2021非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识 共识一:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗 共识二:新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物,无须基于标志物指导用药,但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用 共识三:新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期,每2周期复查评估以制定后续治疗计划 共识四:有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益,可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估 共识五:末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗 共识六:暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性,但须提防罕见风险 共识七:新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况,包括主要病理缓解(mPR)率、完全病理缓解(pCR)率 共识八:新辅助免疫治疗后非进展患者,术后可继续维持免疫治疗至一年 共识九:不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导,降期后重新评估手术可能性 共识一:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗 自1994年Rosell和Roth分别发表两项经典的IIIA期NSCLC新辅助化疗的前瞻性随机对照研究至今,多项研究已经证明早期NSCLC新辅助化疗后进行手术与术后进行辅助化疗疗效相似,均较单纯手术提高患者的总体生存时间。由于新辅助/辅助化疗毒副作用明显,患者耐受性较差,无论新辅助还是辅助化疗较单纯手术,患者5年生存率仅提高5%左右。因此迫切需要耐受性好、有效的新辅助和辅助治疗可切除肺癌。与传统化疗相比,免疫治疗有更好的耐受性,同时与治疗相关的毒性对手术切除的影响较小,从而免疫新辅助/辅助治疗应运而生。 PD-1/PD-L1抑制剂杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原,然后被宿主T细胞识别。经抑制性抗体阻断免疫抑制的PD-1/PD-L1相互作用后,活化的T细胞能够释放细胞因子,并杀伤肿瘤细胞。因此,从机制上讲,当肿瘤体积较大时,抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷,从而表现出更强的抗肿瘤T细胞应答。因此,新辅助免疫疗法将优于辅助免疫疗法,患者可获得更大的生存益处。同时多项临床前研究发现也证实了上述观点,在动物模型中,免疫新辅助治疗较免疫辅助治疗有更长的中位生存时间和更高的生存率。 虽然目前免疫新辅助治疗暂未有大型III期临床试验数据公布,但是现有多个II期临床试验结果表明,新辅助免疫治疗在早期NSCLC的综合治疗中可以发挥重要作用。Checkmate-159是一项II期临床试验,旨在评估I-IIIA期可切除非小细胞肺癌患者术前接受两个周期纳武利尤单抗的新辅助治疗的安全性和可行性。这项单臂研究招募了22名患者,其中20名患者接受了两个周期的纳武利尤单抗的单药治疗,该研究表明术前接受两个周期纳武利尤单抗新辅助治疗安全可控,主要病理缓解率可达45%,中位DFS和OS尚未达到。另一项II期临床试验TOP1501,旨在评估IB-IIIA期NSCLC患者术前接受两个周期帕博利珠单抗的新辅助治疗的安全性和可行性,该研究表明术前接受两个周期帕博利珠单抗新辅助治疗安全可控,主要病理缓解率可达28%,病理缓解≥50%的患者可达80%。另一项PD-L1抑制剂的II期临床研究LCMC3,研究表明在IB-IIIA期(选定的IIIB期)NSCLC患者中使用两个周期阿替利珠单抗新辅助治疗,安全可控,主要病理缓解率可达19%,病理完全缓解率可达5%,并且主要病理缓解率与PD-L1表达无关。 除了上述免疫单药新辅助治疗以外,新辅助免疫联合化疗显著提高了患者的主要病理缓解率。除了上述PD-1/PD-L1抑制剂单药的研究外,还有一些试验利用化疗和免疫治疗的组合作为新辅助治疗,有望进一步改善总体生存结果,包括改善病理反应。Shu和同事的一项II期研究,旨在探索IB-IIIA期NSCLC患者术前接受4个周期的阿替利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇的新辅助治疗的安全性和有效性,结果表明该方案安全可控,主要病理缓解率达50%,完全病理缓解率达21.4%。另一项NADIM研究旨在评估IIIA期(N2或T4N0)NSCLC患者术前接受3个周期的纳武利尤单抗联合卡铂+紫杉醇的新辅助治疗的安全性和有效性,结果表明该方案安全可控,主要病理缓解率高达83%,完全病理缓解率更是高达71%,此外90%的患者出现了降级。目前正在进行的所有免疫新辅助的III期临床试验均采用了PD-1/L1抑制剂联合含铂双药化疗方案作为实验组。 综上,本共识建议可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗。具体方案可参考晚期获批一线方案。 共识二:新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物,无须基于标志物指导用药,但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用 PD-1/PD-L1抑制剂已经改变了晚期NSCLC的治疗格局,但并不是所有的患者都能从中受益,在未经选择的驱动基因阴性的患者中,PD-1/PD-L1抑制剂单药的应答率约14%-20%。因此,寻找预测生物标记物来选择可能从PD-1/PD-L1抑制剂中受益的患者至关重要。目前证据最充分的是PD-L1, KEYNOTE-024、KEYNOTE-042结果分别表明,在PD-L1高表达或PD-L1表达阳性的患者中,帕博利珠单抗单药治疗优于标准化疗方案,同时PD-L1表达越高,患者从免疫治疗中获益也越明显,基于此各大指南推荐均推荐PD-L1作为驱动基因阴性的NSCLC患者免疫治疗的伴随诊断。同时IMPOWER110结果也表明,PD-L1高表达(TC3/IC3)的驱动基因阴性患者中,阿替利珠单抗单药治疗同样优于标准化疗方案。此外KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158部分结果表明MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者帕博利珠单抗单药治疗客观缓解率达39.6%,基于此FDA批准帕博利珠单抗用于既往治疗后病情进展或转移性MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者的治疗,这也是第一个基于生物标志物的泛癌种适应证。除了PD-L1、MSI-H,肿瘤突变负荷(TMB)也被认为是免疫治疗潜在的生物标记物,但是既往研究结果,无论是KEYNOTE-042、KEYNOTE-189回顾性分析,还是Checkmate-227前瞻性研究,均表明TMB无法有效预测免疫治疗单药或联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效。但是KEYNOTE-158结果表明,在既往治疗后病情进展或转移性的患者中, TMB高的患者使用帕博利珠单抗的疗效明显优于TMB低的患者,也正是基于此FDA批准了帕博利珠单抗单药治疗TMB高且既往治疗后病情进展或转移性性实体肿瘤。 与晚期NSCLC不同,早期NSCLC的免疫治疗尚在探索中,目前多项临床研究暂未发现可以预测免疫新辅助治疗疗效生物标志物。NEOSTAR研究表明,新辅助纳武利尤单抗单药或者联合伊匹单抗治疗I-IIIA期NSCLC,影像学CR/PR的患者较SD/PD的患者基线PD-L1表达水平更高,同时MPR患者较非mPR的患者基线PD-L1表达水平更高。而在LCMC3研究中,新辅助阿替利珠单抗治疗单药用于IB-IIIB期NSCLC患者,无论PD-L1表达高低均可观察到病理学缓解和mPR,同时也观察到TMB与病理缓解及mPR无相关性。同早期NSCLC的免疫治疗尚在探索中一样,早期NSCLC免疫治疗的生物标记物也在探索中,目前研究均为I/II期小规模的临床研究,包括PD-L1、TMB在内的生物标记物作用尚不明确,仍需进一步探索。 过去20年,随着EGFR、ALK等驱动基因的发现及治疗药物的产生,NSCLC走进了靶向时代,极大改善了晚期NSCLC患者的预后。而免疫检查点抑制剂也为晚期驱动基因阴性的NSCLC患者带来了长期获益。于是很多人探索免疫检查点抑制剂是否也能为驱动基因阳性的患者带来长期获益。Checkmate057是一项大型III期临床研究,旨在探索纳武利尤单抗单药对比紫杉醇用于一线治疗进展后的晚期非鳞NSCLC的疗效,该试验纳入了82名EGFR激活突变和21名ALK易位且接受了一线含铂双药化疗的患者,携带突变EGFR的亚组分析,纳武利尤单抗相比紫杉醇并没有带来OS及PFS的获益。另一项大型III期临床试验Keynote-010, 对EGFR突变的NSCLC患者的亚组分析同样显示,帕博利珠单抗对比紫杉醇并没有带来OS的获益。最近的一项来自真实世界的回顾性分析同样表明,EGFR突变及ALK重排的NSCLC患者不能从PD-1/PD-L1单药的治疗中获益。同时多项临床试验及回顾性研究表明,对于晚期EGFR突变或ALK重排的患者,在相应的靶向治疗基础上增加免疫检查点抑制剂的治疗并不能带来额外的获益,且增加毒副反应的发生。除了EGFR、ALK等驱动基因阳性的NSCLC免疫治疗疗效不佳,有研究表明STK11等基因是NSCLC中经常发生突变的抑癌基因,可能通过多种途径引起CD8+T细胞密度下降或功能异常从而影响肿瘤相关免疫应答。MYSTIC研究的时候分析发现,STK11突变的NSCLC患者接受度伐利尤单抗预后较差。而KEYNOTE-042的探索性分析显示无论STK11突变状态,接受帕博利珠单抗单药治疗的患者相对标准化疗均显示出更好的PFS、OS获益趋势。而且前期亦有STK11突变患者完全缓解的案例报道。目前,STK11突变时作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗的预后因素还是疗效预测的标记物,尚不明确,仍需进一步探索。 新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物,无须基于标志物指导用药。尽管EGFR及ALK等驱动基因及STK11等负性基因在早期NSCLC免疫治疗中的作用尚不明确,但基于以上数据,建议具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用。 共识三:新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期,每2周期复查评估以制定后续治疗计划 新辅助免疫治疗的目的是降低手术分期、提高切除率、及时治疗亚临床微转移病灶,新辅助免疫治疗周期短可能免疫治疗尚未发挥作用,周期太长可能肿瘤发生进展失去手术机会,因此确定新辅助免疫治疗周期至关重要。有临床前研究表明,原发肿瘤的存在似乎对新辅助免疫治疗的疗效很重要,而这种疗效与新辅助治疗后肿瘤切除的时间密切相关。目前,国际新辅助黑色素瘤联协会(INMC)根据不同临床试验的周期并防止耐药患者发生进展,建议新辅助治疗的时间为6至8周。目前早期NSCLC新辅助免疫治疗的结果均为I/II期临床试验,尚无大规模III期结果。包括Checkmate159、LCMC3、TOP1501在内的免疫单药新辅助治疗均为2个周期,第一个周期后28-56天行手术治疗。免疫联合化疗(NADIM、NCT02716038)或双免疗(NEOSTAR)新辅助治疗均为3-4个周期,一般手术在治疗结束后3-7周。目前免疫新辅助治疗在早期NSCLC的作用尚完全阐明,建议每两个周期复查,以评估肿瘤缓解情况,并决定后续治疗计划。综上,新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期,每2周期复查评估以制定后续治疗计划。 共识四:有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益,可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估 治疗开始后肿瘤缩小是新辅助治疗抗肿瘤活性的明显证据,客观缓解率是评价肿瘤缩小及抗肿瘤活性的重要指标。通常用CT评估NSCLC患者对新辅助治疗的反应。据报道,CT评估实体肿瘤反应评估标准(RECIST)是新辅助化疗后NSCLC患者OS的重要预测因子。然而,约有41%-45%的患者组织病理学反应与CT评估不相符。肿瘤的炎性、间质或纤维化成分的改变,可能会影响CT结果,导致CT无法准确预测新辅助治疗后的组织病理学反应。由于单纯的影像学通过连续测量这些患者肿瘤大小的变化来评估疗效的固有局限性,确定疗效可能需要影像结合分子成像。因此有研究认为, PET-CT评估新辅助治疗可能更有优势,因为肿瘤摄取FDG与增殖活性和剩余的活癌细胞数量密切相关。多项PET-CT的研究表明,PET-CT可以有效评估新辅助治疗的疗效。尽管多项PET-CT对新辅助治疗的反应可能与改善预后有关,但PET-CT在 早期免疫新辅助治疗中的作用仍需进一步探索。此外近来有多项研究报道影像学结合肿瘤标记物或ctDNA可能与NSCLC患者预后的改善相关。综上,有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益,可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估。 共识五:末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗 确定新辅助免疫治疗的手术时机是十分困难的,太早进行手术可能引起严重的手术并发症,而延迟手术可能导致肿瘤进展。确定最佳的免疫新辅助治疗和手术时机之前,重要的是要了解T细胞扩增周期和效应体细胞发挥效应的最佳时机,在什么时候切除肿瘤对抗肿瘤免疫的影响最小。从实验上来说,这可能是极具挑战性的;然而,最近的研究表明,通过系统的氘标记,随着时间的推移,测量人类抗原特异性T细胞反应是可能的,但是机制上手术最佳时机的确定仍需大量的基础研究及临床试验来确定。虽然目前早期NSCLC新辅助免疫治疗的结果均为I/II期临床试验,但同样值得我们参考。Checkmate159、LCMC3、TOP1501在内的免疫单药新辅助治疗均为2个周期,第一个周期后的28-56天行手术治疗,即免疫治疗结束后的1-5周。免疫联合化疗(NADIM、NCT02716038)或双免疗(NEOSTAR)新辅助治疗均为3-4个周期,一般手术在免疫新辅助治疗结束后3-7周。综上,推荐末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗。 共识六:暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性,但须提防罕见风险 免疫新辅助治疗后手术的安全性尚无明确结论,尽管多个临床试验显示,新辅助放疗或新辅助化疗后手术安全可控,但是可能会导致组织粘连,增加手术难度。因此很多人担心,免疫新辅助治疗会增加手术难度。目前免疫新辅助治疗的I/II期研显示免疫单药新辅助治疗引起的任何级别不良反应发生率约57%,3级以上不良反应发生率约为4.5%-8%,计划手术完成率78%-100%,与既往新辅助化疗及放疗的数据相似。NEOSTAR研究对免疫新辅助治疗后的手术难度及肺功能进行评估,结果显示免疫检查点抑制剂对手术切除率和手术复杂性影响较小,对围手术期预后无不良影响。一项来自美国纳入19名患者的回顾性分析显示:在转移或不可切的患者,经过免疫新辅助治疗后行肺部切除术是可行的,有较高的R0切除率,手术可能会有挑战,但是严重的并发症罕见。目前免疫新辅助对手术操作的影响及安全性尚无明确结论,仍需更多的研究来证实。综上,暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性,但须提防罕见风险。 共识七:新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况,包括主要病理缓解(mPR)率、完全病理缓解(pCR)率 在一项关于IIIA期和IIIB期NSCLC的前瞻性多中心II期研究中,Junker及其同事于1997年开发了一种肿瘤缓解分级系统,该系统基于28例肺鳞癌和12例肺腺癌新辅助联合化疗和放疗后的手术标本(62例)。并将这一结果与50名未经治疗的非小细胞肺癌患者的对照组的肿瘤自行消退进行了比较。提出的病理反应三级分级系统包括I级(无或仅轻度肿瘤消退)、IIA级(肿瘤明显但不完全消退,存活肿瘤组织占10%以上)、IIB级(小于10%的存活肿瘤组织)和III级(无存活肿瘤组织的肿瘤完全消退)。病理反应为IIB级和III级的患者比肿瘤消退为I级或IIA级的患者的生存期要长得多。在随后的研究中,作者改进了肿瘤消退的分级标准,并将I级定义为无肿瘤消退或仅定义为自发的肿瘤消退,将II级定义为治疗诱导的肿瘤消退,IIA为残留超过10%的肿瘤细胞,IIB为残余小于10%的肿瘤细胞,III级定义为完全肿瘤消退。作者还发现,除了完全切除肿瘤外,治疗诱导的肿瘤消退,仅残留10%的存活肿瘤组织对于改善长期结果至关重要。尽管随后很多试验对此提出质疑,认为NSCLC患者新辅助化疗后残留的活肿瘤细胞百分比与预后无关。肺鳞癌对新辅助化疗的反应明显好于腺癌,存活肿瘤的中位数百分比分别为40%和60%,主要病理缓解的临界值分别为26%和12%。2017年美国病理学家学会仍推荐mPR可以作为肺癌新辅助治疗临床试验的研究终点。 因为免疫检查点抑制剂近些年才用于NSCLC的新辅助治疗,目前结果大多来源于I/II 期临床试验。免疫单药新辅助治疗mPR在19%-45%之间,免疫联合新辅助治疗mPR波动在33%-83%。尽管该数据样本量较小,未经III期临床试验检验,同时mPR与无疾病进展生存期和总生存期的关系尚需进一步确认。至少我们可以观察到较高的mPR率及手术切除率。在日常免疫新辅助治疗中,我们可以收集更多的标本,进行进一步的探索。 综上,新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况,包括主要病理缓解(mPR)率、完全病理缓解(pCR)率。 共识八:新辅助免疫治疗后非进展患者,术后可继续维持免疫治疗至一年 PD-1/PD-L1抑制剂极大的改变了晚期NSCLC的治疗格局。我国CSCO南推荐PD-L1表达阳性的驱动基因阴性的晚期NSCLC可以进行帕博利珠单抗单药治疗,至疾病进展或单药治疗至35周期(两年)停药,任何PD-L1表达状态的驱动基因阴性的晚期NSCLC可以进行帕博利珠单抗联合化疗进行四个周期的联合治疗后,进行帕博利珠单抗单药治疗至31个周期(2年)。CSCO指南也推荐对于III期不可切的NSCLC患者同期放化疗后可接受度伐利尤单抗1年的维持治疗。目前免疫新辅助术后免疫维持治疗尚无明确结论,从不进行术后免疫维持至1年免疫维持治疗不等。 结合晚期NSCLC及III期不可切除NSCLC免疫治疗经验,新辅助免疫治疗后非进展患者,术后可继续维持免疫治疗至一年。 共识九:不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导,降期后重新评估手术可能性 目前III期不可切的NSCLC标准治疗模式为同期放化疗后进行度伐利尤单抗的维持治疗。目前针对这部分患者诱导治疗后可否手术存在较多争议,尚无一个明确的推荐指南。ESPATUE研究显示,部分Ⅲ期不可切除的患者经诱导化疗或放化疗后获益,T、N 分期明显降期,转变为可手术切除,降期率达44%,但手术切除和根治性放化疗比较,尽管术后PFS 和OS 没有增加,但亚组分析显示选择性患者(T3N2,T4N0-1)有明显的长期生存获益,尤以ⅢB(T4N0-1)显著。尽管免疫新辅助治疗研究尚不充分,但NADIM研究表明III期(N2 or T4N0/N1)患者术前进行4个周期的纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗,降期率可达90.2%,按计划手术率达89.1%,mPR率更是高达83%,表明该部分患者进行免疫联合化疗的诱导治疗可能转换为长期生存获益。综上,不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导,降期后重新评估手术可能性。
第一环节 肺结节临床诊治策略与进展 * 陈良安教授主讲 一、什么叫肺结节? 按照肺结节的密度,可分为实性结节、部分实性结节、亚实性或混合性结节、无实性或磨玻璃结节;根据肺结节的数目,可以分为孤立性肺结节(SPN)和多发性肺结节(MPN)。最近多发性肺结节的病人有所增加,临床上针对这类患者的诊断和处理方面还存在许多困难。 GGN影像病理基础 磨玻璃结节是一个比较特殊的结节情况,它有一定的影像病理基础,正常的肺泡照出来有很好的透光度,如果肺泡里面有一些成分,这个成分可能是细胞成分,也可能是液体成分,而且它们没有把肺泡充满,扫描出来的CT表现就是磨玻璃样结节,所以磨玻璃结节和其他的实性结节的影像病理基础是有区别的。并且,磨玻璃结节可以是炎性的,也可以是间质性改变,但是也可以是细胞增生的癌前病变,甚至是早期腺癌的表现。 肺结节的流行病学 根据国外肺结节流行病学情况,一项2015年美国某大型健康体检调查的报告,从中得出肺结节检出率从2006年的3.9/1000人年增至2012年的6.6/1000人年,上升较快;超过70岁以后,男性肺结节发病率高于女性。2017年法国SPN研究表明,2002-2003年,肺结节年龄标化发病率为10.2/100000人年,2004-2005年为12.6/100000人年,男性的发病率高于女性。我国近两年肺结节流行病学情况,像上海、福建、安徽、湖南也有一些体检报告,肺结节在健康人查体中的检出率在逐年增高。 我们课题组前期从2015年8月到2016年7月做了19637例的健康体检人群流调,肺结节检出率为16.9%,而研究表明国际上的肺结节检出率大概在18%-19%,国内和国际差别不大。但是我们可以明显地看到检出率主要集中在30岁-70岁年龄段之间。因此,临床上肺结节的检出率如果为16%-17%,那它就是临床上相当常见的问题。那么针对肺结节,临床医生如何处理及如何做好诊断,是非常具有挑战性的工作。 肺结节病因 实性结节和磨玻璃结节的病因不同,但总体来说病因有结核、炎症等。最重要的是临床医生如何把恶性结节和非恶性结节区别开,这是首先要解决的问题。 临床困境 根据NLST试验研究数据发现,尽管肺结节检出率高,但是现在通过大型筛查发现,仅有一小部分(约4%)是恶性病变。那么问题来了,临床发现的大量肺结节患者,如何知道哪些病人是在4%以内?这是临床医生难以判断之处。 如上图所示,一般来说这么小的病灶我们可能忽略,但这个病人做了手术,不仅是恶性肿瘤,而且是微浸润腺癌。实际上我们在临床上要把这么多结节甄别出来,是十分具有挑战性的。病人一旦患有肺结节,也面临着很多问题,比如焦虑、心理压力等。所以我们既不能过度诊断,但也不能延误诊断。 二、肺结节与常见疾病影像特征 接下来就要明确哪些疾病能够出现肺结节,结节具有哪些特征? 肺腺癌 首先是肺癌。现在肺腺癌的发病率在肺癌中占比较高,它可以表现为GGO,可以是一个癌前病变,我们叫不典型腺瘤癌增生或者是原位癌,这个时候如果是原位癌,手术效果是相当理想的。一旦它出现实性成分,有可能就变成一个微浸润癌。随着实性成分不断增加,恶性成分就越来越多,当它完全变成实性的,就发展为一个浸润癌。这样的病人大家基本上都能诊断清楚,我们应该争取在恶性程度增高这个阶段之前把病人诊断清楚,这样5年乃至10年的生存率都非常高。因此,肺腺癌结节的特征还是非常不一样的。 不典型腺瘤样增生(AAH) 在临床上经常手术切除后发现是AAH,关于AAH的病人是否需要手术还存在很大的争议,有的认为不需要手术,观察就可以。那么我们在术前怎么评判是否为AAH?其实具有一定特征。一般来说,多位于肺外周,多<5mm,圆形或类圆形,边界清楚,多发更常见,绝大部分是均匀的纯磨玻璃影,里边没有实性成分。组织学检查AAH呈轻度到中度非典型立方柱状上皮细胞沿肺泡和呼吸性细支气管上皮增殖,无浸润,这样在临床上诊断AAH应该没有问题。但是,如下图所示,这个病人是多灶性病变,现在多灶性结节有所增多,会给临床的处理上带来一定压力。 原位癌(AIS) 接下来再发展就是原位癌。一般来说,多位于肺外周,多为单发,病灶比AAH更大,形状可为圆形、类圆形或不规则,边界清楚,可为纯磨玻璃影。现在计算机可以测量CT值,我们应该定量分析,观察CT值,不透明程度较AAH高。组织学呈纯粹的贴壁生长,无基质、血管或胸膜浸润。一旦遇到密度稍微高一点的磨玻璃结节,要谨慎,它很可能已经是原位癌,此时手术仍然是非常理想的效果。 微浸润性腺癌(MIA) 进一步发展里面出现实性成分,或者结节的大小逐渐增大。微浸润性腺癌多位于肺外周,多为单发,一般<2cm,一般到了2cm就更严重了。最主要的是影像学多表现为边界清楚的部分实性结节,GGO比例>50%,实性成分多≤5mm。组织学上肿瘤细胞贴壁生长为主,多为非粘液型。此时要考虑微浸润的问题,这个时候手术效果还是非常好的。 浸润性腺癌(IA) 病灶较前几种类型更大,多为实性或以实性成分为主(>5mm,GGO比例<50%)的结节,形状多为不规则,边界较清楚,开始出现一些明显的肿瘤征象,可有分叶、毛刺、棘突、空泡征、支气管充气征、血管集束征、胸膜牵拉征等。临床医生判断这些征象没有什么问题,但是这个时候对于呼吸医生来说,应该在这之前给病人一个比较合理的判断。 肺鳞癌 鳞癌也可以出现一个结节,以前我们总觉得抽烟的病人患鳞癌以中心型多见,但是别忘了它也可以表现为周围型,而且容易出现小的空洞,这一点要特别注意。肺鳞癌多为单个实性结节或肿块,可见分叶、毛刺、空洞、支气管充气征、血管集束征、胸膜牵拉征。另外,如果肺上叶出现这样的结节,医生要进行一系列的鉴别,比如结核、真菌、感染、血管炎等,但是更要注意还有一个肿瘤的问题需要排除。 小细胞肺癌 小细胞肺癌以中央型多见,但是也有少数为周围型病灶。多为单个实性结节或肿块,可见分叶、毛刺、血管集束征、胸膜牵拉征。实际上我们很难从影像学上判断出小细胞肺癌的病理类型,往往是活检或者手术以后才能证实。如下图示,这属于I期的小细胞肺癌,进行手术的效果非常好。所以对于周围型小细胞肺癌,如果在结节很小的时候判断出来就做了手术,疗效非常好。我们知道小细胞肺癌是肺癌中治疗效果最差的,恶性程度是最高的。如果早期手术,仍然能够起到很好的效果。 转移癌 肺部转移性恶性结节常为多发,但也可见到单个转移性实性结节病灶,要注意这一点。 类癌 我们在临床上经常能够见到类癌,多发生于大气道,所以介入治疗相当一部分是要处理类癌。约20%发生于肺外周,多表现为单发的实性结节。实际上从影像学上诊断类癌很困难,有人提到类癌瘤内钙化发生率<10%,但是从影像学判断是很有难度的。 错构瘤 错构瘤多位于肺周边和低垂部分的单发灶,有比较明显的特征,边界清,可有浅分叶,无毛刺,约50%可显示脂肪成分,25%有钙化,呈典型的爆米花样或斑点状。以前我们不太注意有脂肪成分,现在文献中提到一个结节里面如果含有脂肪成分,那就特别有意义,提示它可能是个良性病变。当然,我们要从多维度来看,现在讲究CT影像不是讲一个指标,是讲一组指标,且还要定量分析,所以我们要从经验性逐步走到定量分析。 动静脉畸形 还有一点要提醒大家的就是血管畸形。多表现为圆形或轻度分叶的致密影,多位于肺门附近的肺内带,增强扫描时病变区强化明显供应动脉及引流静脉更加清晰。所以现在有的病人发现了结节,还是有必要做增强CT,为什么?如果你觉得这个结节没做过增强CT,靠活检、胸腔穿刺或者导航,如果病人是血管畸形,那必然会大出血,要面临很严重的并发症。所以对于结节病人,如果你采用介入性的或者是侵入性的诊断方法时,需谨慎一些,为了防止活检大出血,最好做个增强CT以观察。 结核 结核是经常要做鉴别诊断的。根据病人感染的时机、病人的免疫状态不同,结核病会有不同的反应,因此肺里面可以有各种各样的表现,临床很难把握。所以在鉴别诊断结节的时候,一定不要忘记还要与结核相鉴别。 结节型结节病 结节病在呼吸科不是很少见,也不是很常见,但是在做结节诊断时,一定要考虑结节病的可能。对于结节病来说,除了结节以外,我们还要关注肺门淋巴结、纵膈淋巴结,这对诊断具有一定帮助。文献上有提到,星云征对结节病具有一定的诊断价值。 炎症 炎症不一定都是感染性引起的,因为肺部与大气相通,难免有一点雾霾吸入肺里会产生反应。这种炎性的阴影,很难和刚才提到的肺腺癌进行鉴别诊断。所以我们发现这种磨玻璃结节和炎症结节,临床上建议一定要有一段观察的时间,以防和炎性疾病混淆。所以有的文献上报道要观察三个月,三个月后如果结节消失了,问题就迎刃可解。肺结节单纯从影像学上来说,有时很难进行鉴别,因此用时间来观察动态变化十分重要。