤其无法配合进行肺功能检测的学龄前儿童,均推荐进行变应原皮肤点刺试验或血清变应原特异性IgE测定,以了解患者的过敏状态,协助哮喘诊断。也有利于了解导致哮喘发生和加重的个体危险因素,有助于制定环境干预措施和确定变应原特异性免疫治疗方案。3.气道无创炎症指标检测:痰或诱导痰中嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)水平等,可作为哮喘气道炎症指标。虽然目前尚无前瞻性研究证实这些无创炎症指标在儿童哮喘诊断中的确切价值,但这些指标的监测有助于评估哮喘的控制水平和制定最佳哮喘治疗方案。[分期与分级] 一、分期哮喘可分为三期:急性发作期(acute exacerbation)、慢性持续期(chronic persistent)和临床缓解期(clinical remission)。急性发作期是指突然发生喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状,或原有症状急剧加重;慢性持续期是指近3个月内不同频度和(或)不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状;临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持3个月以上。二、分级哮喘的分级包括病情严重程度分级、哮喘控制水平分级和急性发作严重度分级。1.病情严重程度的分级:病情严重程度分级主要用于初次诊断和既往虽被诊断但尚未按哮喘规范治疗的患儿,作为制定起始治疗方案级别的依据(表1)。2.控制水平的分级:哮喘控制水平分级用于评估已规范治疗的哮喘患儿是否达到哮喘治疗目标及指导治疗方案的调整以达到并维持哮喘控制。以哮喘控制水平为主导的哮喘长期治疗方案可使患者得到更充分的治疗,使大多数哮喘患者达到临床控制(表2)。3.哮喘急性发作严重度分级:哮喘急性发作常表现为进行性加重的过程,以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其起病缓急和病情轻重不一,可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度分级见表3[治疗]一、治疗的目标(1)达到并维持症状的控制;(2)维持正常活动,包括运动能力;(3)使肺功能水平尽量接近正常;(4)预防哮喘急性发作;(5)避免因哮喘药物治疗导致的不良反应;(6)预防哮喘导致的死亡。二、防治原则哮喘控制治疗应越早越好。要坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。治疗包括:(1)急性发作期:快速缓解症状,如平喘、抗炎治疗;(2)慢性持续期和临床缓解期:防止症状加重和预防复发,如避免触发因素、抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑,并做好自我管理。注重药物治疗和非药物治疗相结合,不可忽视非药物治疗如哮喘防治教育、变应原回避、患儿心理问题的处理、生命质量的提高、药物经济学等诸方面在哮喘长期管理中的作用。三、长期治疗方案根据年龄分为5岁及以上儿童哮喘的长期治疗方案和5岁以下儿童哮喘的长期治疗方案。长期治疗方案分为5级,从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。对以往未经规范治疗的初诊哮喘患儿根据病情严重程度分级(表1),选择第2级、第3级或第4级治疗方案。在各级治疗中,每1~3个月审核1次治疗方案,根据病情控制情况适当调整治疗方案。如哮喘控制,并维持至少3个月,治疗方案可考虑降级,直至确定维持哮喘控制的最小剂量。如部分控制,可考虑升级治疗以达到控制。但升级治疗之前首先要检查患儿吸药技术、遵循用药方案的情况、变应原回避和其他触发因素等情况。如未控制,升级或越级治疗直至达到控制。在儿童哮喘的长期治疗方案中,除每日规则地使用控制治疗药物外,根据病情按需使用缓解药物。吸入型速效β2受体激动剂是目前最有效的缓解药物,是所有年龄儿童急性哮喘的首选治疗药物,通常情况下1 d内不应超过3~4次。亦可以选择联合吸人抗胆碱能药物作为缓解药物。5岁及以上儿童如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入剂进行治疗时,可作为控制和缓解药物应用。1.5岁及以上儿童哮喘的长期治疗方案(图1):我国地域广,社会经济发展很不平衡,因此联合治疗方法的选择除了考虑疗效外,还需要同时考虑地区、经济的差异。必须强调,任何年龄都不应将吸人型长效β2受体激动剂(LABA)作为单药治疗,只能在使用适量吸入糖皮质激素(ICS)时作为联合治疗使用。2.5岁以下儿童哮喘的长期治疗方案(图2):对于5岁以下儿童哮喘的长期治疗,最有效的治疗药物是ICS,对于大多数患儿推荐使用低剂量ICS(第2级)作为初始控制治疗。如果低剂量ICS不能控制症状,增加ICS剂量是最佳选择。无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿可选用白三烯受体拮抗剂(LTRA)。口服缓释茶碱在5岁以下儿童哮喘长期治疗中具有一定疗效,临床不应完全摒弃该药的使用,但是茶碱的疗效不如低剂量ICS,而不良反应却更显著。LABA或联合制剂尚未在5岁以下儿童中进行充分的研究。四、急性发作期治疗主要根据急性发作的严重程度及对初始治疗措施的反应,在原基础上进行个体化治疗。哮喘急性发作的医院治疗流程见[附件1)。如哮喘急性发作经合理应用支气管舒张剂和糖皮质激素等哮喘缓解药物治疗后,仍有严重或进行性呼吸困难者,称为哮喘危重状态(哮喘持续状态,status asthmaticus)。如支气管阻塞未及时得到缓解,可迅速发展为呼吸衰竭,直接威胁生命,此时称之为危及生命的哮喘发作(1ife threatening asthma)。对任何危重哮喘患儿应置于良好的医疗环境中,供氧以维持血氧饱和度在0.92~0.95以上,进行心肺监护,监测血气分析和通气功能,对未作气管插管者,禁用镇静剂。1.吸入速效β2受体激动剂:使用氧驱动(氧气流量6~8L/min)或空气压缩泵雾化吸入,第1小时可每20分钟1次,以后根据病情每1~4小时重复吸人治疗;药物剂量:每次吸人沙丁胺醇2.5~5mg或特布他林(Terbutalin)5~10mg。如无雾化吸人器,可使用压力型定量气雾剂(pMDI)经储雾罐吸药,每次单剂喷药,连用4~10喷,用药间隔与雾化吸入方法相同。如无条件使用吸入型速效β2受体激动剂,可使用肾上腺素皮下注射,但应加强临床观察,预防心血管等不良反应的发生。药物剂量:每次皮下注射1:1000肾上腺素0.01ml/kg,最大剂量不超过0.3ml。必要时可每20分钟1次,但不可超过3次。经吸入速效β2受体激动剂治疗无效者,可能需要静脉应用β2受体激动剂。药物剂量:沙丁胺醇15μg/kg缓慢静脉注射,持续10min以上;病情严重需静脉维持滴注时剂量为1~2μg/(kgmin)[≤5μg/(kgmin)]。静脉应用β2受体激动剂时容易出现心律失常和低钾血症等严重不良反应,使用时要严格掌握指征及剂量,并作必要的心电图、血气及电解质等监护。2.糖皮质激素:全身应用糖皮质激素是治疗儿童重症哮喘发作的一线药物,早期使用可以减轻疾病的严重度,给药后3~4 h即可显示明显的疗效。药物剂量:口服泼尼松1~2mg/(kgd)。重症患儿可静脉注射琥珀酸氢化可的松5~10mg/(kg次),或甲泼尼龙1~2mg/(kg次),根据病情可间隔4~8h重复使用。大剂量ICS对儿童哮喘发作的治疗有一定帮助,选用雾化吸入布地奈德悬液1mg/次,每6~8小时用1次。但病情严重时不能以吸人治疗替代全身糖皮质激素治疗,以免延误病情。3.抗胆碱药:是儿童危重哮喘联合治疗的组成部分,其临床安全性和有效性已确立,对β2受体激动剂治疗反应不佳的重症者应尽早联合使用。药物剂量:异丙托溴铵每次250~500μg,加入β2受体激动剂溶液作雾化吸入,间隔时间同吸入β2受体激动剂。4.氨茶碱:静脉滴注氨茶碱可作为儿童危重哮喘附加治疗的选择。药物剂量:负荷量4~6mg/kg(≤250mg),缓慢静脉滴注20~30 min,继之根据年龄持续滴注维持剂量0.7~1 mg/(kgh),如已用口服氨茶碱者,直接使用维持剂量持续静脉滴注。亦可采用间歇给药方法,每6~8小时缓慢静脉滴注4~6mg/kg。5.硫酸镁:有助于危重哮喘症状的缓解,安全性良好。药物剂量:25~40mg/(kgd)(≤2 g/d),分1~2次,加入10%葡萄糖溶液20ml缓慢静脉滴注(20min以上),酌情使用1~3 d。不良反应包括一过性面色潮红、恶心等,通常在药物输注时发生。如过量可静注10%葡萄糖酸钙拮抗。儿童哮喘危重状态经氧疗、全身应用糖皮质激素、β2受体激动剂等治疗后病情继续恶化者,应及时给予辅助机械通气治疗。五、临床缓解期的处理为了巩固疗效,维持患儿病情长期稳定,提高其生命质量,应加强临床缓解期的处理。1.鼓励患儿坚持每日定时测量PEF、监测病情变化、记录哮喘日记。2.注意有无哮喘发作先兆,如咳嗽、气促、胸闷等,一旦出现应及时使用应急药物以减轻哮喘发作症状。3.病情缓解后应继续使用长期控制药物,如使用最低有效维持量的ICS等。4.控制治疗的剂量调整和疗程:单用中高剂量ICS者,尝试在达到并维持哮喘控制3个月后剂量减少50%。单用低剂量ICS能达到控制时,可改用每天1次给药。联合使用ICS和LABA者,先减少ICS约50%,直至达到低剂量ICS才考虑停用LABA。如使用最低剂量ICS患儿的哮喘能维持控制,并且1年内无症状反复,可考虑停药。有相当比例的5岁以下患儿哮喘症状会自然缓解,因此对此年龄儿童的控制治疗方案,每年至少要进行两次评估以决定是否需要继续治疗。5.根据患儿具体情况,包括了解诱因和以往发作规律,与患儿及家长共同研究,提出并采取一切必要的切实可行的预防措施,包括避免接触变应原、防止哮喘发作、保持病情长期控制和稳定。6.并存疾病治疗:70%~80%哮喘儿童同时患有过敏性鼻炎,有的患儿并存鼻窦炎及胃食管反流等。这些共存疾病可影响哮喘的控制,需同时进行相应的治疗。[哮喘防治教育与管理]哮喘对患者、患者家庭及社会有很大的影响。虽然目前哮喘尚不能根治,但通过有效的哮喘防治教育与管理,建立医患之间的伙伴关系,可以实现哮喘临床控制。哮喘防治教育是达到哮喘良好控制目标最基本的环节。一、哮喘防治教育(一)教育内容1.哮喘的本质、发病机制。2.避免触发、诱发哮喘发作的各种因素的方法。3.哮喘加重的先兆、症状规律及相应家庭自我处理方法。4.自我监测,掌握PEF的测定方法,记哮喘日记。应用儿童哮喘控制问卷判定哮喘控制水平,选择合适的治疗方案。常用的儿童哮喘控制问卷有“儿童哮喘控制测试(C-ACT)”和“哮喘控制问卷(ACQ)”等。5.了解各种长期控制及快速缓解药物的作用特点、药物吸人装置使用方法(特别是吸入技术)及不良反应的预防和处理对策。6.哮喘发作的征象、应急措施和急诊指征。7.心理因素在儿童哮喘发病中的作用。(二)教育方式1.门诊教育:是最重要的基础教育和启蒙教育,是医患合作关系起始的个体化教育。通过门诊教育,使患者及其家属初步了解哮喘的基本知识,学会应用吸人药物。2.集中教育:通过座谈、交流会、哮喘学校(俱乐部)、夏(冬)令营和联谊会等进行集中系统的哮喘防治教育。3.媒体宣传:通过广播、电视、报纸、科普杂志、书籍等推广哮喘知识。4.网络教育:应用电子网络或多媒体技术传播哮喘防治知识。通过中国哮喘联盟网( www.chinaasthma.net )、全球哮喘防治创议(GINA)网( www.ginaasthma.org )等或互动多媒体技术传播哮喘防治信息。5.定点教育:与学校、社区卫生机构合作,有计划开展社区、患者、公众教育。6.医生教育:注意对各级儿科医生的教育。普及普通儿科医生的哮喘知识,更新和提高专科医生的哮喘防治水平,定期举办哮喘学习培训班。二、哮喘管理1.建立医生与患者及家属间的伙伴关系:以医院专科门诊为基础,建立哮喘之家、哮喘俱乐部、哮喘联谊会等组织,与患者及家属建立伙伴关系,让哮喘患儿及其亲属对哮喘防治有一个正确、全面的认识和良好的依从性,坚持治疗,有问题及时沟通。2.确定并减少与危险因素接触:许多危险因素可引起哮喘急性加重,被称为“触发因素”,包括变应原、病毒感染、污染物、烟草烟雾及药物等。通过临床变应原测定及家长的日常生活观察寻找变应原,尽可能避免或减少接触危险因素,以预防哮喘发病和症状加重。减少患者对危险因素的接触,可改善哮喘控制并减少治疗药物需求量。3.建立哮喘专科病历:建立哮喘患者档案、制定长期防治计划,定期(1~3个月)随访。随访内容包括检查哮喘日记,检查吸药技术是否正确,监测肺功能。评估哮喘控制情况,维持用药情况,指导治疗。4.评估、治疗和监测哮喘:通过评估、治疗和监测来达到并维持哮喘控制。大多数患者通过医患共同制定的药物干预策略,能够达到这一目标。患者的初始治疗以患者哮喘的严重度为依据,治疗方案的调整以患者的哮喘控制水平为依据,包括准确评估哮喘控制、持续治疗以达到哮喘控制,以及定期监测哮喘控制这样一个持续循环过程。哮喘控制评估的客观手段是肺功能及PEF的测定。有条件可以每3个月做1次肺功能测定,5岁以上的患者有条件可以每天坚持测PEF,并记录在哮喘日记中。一些经过临床验证的哮喘控制评估工具如C-ACT和ACQ可用于评估哮喘控制水平。作为肺功能的补充,既适用于医生、也适用于患者自我评估哮喘控制,患者可以在就诊前或就诊期间完成哮喘控制水平的自我评估。这些问卷是有效的儿童哮喘控制评估方法,并可增进医患双向交流,提供连续评估的客观指标,有利于长期监测。在哮喘长期管理治疗过程中,尽可能采用客观的评估哮喘控制的方法,连续监测,提供可重复的评估指标,从而调整治疗方案,确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别,维持哮喘控制,降低医疗成本。[附件1]哮喘急性发作的医院治疗流程哮喘急性发作的医院治疗流程见图3。[附件2]儿童哮喘常用药物哮喘治疗药物可分为控制药物和缓解药物两大类。哮喘控制药物通过抗炎作用达到控制哮喘的目的,需要每日用药并长期使用,主要包括吸人和全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂、缓释茶碱及抗IgE抗体等。缓解药物按需使用,用于快速解除支气管痉挛、缓解症状,常用的药物有短效吸人β2受体激动剂、吸人抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。儿童对许多哮喘药物(如糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱)的代谢快于成人,年幼儿童对药物的代谢快于年长儿。吸人治疗时进入肺内的药物量与年龄密切相关,年龄越小,吸入的药量越少。一、用药方法哮喘的治疗药物可通过吸入、口服或肠道外(静脉、皮下、肌肉注射、透皮)给药,其中吸人给药是哮喘治疗最重要的方法。吸入药物直接作用于气道黏膜,局部作用强,而全身不良反应少。几乎所有儿童均可以通过教育正确使用吸入治疗。儿童哮喘吸人装置的选择见[附件3]二、长期控制药物1.ICS:ICS是哮喘长期控制的首选药物,可有效控制哮喘症状、改善生命质量、改善肺功能、减轻气道炎症和气道高反应性、减少哮喘发作、降低哮喘死亡率。但目前认为ICS并不能根治哮喘。1CS对间歇性、病毒诱发性喘息的疗效仍有争论。ICS通常需要长期、规范使用才能起预防作用,一般在用药1—2周后症状和肺功能有所改善。主要药物有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松,表4列出了不同吸人激素的儿童估计等效每日量。每日吸人100~200μg布地奈德或其他等效ICS可使大多数患儿的哮喘得到控制。少数患儿可能需每日400μg或更高剂量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘。但大多数5岁以下患儿每日吸人400μg布地奈德或其他等效ICS已接近最大治疗效能。ICS的局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染。可通过吸药后清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸人剂等方法减少其发生率。长期研究未显示低剂量吸人激素治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑—垂体—肾上腺轴有明显的抑制作用。2.白三烯调节剂:白三烯调节剂可分为LTRA(孟鲁司特、扎鲁司特)和白三烯合成酶(5-脂氧化酶)抑制剂。白三烯调节剂是一类新的非激素类抗炎药,能抑制气道平滑肌中的白三烯活性,并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。目前应用于儿童临床的主要为LTRA,可单独应用于轻度持续哮喘的治疗,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿。但单独应用的疗效不如ICS。LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛。与ICS联合治疗中重度持续哮喘患儿,可以减少糖皮质激素的剂量,并提高ICS的疗效。此外,有证据表明LTRA可减少2~5岁间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作。该药耐受性好,副作用少,服用方便。目前临床常用的制剂为孟鲁司特片:≥15岁,10mg,每日1次;6~14岁,5mg,每日1次;2~5岁,4mg,每日1次。孟鲁司特颗粒剂(4mg)可用于1岁以上儿童。3.LABA:包括沙美特罗(Salmeterol)和福莫特罗(Formoterol)。LABA目前主要用于经中等剂量吸人糖皮质激素仍无法完全控制的≥5岁儿童哮喘的联合治疗。由于福莫特罗起效迅速,可以按需用于急性哮喘发作的治疗。ICS与LABA联合应用具有协同抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)加倍ICS剂量时的疗效,并可增加患儿的依从性、减少较大剂量ICS的不良反应,尤其适用于中重度哮喘;患儿的长期治疗。鉴于临床有效性和安全性的考虑,不应单独使用LABA。目前有限的资料显示了5岁以下儿童使用LABA的安全性与有效性。4.茶碱:茶碱可与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制,有助于哮喘控制、减少激素剂量,尤其适用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽。控制治疗时茶碱的有效血药浓度在28~55μmol/L(5~10mg/L)。最好用缓释(或控释)茶碱,以维持昼夜的稳定血液浓度。但茶碱的疗效不如低剂量ICS,而且副作用较多,如厌食、恶心、呕吐、头痛及轻度中枢神经系统功能紊乱、心血管反应(心律失常、血压下降)。也可出现发热、肝病、心力衰竭。过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡。合并用大环内酯类抗生素、甲氰咪胍及喹诺酮药时会增加其不良反应,与酮替芬合用时可以增加清除率,缩短其半衰期,应尽量避免同时使用或调整用量。5.长效口服β2受体激动剂:包括沙丁胺醇控释片、特布他林控释片、盐酸丙卡特罗(Procaterol hydrochloride)、班布特罗(Bambuterol)等。可明显减轻哮喘的夜间症状。但由于其潜在的心血管、神经肌肉系统等不良反应,一般不主张长期使用。口服β2受体激动剂对运动诱发性支气管痉挛几乎无预防作用。盐酸丙卡特罗:口服15~30min起效,维持8~10h,还具有一定抗过敏作用。≤6岁:1.25μg/kg,每日1~2次;>6岁:25μg或5ml,每12小时用1次。班布特罗是特布他林的前体药物,口服吸收后经血浆胆碱酯酶水解、氧化,逐步代谢为活性物质特布他林,口服作用持久,半衰期约13 h,有片剂及糖浆,适用于2岁以上儿童。2~5岁:5 mg或5 m1;>5岁:10 mg或10 ml,每日1次,睡前服用。6.全身用糖皮质激素:长期口服糖皮质激素仅适用于重症未控制的哮喘患者,尤其是糖皮质激素依赖型哮喘。为减少其不良反应,可采用隔日清晨顿服。但因长期口服糖皮质激素副作用大,尤其是正在生长发育的儿童,应选择最低有效剂量,并尽量避免长期使用。
研究资料显示,目前全世界哮喘患者人数达3亿,其中中国哮喘患者占百分之十,达三千万。1990年对中国儿童哮喘患病率的调查发现哮喘儿童的患病率为0.91%(上海为1.48%),到2000年对哮喘儿童的患病率进行再次调查,发现患病率升高到1.5%(上海为4.5%),翻了一番。上海新华医院小儿内科鲍一笑一般认为,哮喘患病率的迅速增加与工业化和城市化的生活方式密切相关。以此推断并结合临床实践推测,哮喘患病率将会有进一步的提高。哮喘将日益成为一个巨大的社会经济问题。而如何合理妥善的处理这一问题是放在每一个医生面前的一大难题。随着哮喘全球防治创议的制定及其在世界卫生组织推动下得到不断地修订和完善,大量实践工作证明,合理正规的治疗是可以使哮喘得到良好控制的。近年来,通过广大医务人员的努力,在我国尤其是相对较大的城市中,这一方案已经得到了较好的宣传和推广,但是真正能够按照哮喘全球防治创议方案进行正规治疗的患者只有6%,大部分哮喘患者仍未能得到良好的控制。究其原因,其实不完全是患者本身对这一疾病的认识不足,很大程度上也与哮喘的管理模式不健全有着密切的关系。就我国国情而言,三级医院已经人满为患,这些医院的儿童哮喘专家如何能够应对上海多达20余万的哮喘儿童,更何况还有来自全国各地慕名到上海求医的哮喘患者。另一方面,到社区医院就诊的哮喘患儿却很少,而事实上大量潜在的哮喘患儿就散布在社区,并且在一定的条件下就可以发展为哮喘。国外学者已经提出哮喘三级预防的概念,其中的一级预防就是在疾病尚未发生就采取积极主动的预防措施,比如指导高危病人尽早改变生活环境、饮食习惯等。如果能够建立起以三级医院为中心的社区儿童哮喘管理网络,就可以充分发挥二者结合的优势,分流三级医院的患儿到社区医院,社区医院在三级医院的指导下开展哮喘防治工作。这样,不但可以保证哮喘儿童的诊断治疗水平,同时也可以扩大哮喘儿童的管理范围,降低就医成本,提高诊治效率。可以说,哮喘的治疗不仅仅是药物问题或者治疗方案问题,建立起一套切实可行的哮喘管理模式才是真正提高哮喘防治水平的根本。社区医院和医生在这套管理模式中占据了重要的地位,可以早期发现潜在哮喘患儿,对哮喘高危患儿实行早期干预,以及对已经明确哮喘的患儿进行长期的监测、管理和教育工作。如何发现潜在的哮喘儿童由于哮喘鉴别诊断的多样性和复杂性,很多儿童哮喘在早期没有被及时诊断,甚至被误诊,进而耽搁了及时、合理的针对性治疗,导致病情加剧,反复发作,给患儿及家庭造成严重的身体创伤和精神负担。社区医院往往是接触哮喘发作儿童的首个医疗机构,制定哮喘发作的社区识别、分级和转诊标准,使社区医生能够依据相关标准对哮喘发作儿童进行适当、规范的处理是哮喘患儿能够获得及时针对性治疗、避免延误病情的重要保障。哮喘儿童不是从一开始就表现为哮喘的,通常会有一段时期的先兆症状,社区医生如果能够仔细询问病史,往往可以在细节处找到线索。通过临床总结,社区医生可以参照以下几条作为儿童哮喘的预警标准:1、 反复咳嗽超过一个月,以晨起和夜间咳嗽为主,咳嗽常为刺激性干咳,痰不多;2、 运动后、吸入冷空气或进食冷饮后易出现刺激性干咳;3、 反复胸闷,感冒时或运动后加剧;4、 对某些气味(如装修气味、香水、定型摩丝等)过敏,出现喷嚏、咳嗽;5、 对海产品或某些热带水果过敏,对部分药物过敏,或者在小婴儿期表现为对普通奶粉的不耐受(往往表现为哭闹、呕吐、腹泻、严重反复的湿疹、体重不增);6、 个人有过敏性鼻炎症状,如经常打喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒;小儿还常常表现为耸鼻、揉鼻、挖鼻;7、 个人有明显湿疹史;8、 有家族性过敏史(需询问三代内亲属有无过敏性疾病)9、 外周血嗜酸细胞增高;社区医生对于有上述表现的患儿必须高度警惕潜在哮喘发生的可能性,应建议患儿家属将其转诊到三级医院作进一步的诊断治疗。对哮喘高危儿童应当实行早期干预临床研究显示,对哮喘高危儿童实行早期干预可有效减少其发作次数并改善其发作时症状,达到防患于未然的目的。众所周知,任何过敏性疾病的根本是要首先切断可能的诱发性因素,尽可能避免与过敏原的接触。因此,社区医生有必要了解常见的过敏原以及对哮喘高危儿童有可能产生影响的诱发因素。一、环境因素1、屋尘:是引发哮喘的重要诱因,主要通过人的呼吸进入气道,产生过敏反应而引起气道过敏性炎症。屋尘中含有多种过敏原性物质,如尘螨、花粉、动物皮毛、人的上皮脱屑、植物纤维、霉菌及细菌代谢产物、食物残渣等。尘螨:是屋尘中的主要过敏原。调查发现,70%以上儿童哮喘是由尘螨引起的,80%以上的哮喘儿童和青少年对尘螨皮肤试验呈强阳性反应。幼儿期是尘螨致敏的主要时期。尘螨以人体脱落的皮屑为主要食物来源,床铺的温度、湿度、以及食物来源最适宜于屋尘螨的生长,因此床上尘土中含有较多的屋尘螨,这是尘螨过敏性哮喘容易在夜间发作的重要原因。2、皮毛纤维类:动物皮毛、家禽羽毛、昆虫残皮或脱屑、棉花纤维、绒毛玩具、羊毛地毯等,也容易诱发气道过敏性炎症,引起哮喘发作。这类抗原中以皮屑的抗原性最强。另外,有人发现,蟑螂也可诱发哮喘。3、花粉类:花粉具有明显的季节性,主要由植物的种类决定,可分为春季花粉、夏季花粉和冬季花粉。4、霉菌:霉菌过敏有一定的季节性,一般以6-9月份为发病的高峰期,但空气中可有常年飘散的霉菌及其代谢产物,因此霉菌致敏诱发的哮喘多呈常年性发作或常年性发作季节性加重。5、感染:病毒、细菌、支原体等感染可诱发哮喘,其中病毒感染是引起气道过敏性炎症而诱发哮喘发作的主要因素。细菌感染引起哮喘不如病毒重要。6、有害气体及异味:日常生活中有毒有害的气体和异味是很多的,烟雾是最常见的一种,尤其是吸烟最为严重。冬季门户紧闭,烟雾不宜飘散是哮喘易在冬季发作的诱因之一。二、药物因素引起哮喘的药物有很多,常用药物如阿司匹林、心得安、消炎痛、青霉素、磺胺类药物、各种蛋白质制剂、血清制剂以及某些气雾剂等。由药物引起的哮喘有2种类型。一种是对药物过敏,这是由于病人体质上的因素对药物产生不耐受或特应性反应;另一种是药物的反应,正常人也可以出现的药物作用,但在哮喘患者应用时,可能加重哮喘的发作。三、食物因素 由食物引起哮喘的因素很多,主要是对食物过敏所致。食物包括各种海鲜、如带鱼、海鱼、海虾、海蟹、贝壳类等;动物蛋白,如鸡蛋、牛奶、猪肉、羊肉、牛肉等;植物蛋白,如豆制品、芝麻、花生、面粉等,另外部分热带水果如猕猴桃、芒果、菠萝等也常常诱发哮喘。此外,饮食过甜或过咸亦可引发哮喘发作,甚至巧克力、冷饮、西红柿等也可诱发哮喘。食物过敏诱发的哮喘一般不是终生的,随着年龄的增长,其发病机会逐渐减少。 另外,还需注意的是,有时食物因素诱发哮喘发作并非食物本身,而是由食物中的添加剂、防腐剂等所引起的。因此建议哮喘患儿尽量避免食用过多的零食。四、运动因素 各种运动均可诱发不同程度的哮喘,尤其是在寒冷和干燥的空气中进行运动,吸入的空气越冷,诱发运动性哮喘的可能性越大。在湿度较大的地区中,运动诱发的哮喘相对较少。跑步运动比游泳更易诱发哮喘。大多数运动性哮喘患者在休息一小时左右症状便可缓解,症状也可随运动量的增加而加重。五、精神因素 哮喘为一慢性疾病,病痛的折磨、经济的负担、精力的耗费都会给家人和患者带来精神的压力,容易产生恐惧、忧郁、紧张、厌烦、生气等精神因素的影响,导致哮喘的发作或加重。例如,儿童为了达到某种目的,会强迫自己哮喘发作来要挟家长;大多数精神因素诱发的哮喘合并有其他因素。此外,家庭和社会环境的不良刺激,如家庭不和、父母离异、经济困难、不良饮食和卫生习惯、吸烟家庭、也可诱发或加重哮喘的发作。六、遗传因素 哮喘患者的亲属中,患过敏性哮喘、婴儿湿疹、过敏性鼻炎等一般群体的患病率高,在I级亲属中尤为明显。 了解上述影响因素后,社区医生可以在早期发现哮喘高危儿童的基础上对其进行正确的教育和引导,通过家长的有效配合改善其居住环境、饮食习惯、生活规律。包括经常打扫房间、开窗通风、洗晒被褥、室内空气紫外线消毒、停止喂养宠物、停止栽培室内花卉盆景、避免购买使用布艺家具、长毛绒玩具等手段和措施,尽量清除家庭环境中的常见过敏原及其滋生载体。同时尽可能避免其他可能诱发哮喘的各类因素。重视儿童哮喘缓解期的监测和管理对于已经在明确诊断的哮喘儿童,可以在社区医院进行哮喘缓解期的日常监测和管理。对于哮喘儿童而言,严重的急性哮喘发作,确实有必要到上级医院及时就诊,而在缓解期间,完全可以在社区医院经由社区医生进行长期随访监测管理,这样不仅可以最大程度地节约医疗资源,对哮喘儿童及其家属来说,更是可以提高医疗效率,改善就医环境,优化医疗服务。哮喘儿童总的治疗原则是长期、持续、规范、个体化治疗,不仅包括发作时的药物治疗,也包括临床缓解期的处理。其中,临床缓解期恰当处理是维持患儿病情长期稳定、减少发病次数、提高生活质量的重要手段。相比上级级医院医生而言,社区医生与其社区内的哮喘儿童及其家长可以建立更为密切便捷的联系,及时互动,执行干预措施。这主要包括:1、 监督急性发作期间的患儿合理规范用药。 通常,哮喘患儿急性发作时,会到三级医院急诊就医,经指导用药后可在社区医生的监督下治疗,待病情稳定后再到上级医院复诊。 哮喘患儿急性发作期间需要相对安静清洁的环境,尽量减少与大量人群尤其是患病人群接触,三级医院人满为患,候诊时间较长,相对而言就医环境不适合哮喘儿童。如果能够在社区医院进行管理,可大大提高就医质量,甚至缩短急性发作病程。起到事半功倍的效果。 2、及时了解哮喘儿童呼吸道症状(哮喘发作先兆,如咳嗽、气促、胸闷等)以及肺功能变化(峰速仪测量呼气峰流速)并依次指导患儿采取有效应对措施。三级医院哮喘专科预约困难,复诊间期相对较长,很难同固定医生保持经常性联系,遇到一些问题也无法和医生及时沟通并得到解决。社区医生就诊时间相对宽松,能够快速发现哮喘儿童病情变化并给予及时指导。其中值得推荐的是建立哮喘患儿日常记录卡,这主要由患儿家属和其本人共同配合完成每日记录,包括记录各种症状,描划呼气峰流速曲线图,自我评估等内容。通过记录卡的形式,可以让社区医生一目了然的了解哮喘儿童缓解期每日情况,对有些可能发展为哮喘急性发作的细微先兆进行及时干预,以达到防患未燃的效果。3、社区医生可以和哮喘儿童家长建立即时通讯关系,依据气象部门预报的环境变化及时与家长沟通,指导患儿采取预防措施。4、对于重症难治的哮喘儿童应及时诊断,并转诊至三级医院专科就诊。社区医生应该充分认识掌握哮喘分级标准,对于确实控制不佳的哮喘患儿,应及时转诊至上级医院,以免延误病情。因此,需要了解哮喘儿童病情严重度分级诊断标准。表1:治疗前哮喘患儿病情严重度分级诊断标准治疗前的临床表现症状夜间症状PEFSTEP 1间歇发作<1次/周在2次发作之间无症状,PEF正常≤2次/月≥80%预计值变异率 <20%STEP 2轻度持续>1次/周但<1次/天加剧时可能影响活动和睡眠>2次/月≥80%预计值变异率20-30%STEP 3中度持续每天都有症状,加剧时可能影响活动和睡眠每天需用b2-激动剂>1次/周>60%-<80% 预计值变异率 >30%STEP 4重度持续每天都有症状频繁恶化限制日常活动频繁≤60%预计值变异率 >30%表2:哮喘儿童急性发作期分度的诊断标准临床特点轻度中度重度危重度气促走路时稍事活动时休息时体位可平卧喜坐位前弓位讲话能力能成句成短句说单字难以说话精神意识可能有焦虑、烦躁时有焦虑、烦躁焦虑、烦躁嗜睡、意识模糊出汗无轻微大汗淋漓呼吸频率*轻度增加增加明显增加减缓或暂停辅助呼吸肌活动及三凹征通常无通常有通常有胸腹反常运动哮鸣音散在,常在呼气末出现响亮、弥漫响亮、弥漫减弱乃至消失脉搏(次/min)*(>8岁)<100100一120>120减慢或不规则吸入短(速效)β2受体激动剂后PEF占正常预计值或本人最佳值的百分数(%)>8060~80<60或β2受体激动剂作用持续时间<2小时建立基于社区的哮喘科普教育基地 尽管哮喘这一疾病已经为越来越多的人所熟悉,但是仍然存在许多对哮喘病因、如何明确诊断、合理规范治疗等方面的疑问。基于此点,有必要建立基于社区的哮喘科普教育基地。相对三级医院定期举办哮喘学校而言,社区的科教工作具有更加小巧灵活的形式,可以更加方便哮喘患儿及家属就近参加,这样的哮喘科普教育参与性更好,有利于社区医生同哮喘儿童及家长建立长期稳定的良好医患关系,患儿就医的依从性才能得到更好的发挥。哮喘科普教育可以有各种形式,包括定期举办讲座,哮喘防治培训班,组织哮喘儿童家庭互动聚会等,这样不但可以经常更新哮喘儿童家长及其自身对这一疾病的认识,更加可以让同一社区内的哮喘儿童家庭互相建立友好的关系,彼此多交流多鼓励,减少哮喘对整个家庭形成的精神压力和心理负担。熟悉目前常用的哮喘治疗药物目前用于支气管哮喘的药物较多,大致可分为两大类,一类为支气管扩张剂、能解除支气管痉挛,改善通气功能,如β2受体激动剂、氨茶碱、异丙托溴铵等。另一类为抗过敏性炎症药,能消除支气管慢性炎症,降低气道高反应性,从根本上解除支气管哮喘,如糖皮质激素类药物,色甘酸钠等。 其他尚有免疫调节剂等,可作为哮喘辅助用药。 哮喘用药必须根据病情分别选用。有的药物可长期应用而很少有副作用,如吸入糖皮质激素、色甘酸钠、酮替芬、免疫调节剂等。有的药物易产生副作用,不宜长期应用,如全身用糖皮质激素、β2受体激动剂、氨茶碱等。哮喘用药得当与否,对哮喘能否有效控制有密切关系,有的哮喘患者长期未能控制,主要与用药不当有关。用药必须胆大心细,灵活运用,根据病情,不断调整,同类药物不宜重复大量使用,以防副反应。一、 糖皮质激素类药物 糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗毒、抗休克和免疫抑制等作用,临床饮用的为人工合成制剂,可分为全身性用药和局部用药两大类,是目前防治哮喘最重要的药物。用于哮喘的有下列制剂。(一) 全身性用药1、 氢化可的松2、 强的松3、 甲基强的松龙4、 地塞米松(二) 局部用药1、 倍氯米松(气雾剂),如必可酮气雾剂等。2、 布地奈德(气雾剂),如普米克气雾剂等。
哮喘的发病率逐年升高,不仅严重影响个人的生活质量,而且带来了沉重的医疗负担[1]。引起哮喘发生、发展的因素有很多,其中感染是引起哮喘发病的重要原因。既往研究已证实病毒、支原体、衣原体感染是引起哮喘发病的重要原因,而细菌感染和哮喘的关系还未明确。细菌感染是促进哮喘的发生还是对哮喘有预防作用,目前尚存在争议。本文就此做一综述。 1、呼吸道细菌感染与哮喘 呼吸道感染常常引起儿童哮喘发作,其中病毒、支原体感染已明确是引起哮喘发作的原因,而下呼吸道持续或者反复的细菌感染可能也是引起气道慢性炎症及气道高反应导致患者反复喘息的原因。有研究报道,发生严重喘息的婴幼儿,其气道病理学特征表明呼吸道细菌定植和反复喘息有关。一些控制不佳的哮喘患者也与气道细菌感染有关。为观察反复喘息与细菌感染的关系,YvonneJ等[2]对控制欠佳的哮喘患者进行气道上皮刷检检查,通过非培养技术(将一种高密度的16S核糖体RNA结合芯片行克隆文库测序分析用于配置细菌丛)对气道内的细菌丛组成进行测定,以确定气道细菌的组成和哮喘临床特征是否存在关系。该研究共收集65例哮喘控制欠佳的成人气道上皮刷检物,同时收集10例健康对照者的气道上皮刷检物。结果发现在控制欠佳的哮喘患者中,气道内的细菌丛的组成与气道高反应性相关,大量相对特定的种系群,如丛毛单胞菌、鞘氨醇单胞菌和草酸杆菌,及其家族与支气管高反应性呈高度正相关。提示在控制欠佳的哮喘患者中,气道内的细菌的感染与气道高反应性相关。因此,对反复哮喘控制欠佳的患者,要考虑是否有气道细菌感染的存在,并给与予相应的治疗。 细菌感染引起哮喘发病的机制目前还不明确,主要认为与以下几方面有关:1.细菌内毒素导致气道高反应。细菌内毒素能通过受感染的支气管粘膜上皮增加气道的高反应性,而且这种气道高反应性能被抗生素所缓解。2.细菌感染引起的炎症反应能通过辅助T淋巴细胞及其产生的细胞因子引起气道高反应,从而诱发哮喘;3.细菌经神经调节机制引起哮喘。从鼻至支气管即上下呼吸道黏膜下层均有感觉神经受体和迷走神经受体,当气道黏膜受损害后(感染性炎性损害),黏膜上皮脱落,感觉神经受体暴露,易受到刺激引起反射性支气管痉挛和咳嗽。大量动物和人体试验表明,当鼻和鼻咽部的感觉受体受各种刺激物质如一氧化硫、吸烟等刺激时,即引起反射性气管痉挛。 另外,细菌抗原也可以通过免疫机制诱发哮喘。Holt等[3]测定了1,380例青少年血液中流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌特异性IgE的滴度,并且研究这些滴度与哮喘的症状学和免疫表型的关系。结果发现在过敏患者中金黄色葡萄球菌肠毒素引发的IgE抗体的滴度最高,并且和哮喘发生的危险度相关,金黄色葡萄球菌引发的免疫反应和哮喘表型呈正相关。流感嗜血杆菌和肺炎链球菌感染者,其表面抗原引发的IgE的抗体滴度较未感染者高,其与降低哮喘风险无关。提示对细菌抗原产生IgE抗体是细菌引起哮喘发作的原因之一。 除呼吸道细菌感染与儿童哮喘有关外,无症状新生儿咽部细菌的定植也与反复喘息、哮喘、过敏的发展有关系。为观察早期咽部细菌定植与哮喘发病的关系,HansBisgaard等[4]对哮喘母亲所生的新生儿进行了为期5年的前瞻性研究。在婴儿1个月时均取深部咽拭子样本,分别做肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌的培养,观察细菌感染情况。每天记录小儿喘息症状直至5周岁;在4岁时进行嗜酸性粒细胞计数和总IgE、特异性IgE检测;5岁时检测肺功能和进行哮喘诊断。结果显示有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或几种定植的婴儿比例为21%,细菌定植的婴儿,随后发生持续喘息、喘息急性发作及因喘息住院的机会明显增加;血中嗜酸性粒细胞明显升高(P=0.02);同时总IgE也升高了47%,哮喘的发病率为33%。提示婴幼儿时期呼吸道肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或是混合定植这几种细菌,是早年发生喘息和哮喘的危险因素。 也有报道认为呼吸道感染可以减轻哮喘的发生。陈江华等[5]用豚鼠作动物模型,观察金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、肺炎双球菌等4种呼吸道常见细菌感染之后哮喘发作时肺泡灌洗液中的白细胞总数、嗜酸性粒细胞总数和百分比以及肺部的病理变化。结果发现部分细菌感染后能够抑制哮喘的发作。但此为动物研究。细菌感染与哮喘关系仍需进一步研究。 2、围生期细菌感染与哮喘 卫生假说认为儿童过敏性疾病增加与生命早期微生物感染暴露减少相关。西方现代化的生活减少了围生期微生物的暴露,而致儿童哮喘的发病率增加[6]。农村和发展中国家哮喘发病率远低于城市和西方发达国家,其机制可能是围生期暴露于细菌和内毒素引起胎儿和新生儿机体免疫的变化。产后内毒素和其他细菌产物暴露,可预防儿童发生变态反应性疾病。农村和发展中国家儿童哮喘发病率低,可能是由于细菌和内毒素(LPS)早期暴露的结果。一些动物研究也证实该观点。JenniferDebarry等[7]研究了农场牛棚中分离出来的鲁氏不动杆菌F78和乳酸链球菌G121,发现这两种细菌对过敏性疾病有预防作用。两种细菌的LPS促进树突状细胞中Th-1细胞极化因子IL-12的升高。通过在致敏前分别给予这两种细菌,致敏后检查发现小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞数目下降,同时肺组织活检发现支气管周围和血管周围嗜酸性粒细胞减少;并且使得分泌粘液的杯状细胞数目也大大减少;气道高反应性明显降低。吴静等[8]将60只小鼠随机分成为模型组(Derf)、对照组(生理盐水)、实验A组(致敏前LPS+Der)、实验B组(致敏后LPS+Der)。结果显示,相对于模型组,实验A组的BALF中炎症细胞总数、嗜酸性粒细胞计数、Ⅱ-4、IL-5水平显著降低,而IL-12水平显著升高(P均<0.05),血清中特异性IgE显著降低,而特异性IgG2a(sIgG2a)显著升高(P均<0.05);与哮喘组比较,实验B组仅BALF中IL-4水平显著升高(P<0.05)。提示致敏前应用LPS能显著抑制过敏性哮喘的炎症胞浸润并下调TH2型免疫反应,预防哮喘的作用。由此可见,产前和新生儿期细菌及内毒素的暴露对正常个体免疫系统的发育是很重要的。 3、肠道细菌定植与哮喘的关系 乳酸杆菌是过敏性疾病或肠胃炎的有效益生菌。据推测,这种益生菌有促进免疫调节特性且能提高黏膜耐受性。P.Rigaux等[9]发现植物乳酸杆菌NCIMB可以刺激小鼠树突状细胞释放IL-10、IL-12p40、IL-12p70和TNF-a,从而认为植物乳酸杆菌通过TLR2、TLR9、MyD88机制对Th-1细胞有免疫调节作用,进而对哮喘有预防作用。JinhoYu等[10]的实验也发现乳酸杆菌治疗可以减轻哮喘模型气道炎症和高反应性。有报道,从小在农场生活的孩子,哮喘的发病率明显低,而在农场的牛舍中鉴定出大量的细菌种类中,不动杆菌lwofiF78和乳酸杆菌G121是主要成分。小鼠研究中发现不动杆菌lwofiF78和乳酸杆菌G121能减少过敏反应,可以激活体外的哺乳细胞,以及诱导Th1的极化。该结论支持卫生假说,即富含微生物的环境,比如农场环境,可以防止过敏的进展。 新生儿肠道定植菌的浓度及种类也与喘息发生有关系。StijnL.Verhulst等[11]对164名正常分娩的新生儿进行前瞻性队列研究。即在生后3周时进行肠道菌群培养,并分别在3周龄、6月、12月时收集儿童人口统计因素、呼吸道症状、哮喘相关因素,用以研究三周龄时肠道菌群与生后1年内喘息之间的关系。结果在以上三个时间点的喘息频率分别为11.8%,18.4%和23.5%。生后1年内的喘息与抗生素的使用、总厌氧菌的浓度显著性相关,而梭菌浓度的增加对于喘息是保护性因素。研究表明在生后1年内抗生素的使用、厌氧菌的浓度与喘息的发生有关,而梭菌浓度对喘息发生是保护性因素。肠道厌氧菌的总浓度与5岁时哮喘发生的风险成正相关,提示肠道厌氧菌及抗生素使用可以增加发生哮喘的风险。 肠道定植菌与哮喘的发生有关,其原因是由于肠道正常菌群对黏膜相关淋巴样的刺激对机体的免疫系统发育起关键的作用。当肠道菌群出现紊乱时,会改变机体免疫状态,引起变态反应疾病。抗生素的使用是引起菌群紊乱的主要原因。肠道正常细菌如乳酸杆菌能刺激外周血细胞,产生IL-12,IL-18,INF-r等细胞因子,诱导TH1反应,抑制TH2反应,减少产生变态反应的机会,而肠道菌群紊乱则可促进TH2反应,产生变态反应。杨锡强等[12]应用抗生素制造小鼠菌群紊乱模型,在此基础上用烟酸霉菌变应原滴鼻进行激发,结果发现菌群紊乱后进行变应原激发,可致TH2优势气道炎症,提示抗生素引起的菌群紊乱是诱发哮喘等变态反应疾病发生的危险因素。 综上所述,细菌与哮喘的关系随着细菌的种类、感染的时间不同而不同。细菌在呼吸道的定植或感染在喘息性疾病的发生及转归中可能起着重要作用,而围生期的细菌感染及内毒素暴露、肠道正常菌群对哮喘的形成具有保护作用。但具体作用及机制仍然存在争议。以后要加强这方面研究。
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