肝病科

目前，HBV感染女性生育过程中面临的临床医疗问题已愈来愈引起关注。为进一步规范并优化该类患者的管理和治疗，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》及《Infection International（Electronic Edition）》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析，形成《乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识》（以下简称共识）。本《共识》是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医学原则编写，对HBV感染女性生育所面临的临床问题及处理进行了总结，可作为HBV感染女性生育的指导。随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。相应证据及推荐等级见表1。表1循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统[1]）证据等级等级说明高质量（A）未来研究几乎不可能改变我们当前对于疗效等的评价；中等质量（B）未来研究有可能对于我们对于疗效等的评定产生影响并有可能改变当前的评价；低或极低质量（C）未来研究很有可能改变我们对于疗效的评定，不是对于疗效等的确切估计。推荐等级等级说明强烈推荐（1）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；慎重推荐（2）证据价值存在差异性，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等，从而更倾向于较低等级的推荐。一、乙型肝炎病毒母婴传播概况乙型肝炎病毒主要传播途径为：经血和血制品传播、母婴传播、经破损皮肤和黏膜传播及性接触传播。在我国，母婴传播是乙型肝炎最主要的传播途径，约30%～50%HBV感染者来自母婴传播，全球20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿HBV感染者中，每年约有100万人死于肝功能衰竭、肝硬化及原发性肝癌，女性感染者约为1.5亿～1.7亿，5%妊娠女性为慢性HBV感染者，其中50%以上为HBeAg（+）[2]（A1）。HBV感染对妊娠可能通过以下方面产生影响：①骨髓造血微环境的改变以及脾功能亢进可导致血小板减少而增加产后出血风险；②低白蛋白血症、贫血发生率高，导致胎儿营养供应不足；③糖耐量下降，妊娠糖尿病发生风险增加；④白细胞减少和免疫功能缺陷，使孕妇免疫功能下降，容易发生各种感染；⑤肝功能异常，导致许多激素及血管活性物质灭活减少，妊娠高血压发生风险增加。同时妊娠期肝病加重与以下两个因素有关：①母体发生一系列生理变化，而致肝脏负担加重；②母体内分泌发生变化，肾上腺皮质激素水平升高，可能导致HBV高复制，促使乙型肝炎活动[3]（B1）。HBV母婴传播可为宫内感染、产时感染、产后感染。宫内感染是指胎儿在母体内生长发育过程中受到母体内HBV感染；产时感染是指围分娩期新生儿在分娩时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，致使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染HBV；产后感染属于HBV感染母亲和婴儿间的水平传播，主要为生活中密切接触传播[4]（A1）。目前认为孕妇高HBV载量是发生母婴传播的主要危险因素，降低病毒载量可减少母婴传播。孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时，其新生儿经正规免疫接种，保护率已达98%~100%；HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规免疫接种后，仍有5%~15%发生慢性感染[5-7]（A1）。二、乙型肝炎病毒感染女性的生育管理（一）生育时机的选择建议所有HBV感染育龄女性到专业医疗机构进行孕前检查。推荐意见1：HBV携带者，建议进行血常规、肝功能、HBV DNA、AFP、肝胆脾彩超等检查，必要时先行肝活检，充分评估妊娠及母婴传播风险后，可以妊娠（A1）。推荐意见2：年轻的慢性乙型肝炎患者有抗病毒治疗适应证，建议在专科医生指导下首选用干扰素α治疗，也可选用核苷（酸）类似物，用药期间采取可靠避孕措施[8]，治疗结束后6个月复查未发生病毒反弹可妊娠。若未达到停药标准，可根据情况换用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或替诺福韦酯（TDF）口服，换药6个月后、肝功能正常情况下可妊娠（A1）。推荐意见3：年龄较大有迫切生育要求且有治疗指征者，如既往未行抗病毒治疗，建议选用固定疗程的干扰素α治疗结束后6个月妊娠，或选用LAM、LdT抗病毒治疗，肝功能正常后可在服药期间妊娠。如既往使用恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）等药物初治者，可在妊娠前换用LAM、LdT或TDF治疗6个月后妊娠，如有LAM、LdT耐药史者，建议直接换用TDF后妊娠。以上均需向患者充分告知基础出生缺陷率及其相关风险，签署知情同意书（A1）。推荐意见4：代偿期肝硬化患者有强烈生育要求或已经妊娠者，建议转至有经验的专科医院进行血常规、HBV血清学标志物、HBV DNA、肝功能、凝血功能、胃镜、B超、AFP、肝活检、肝纤维化指标等全面检查，并建议先选用LAM、LdT或TDF进行抗病毒治疗。原则上无论代偿期和失代偿期肝硬化者均不建议妊娠（A1）。（二）孕期管理1、定期产检，严密监测HBV感染女性孕期除常规产前检查外，建议每月监测肝功能，以早期发现妊娠期肝病活动。首次产前检查还应包括HBV血清学标志物、HBV DNA、肝脏B超等检查，以全面评估妊娠及母婴传播风险。孕26～28周建议复查HBV DNA，以决定母婴阻断策略；服用抗病毒药物期间每4～8周及临产前复查HBV DNA以观察疗效、防止耐药发生。HBV高复制孕妇在知情同意后于孕晚期服用LAM、LdT、TDF等药物可有效抑制HBV复制，提高母婴阻断成功率（A1）。2、HBV母婴传播阻断目前认为宫内感染机制有两个学说：①血源性途径（胎盘渗漏学说）：可引起胎盘微血管破裂的因素导致胎盘屏障减弱或破坏，致使母体血液中HBV进入子宫而使胎儿发生感染；②细胞源性途径（胎盘感染学说）：胎盘内可能存在HBV自母侧向胎儿侧的“细胞转移”过程。80%以上宫内感染发生在妊娠晚期，可能由于妊娠中晚期，胎膜、滋养层逐渐变薄，绒毛毛细血管膜通透性增高，胎盘屏障减弱，HBV更易逐层“细胞转移”，突破胎盘屏障，从而导致宫内感染（B1）。多项研究已证实妊娠晚期服用LAM可有效降低母体血清HBV DNA水平，提高HBV母婴阻断成功率[10]，妊娠晚期使用LAM安全有效，可以显著降低HBV母婴传播的风险[11]。有研究证实LdT母婴阻断成功率可高达98.3%～100%，未发现对母亲和胎儿不利的影响[12]。最近，美国Tran[13]、荷兰Boland等[14]均提出建议：高病毒载量HBV感染母亲在妊娠晚期使用LAM、TDF或LdT抗病毒治疗可作为预防HBV母婴传播的有效措施。推荐意见5：对HBV DNA＜106拷贝/ml的妊娠妇女可不予干预；对HBV DNA≥106拷贝/ml的妊娠妇女可在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意书的情况下，从妊娠28周开始口服LAM、TDF或LdT抗病毒治疗以降低HBV母婴传播的风险；孕妇依从性是母婴阻断成功及降低风险的保障，用药前应予以强调并取得孕妇的理解与配合（A1）。推荐孕期母婴阻断方案：①无论孕期使用何种母婴阻断方案，用药期间常规密切监测肝功能及HBV DNA；②LAM：100mg/d，孕28周开始服用；③LdT：600mg/d，孕28周开始服用，还需定期监测肌酐及肌酸激酶等；④TDF：300mg/d，孕28周开始，还需定期监测肾功能和血磷（A1）。3、妊娠期特殊情况的处理（1）口服抗病毒药物治疗过中意外妊娠问题我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3已经进入HBV免疫清除期，成为慢性乙型肝炎患者。因此，对正在接受治疗和需治疗的HBV感染女性的用药选择和药物对母亲及胎儿的安全性也值得关注。有研究显示全孕期服用LAM、LdT未增加孕妇及新生儿不良事件的发生率[15,16]，但一般不推荐全孕期服用抗病毒药物。服用抗病毒药物期间意外妊娠，若应用的是LAM或妊娠B级药物（LdT或TDF），在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意书的情况下，可继续妊娠[15,16]。若在干扰素α治疗过程中意外怀孕，建议终止妊娠，若应用ADV、ETV等妊娠C级药物时应充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下换用LAM或其他妊娠B级药物（LdT或TDF）[17]（A1）。（2）HBV感染女性孕期行羊水穿刺问题唐氏筛查高危孕妇孕期行羊水穿刺检查能否增加HBV宫内传播，目前仍存争议。我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出HBsAg阳性孕妇应避免羊膜腔穿刺并应缩短分娩时间，以保证胎盘完整性，减少新生儿暴露于母血的机率[8]。但也有文献报道证实HBV感染的妊娠女性行羊膜腔穿刺检查并未增加HBV母婴传播的风险[18]。有研究观察了40例HBV DNA＜5×102拷贝/ml孕妇，其分娩后的新生儿无1例发生HBV感染；17例HBV DNA＜107拷贝/ml的孕妇中有1例新生儿发生HBV感染，HBV DNA≥107拷贝/ml的6例孕妇中有3例出现新生儿感染，提示高载量HBV感染孕妇行羊水穿刺可能增加母婴传播风险[19]（B1）。推荐意见6：建议HBV感染孕妇应谨慎行羊膜腔穿刺，HBV DNA低复制或检测不出，在知情同意后可考虑行羊膜腔穿刺；HBV DNA高复制者除非特殊原因，一般不建议行羊膜腔穿刺（A1）。（3）妊娠期肝病的处理HBV感染孕妇在妊娠期间出现肝功能异常，应除外其他原因所致肝病，及时进行治疗，以免病情加重。推荐意见7：（1）ALT<2×uln者：可观察，也可给予对胎儿影响小的口服保肝类药物，如水飞蓟素类、护肝片、澳泰乐、s-腺苷蛋氨酸等，均需密切监测肝功能（a1）。< span="">（2）ALT≥2×ULN且HBV DNA≥105拷贝/ml或ALT＜2×ULN但肝活检显示肝炎病变者（≥G2和/或≥S2）；可在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，使用LAM、TDF或LdT抗病毒治疗及保肝药物对症治疗[8]（A1）。（3）出现黄疸且呈上升趋势、凝血功能异常的患者应警惕重症肝炎的发生，建议尽早使用抗病毒药物。对于重型肝炎、肝硬化合并妊娠的患者应尽早转至经验丰富的专科医院进行治疗（A1）。（4）使用LAM、LdT等抗病毒药物治疗的HBV感染孕妇如在妊娠期间发生耐药，应继续治疗，不可随意停药；如ALT正常，仅HBV DNA反弹，可继续使用原有药物治疗，或换用其他妊娠期B级药物（如TDF）；如果ALT和HBV DNA均反弹，应立即换用其他妊娠期B级药物（如TDF）进行治疗，必要时加用保肝药物（A1）。（三）产时管理分娩方式的选择对HBV母婴传播的影响一直存有争议。虽然剖宫产分娩可能会减少胎婴儿接触HBV的机会，与阴道分娩相比，剖宫产分娩方式并不能降低HBV阻断失败率或宫内感染率，目前的母婴阻断措施可成功阻断产时感染[20]。推荐意见8：（1）肝功能正常、无内科并发症的HBV感染孕妇，建议根据产科情况决定分娩方式（A1）。（2）肝功能轻中度异常、无内科并发症的HBV感染孕妇，若经过保肝治疗肝功能正常且无产科禁忌证者可经阴道试产；若肝功能持续异常，应充分评估肝脏功能及Child-Pugh分级，适时剖宫产结束分娩（A1）。（3）代偿期及失代偿期肝硬化患者，应充分评估肝脏功能及Child-Pugh分级，决定剖宫产手术时机，建议孕33～35周结束分娩[21]（A1）。（4）有研究显示过期妊娠可增加HBV母婴传播的风险[22]，建议尽量避免过期妊娠，以减少宫内感染的机会[23]（A1）。（四）新生儿管理1、足月儿管理《慢性乙型肝炎防治指南》建议：HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙肝疫苗，在第1个月和6个月时分别接种第2针和第3针乙肝疫苗，可显著提高阻断母婴传播效果。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μg CHO乙肝疫苗，间隔1个月和6个月分别接种第2针和第3针乙肝疫苗[3]。推荐意见9：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后尽早注射HBIG 200IU，同时在不同部位接种重组酵母乙肝疫苗10μg，在第1个月和6个月时分别接种第2针和第3针乙肝疫苗（A1）。2、早产儿管理目前对早产儿接种乙肝疫苗的时机和方法尚存争议，由于早产儿免疫功能尚未健全，对疫苗应答率较低，且疫苗中的汞对早产儿的神经可能有毒性作用，因此建议延迟乙肝疫苗的接种时间[24]。推荐意见10：按照美国儿科学会传染病委员会建议，对于体重2000g以下的早产儿暂不予乙肝疫苗接种，但要注射HBIG 100～200IU；待体重达到2000g以上或出生后1～2个月再酌情进行乙肝疫苗接种（A1）。（五）产后管理1、母乳喂养《慢性乙型肝炎防治指南》建议：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[8]。推荐意见11：①母亲HBeAg阳性，且HBV DNA≥106拷贝/ml，应告知母乳喂养可能存在一定风险，如患者选择母乳喂养建议定期监测抗-HBs水平；②母亲正在服用对婴儿安全性不能确定的治疗药物，不推荐母乳喂养；③以下情况建议暂停母乳喂养：母亲乳头皲裂，渗血；母亲肝功能异常者；新生儿口腔溃疡、黏膜损伤者（A1）。2、HBV感染女性产后复查推荐意见12：①孕期未使用抗病毒药物但肝功能异常者，应密切监测肝功能；肝功能正常者应于产后1至3个月复查肝功能、HBV DNA及HBV血清学标志物等，出现异常应建议其立即于肝病科就诊（A1）。②孕晚期服用LAM、LdT或TDF实施母婴阻断的产妇，产后42天~3个月复查肝功能及HBV DNA，建议肝病科就诊，在肝病专科医生指导下决定是否继续进行有效的抗病毒治疗，并加强产妇及新生儿的定期监测（A1）。③全孕期服用抗病毒药物产妇，产后仍需继续抗病毒治疗，以免慢性乙型肝炎复发。停药标准参照《慢性乙型肝炎防治指南》[8]。可根据病毒对药物应答情况继续原有治疗或改用有效、耐药基因屏障较高的其他药物进行治疗（A1）。3、HBV感染孕妇所生新生儿的随访HBsAg阳性孕妇所生的新生儿，需较长期随访HBV血清学标志物，以判断母婴阻断及免疫接种效果。新生儿出生时外周血中HBsAg和HBeAg为阴性，但不能排除母婴传播，因HBV感染潜伏期较长；新生儿出生时外周血中HBsAg和HBeAg为阳性也不能判为母婴传播，因HBsAg、HBeAg以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿体内。此外，新生儿接种乙肝疫苗后2～3周内也可出现血清HBsAg阳性[25]，因此，推荐随访时间为接种第3针疫苗后1个月（7月龄）至12月龄；如未按时随访，12月龄后仍需随访。若检测结果：①HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且＞100mIU/ml，表明抗体保护力强，可继续定期监测；②HBsAg阴性，抗-HBs阳性，且＜100mIU/ml，表明抗体保护力弱，应密切检测，必要时补种乙肝疫苗1次，以延长保护年限；③HBsAg阴性且抗-HBs阴性，说明未产生保护性抗体，需再次全程接种乙肝疫苗（3针方案），然后再复查。④HBsAg阳性，抗-HBs阴性，提示母婴阻断失败（A1）。执笔专家：易为、胡玉红、刘敏专家委员会（按姓氏拼音排序）：成军、党双锁、段雪飞、高人焘、韩涛、胡玉红、李军、蔺淑梅、刘敏、马安林、任万华、舒建昌、王磊、谢雯、谢尧、邢卉春、易为、张文宏、张欣欣、甄真参考文献（略）。

中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会肝脏在机体生命活动中发挥着重要作用，通过生物合成生物转化及解毒等作用，不仅参与蛋白质脂类及糖类等物质的代谢，也参与药物酒精及毒物等的体内代谢过程同时，肝脏也是各种致病因子或疾病常侵袭的器官，如异常代谢药物微生物等均可造成肝脏损伤[1]已证实多数肝损伤常伴有炎症反应，肝纤维化肝硬化肝衰竭及癌变是最常见的肝病进展形式及转归[2]因此，对不同病因的肝病，均需充分了解其与炎症的关联，并进行针对性治疗，以延缓疾病进展，改善生活质量[3]目前，尽管有多种抗炎保肝药物用于临床，但关于是否使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议，对于药物种类和疗程选择等具体问题缺乏统一认识，存在诸多不合理用药现象[4]为规范肝脏炎症的预防和诊治，中华医学会感染病学分会组织国内该领域专家对近年来国内外肝脏炎症的定义病因发病机制临床诊断治疗和预防相关的文献进行综合分析后，形成了如下共识，并根据最新循证医学证据提出推荐意见（证据分级见参考文献[3]），供临床医生参考与借鉴1 概述1.1 肝脏炎症的定义和病因 肝脏炎症是指肝脏因病毒药物酒精或代谢异常等损伤引起的炎症改变，几乎见于各种肝病依病因不同，肝脏炎症疾病可分为病毒性肝炎自身免疫性肝病药物性肝病酒精性肝病非酒精性脂肪性肝病等常见肝脏炎症疾病的病因见表1表1 常见肝脏炎症病因肝病类型病因病毒性肝炎感染肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型）所致炎症[5]药物性（中毒性）肝病因药物及肝毒性物质所致肝脏损伤，包括对乙酰氨基酚、抗结核病药物（如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等）、抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药、抗风湿药物等[6]酒精性肝病（ALD）由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝衰竭[7]，相关危险因素包括肥胖、病毒感染、遗传因素等[8]非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）一种与胰岛素抵抗（IR）及遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与ALD相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌 [9-10]自身免疫性肝病（AILD）为一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及其他自身免疫病肝脏受累等[11-12]注：广义的肝脏炎症实际上几乎包括所有肝病推荐意见1：多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病（Ⅰ）1.2 流行病学 流行病学调查结果显示，不同国家地区不同肝病的发病率不同，虽然乙丙型病毒性肝炎发病率及病死率有所下降，但酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等则有不同程度的增加1.2.1 病毒性肝炎 乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球性流行，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，约3.5亿人为慢性HBV感染者[13]我国现有约9300万慢性HBV感染者，约2000万慢性乙型肝炎（CHB）患者[3]每年全球约100万人死于HBV感染所致的肝衰竭肝硬化及原发性肝细胞癌（HCC）[3]丙型肝炎病毒（HCV）全球感染率约2.35％，慢性感染者大约1.6亿人[14]；我国过去调查发现HCV感染率约3.2％[15]，但据报道近年有明显下降，如2006年研究显示，1~59岁人群抗-HCV流行率约为0.43％[16]二者差异较大的原因尚不清楚，部分专家认为目前实际流行率可能在1％左右[17]1.2.2 药物性肝病 近年来，随着药物种类的增加，新药的不断涌现及各类药物的应用增多，药物性肝损害（druginducedliverinjury，DILI）的发病率明显增高国内外DILI占肝病的比例有一定差异，如美国的DILI占住院肝病患者的2％ ~5％，而我国仅占0.46％ ~1.08％，这可能与我国肝炎病毒感染率相对较高，病毒性肝炎患者所占比例相对较高有关[18]；另一方面，鉴于我国医疗体制等原因，也可能存在低估现象1.2.3 酒精性肝病（ALD） 据调查，2003年美国所有死亡的肝病患者中44％归因于酒精研究发现人均年酒精消费量每增加1L，男性患肝硬化比例增加14％，女性增加8％[8]在欧洲，ALD是晚期肝病最常见的病因[19]我国1999年调查全国6个地区男女及整体饮酒率分别为84.1％29.3％和59.4％在我国成人群体中，ALD患病率为4.3％ ~6.5％随着我国居民生活水平的提高，ALD占同期肝病住院患者的比例正在不断上升，由1991年的4.2％增至1996年的21.3％；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比由1999年的10.8％上升到2003年的24.0％[7]1.2.4 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） NAFLD是欧美等发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病的常见原因，普通成人NAFLD患病率为20％~33％2004年上海市社区调查成人NAFLD患病率为15.4％[20]，2011年北京市社区调查成人NAFLD患病率为35.1％[21]诸多NAFLD的危险因素如糖尿病高血压及肥胖等，使我国NAFLD患病率迅速增加，且呈低龄化发病趋势在NAFLD 患者中，NASH和肝硬化分别占10％ ~20％和2％ ~3％肥胖症患者NAFLD患病率为60％ ~90％NASH为20％ ~25％肝硬化为2％ ~8％有报道NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15％ ~25％两项研究显示，第一次肝穿为非酒精性单纯性脂肪肝的患者，3年及3.7年后再次肝穿，发展为NASH者分别为61.5％及64％[22-23]1.2.5 自身免疫性肝病（AILD） AIH在西方发达国家的发病率为1/5000~1/10000，女性多见（男女比率1:3.6）尽管AIH可发生于任何年龄段的人群，但主要累及儿童和中老年患者[11]在挪威和瑞典，AIH平均发病率为每年1~2例/10万人，北美AIH的发病率与之类似[12]AIH以外的自身免疫性肝病还包括PBCPSC及其重叠综合征等，其在我国的发病率均呈显著增高趋势，其原因一是临床认识提高，二是本身确呈不断上升趋势推荐意见2：当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎为主，但药物性肝病酒精性和非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病等的发病率（发现率）呈上升趋势（Ⅰ）2 肝脏炎症的发病机制及病理改变2.1 炎症诱导物感受细胞及其介质 炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，是由多种细胞细胞因子参与的复杂反应肝脏炎症及其所致的肝纤维化和（或）肝硬化是肝病进展的主要病理学基础多种激素体液因子（炎症介质促炎或抗炎因子）以及细胞黏附分子等参与了炎症调控，它们之间有相互促进或拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络[24]2.1.1 炎症诱导物（inducers） 肝脏炎症与其他组织器官的炎症一样，主要系因免疫细胞通过自身的特异性模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），如Toll样受体（toll like receptor，TLR）来识别病原体相关模式分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关模式分子（damageassociated molecular patterns，DAMPs）[25]PAMPs是致病微生物的一些高度保守成分，如脂多糖（LPS）肽聚糖脂蛋白细菌DNA病毒双链RNA等而DAMPs既可由坏死细胞在胞膜破裂后释放（非凋亡细胞），也可由激活的炎症细胞分泌[25]PAMPs和DAMPs均可激活肝脏的固有防御机制，从而启动炎症反应[24]急性肝炎主要表现为淋巴细胞浸润和激活，具有免疫和防御功能，有助于机体对抗病原体的侵入和损害然而，如果诱导物持续存在和作用，则可引起慢性肝炎，造成细胞和组织的损伤，引起各种肝病2.1.2 炎症感受细胞（sensores） 在肝脏天然免疫中，中性粒细胞主要在急性肝脏炎症时发挥作用，肝脏库普弗细胞则在慢性肝脏炎症中起着重要作用在正常情况下，库普弗细胞受到激活与抑制性因素的共同作用，并维持在相对平衡状态，一旦这种平衡机制被病理因素打破，则可导致肝脏损伤[26]2.1.3 炎症介质（mediators） 在炎症过程中，由细胞释放或体液中存在的参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质，包括细胞因子脂类炎症介质（如前列腺素）黏附因子及氧自由基等2.2 炎症反应是多种肝病的共同通路炎症反应是一个多因素多细胞多通路多层次进行性的复杂病理生理反应目前认为，炎症反应通路可概括为诱导物→感受细胞→炎症介质→靶组织4个步骤在肝脏炎症中，诱导物主要是病毒细菌各种有害刺激物质以及各种内源性损伤物（细胞和介质的改变，包括DNA及蛋白质的变性损伤细胞的坏死等）感受细胞主要是免疫及炎症细胞，如库普弗细胞中性粒细胞内皮细胞等，其中库普弗细胞在肝脏炎症中起着关键作用感受细胞上主要存在三种PPRs：TLR主要识别PAMPs，它可启动获得性免疫和固有免疫，激活巨噬细胞；NOD样受体（Nodlike receptors，NLRs）是模式识别受体家族的成员，可识别细胞内DAMPs，有20多种蛋白质，可组成一个蛋白复合体，称为炎症小体（inflammasome）；此外，还有RIG-I样受体，主要识别病毒分子其中，炎症小体是在肝实质及非实质细胞内表达的多蛋白复合物，可对细胞损伤信号产生反应，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（caspase-1），并释放白细胞介素（IL）-1βIL-18及IL-33四种主要的炎症小体原型是NLRP1NLRP3NLRC4及AIM2，有不同的识别位点及特异性配体，并在caspase1活化时终止[27]研究发现，炎症小体活化包括信号1及信号2，前者（大部分来自TLR激活）下调炎症小体表达；后者通过炎症小体配体触发功能性炎症小体活化[28]炎症反应涉及很多介质和细胞信号通路，如各种细胞因子生物活性物质生长因子的通路等其中，涉及的信号通路有c-jun氨基端激酶（JNK）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白激酶C（PKC）蛋白激酶B（AKT）IκB激酶（IKK）胸苷激酶（TK）等，可通过激活蛋白-1（AP-1）干扰素调节因子（IRF）核因子κB（NF-κB）等多种转录因子，启动和促进各种炎症基因的表达，其中NF-κB起主导作用在炎症介质中，肿瘤坏死因子（TNF）-α及IL-1是介导炎症反应的两个重要细胞因子，二者均可诱导NF-κB的表达，促进更多炎症介质生成TNFα在肝脏中主要由库普弗细胞产生，促使更多炎症细胞募集，活性增强，从而启动瀑布式炎症级联反应在炎症反应中，磷脂酶A2作为细胞内信使，将炎症细胞脂类炎症介质细胞因子损伤因素等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶，因此也被称为花生四烯酸炎症级联反应瀑布的“闸门”[29]2.3 不同病因所致肝病的肝脏炎症发生机制 尽管“炎症细胞浸润”是肝脏炎症的共同特征，但不同病因的肝脏炎症其发生机制及病理改变仍存在差异现就常见病因的肝脏炎症发生机制进行简述2.3.1 免疫反应介导的肝细胞损伤是乙型肝炎和丙型肝炎发病的主要机制成年期感染HBV主要表现为急性肝脏炎症，婴幼儿期特别是母婴传播所致感染则主要表现为慢性肝脏炎症；HCV感染亦主要表现为慢性肝脏炎症这种临床发病的差异，主要与两种病毒本身的生物学特性及宿主免疫应答相关2.3.2 药物所致肝脏炎症可分为免疫性损伤和非免疫性损伤 免疫性损伤主要系因药物与机体成分结合成为具有抗原性的新成分，在部分人群引起过敏反应，从而导致肝细胞受损非免疫性损伤可分为特异性肝损伤和药物过量引起的中毒性肝脏损伤，特异性药物损伤即部分人群缺少代谢药物的某些组分，从而摄入少量药物即引起严重的肝细胞损伤；中毒性药物肝损伤系因误服过量肝损伤药物或自杀等原因，导致药物摄入量超过肝脏的代谢能力，严重干扰肝脏正常代谢而引起的肝细胞损伤2.3.3 酒精所致肝脏损伤主要与酒精在机体代谢过程中产生大量的还原型辅酶I改变了肝细胞内的氧化还原状态，从而使肝细胞受损有关；另一方面，酒精在代谢过程中产生的中间产物乙醛，生理情况下也可与多种蛋白质结合，影响肝细胞功能，导致肝细胞脂肪变性2.3.4 NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明，肝内的固有免疫细胞与NAFLD的发病相关，氧应激脂质过氧化损伤为导致脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制之一2.3.5 AILD是在遗传易感性的基础上，因诱发因素作用，如病毒感染或药物诱导等，机体免疫耐受机制破坏，引起针对肝脏自身抗原的免疫反应，从而导致免疫反应介导的肝细胞损伤2.4 肝脏炎症的病理学改变 肝脏活体组织病理学检查是诊断肝脏疾病的重要手段，也是肝脏炎症程度纤维化程度抗炎保肝类药物疗效判断的重要标准之一依据肝脏活体组织病理学检查，肝脏炎症的病理改变可分为急性病理学改变和慢性病理学改变急性病理学改变主要表现为在不同程度的肝细胞坏死变性的基础上，出现明显的炎症细胞浸润慢性肝脏炎症主要表现为在不同程度肝脏纤维化的基础上，出现不同程度的肝细胞坏死炎症细胞浸润，可依据肝脏炎症程度和纤维化程度分别对慢性肝脏炎症进行分级（grade，G）及分期（stage，S）诊断当前病理学分级分期多以CHB患者为研究对象，根据汇管区及小叶内炎症细胞浸润及肝细胞坏死特点将肝组织炎症分为5级（G0~4），典型病变为碎屑样坏死及桥接样坏死；根据纤维化的范围和形态，将其分为5期（S0~4）有研究显示，慢性丙型肝炎（CHC）主要病变与之相似，但有较明显的大泡状脂肪变性小胆管损害及汇管区淋巴滤泡形成等[30]；纤维化分期中S1可见汇管区膨大伴周围纤维化，并易见窦周纤维化ALD和NAFLD的病理诊断除了肝组织炎症分级和纤维化分期外，均需检测肝脂肪变程度，分为5度（F0~4）在病理特征中突出了肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变小叶内混合性炎性细胞浸润以及窦周纤维化在纤维化指标方面，与其他慢性肝炎类似，但强调肝腺泡3区纤维化的诊断意义推荐意见3：肝脏炎症及其所致的肝纤维化肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（Ⅰ）3 临床检查分型及诊断3.1 肝脏炎症的辅助检查3.1.1 肝脏生物化学检查 大量的生化学检查可用来评估肝脏的多种功能及潜在的或已经存在的肝病这些检测指标被统称为“肝功能检查”然而，目前认为，“肝功能检查”这一术语不够准确，因为最常用的检测指标如丙氨酸转氨酶（ALT）天冬氨酸转氨酶（AST）及γ-谷氨酰转酞酶（GGT）常不能确切地反映肝脏的合成代谢与排泄功能，更多的是反映肝脏损伤或肝脏炎症程度尽管“肝功能检查”被广泛应用于多种文献及日常生活中，但称之为“肝生化学检查”似更为恰当目前，肝脏生物化学检查包括血清ALTAST总胆红素（TBil）直接胆红素间接胆红素白蛋白（Alb）球蛋白胆碱酯酶GGT碱性磷酸酶（ALP）等，可了解肝脏损伤程度可将目前常用的肝脏生化指标归类：（1）反映肝细胞损伤指标：如ALT和AST升高；（2）提示胆汁淤积指标：血清ALP升高；（3）监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如血清TBil；（4）反映肝脏合成功能的指标：如血清Alb水平和凝血酶原时间；（5）新出现的能直接或间接评估肝损伤严重程度以及是否可逆的指标此外，进行生化学或血清学检查可明确异常肝脏生化学指标的原因研究发现，大多数肝炎患者血清ALT和AST升高的水平与肝细胞受损程度呈正相关[31]，其中ALT被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素[32]，且ALT轻度增高（15~44IU/L）或反复波动亦为疾病进展的重要标志[32-33]但应用ALT评价肝脏炎症时应注意以下几点：（1）ALT的正常参考值受年龄性别体重指数（BMI）饮食习惯等多种因素的影响（2）不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义（3）目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值（ULN）存在差异，多为40~50IU/L（4）2002年意大利米兰一项涉及6835例健康献血员的大样本回顾性研究提出，新的ALT正常值范围可定为男性<30IU/L，女性<19IU/L，从而将ALT正常上限值下移[34]；这对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，对临床实践具有一定的指导意义[35]，但同时也可能降低肝病诊断的特异性（5）部分肝病时即使ALT在正常参考范围内，肝脏也可能存在炎症，据报道在ALT水平正常的慢性HBV 感染者中≥ G2占13.2％ ~44.4％[36]（6）急性亚急性或慢加急性肝衰竭时，ALT明显下降甚至正常，而TBil进行性上升，呈“酶胆分离”现象，是肝细胞大量坏死的重要表现（7）心脑肾等其他组织器官损伤或炎症时，亦可见ALT升高3.1.2 凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度 （PTA） PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40％以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20％者提示预后不良亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义大致相同，但各有利弊，故建议联合应用3.1.3 肝炎病毒学指标 包括HBV标志物抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染3.1.4 肿瘤标志 如甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白异质体（如AFP-L3AFP-mRNA）脱羧凝血酶原（DCP）α-L-岩藻糖苷酶（AFU）高尔基体蛋白73（GP73）磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）骨桥蛋白（OPN）等，有助于早期发现肝癌3.1.5 影像学检查 主要采用腹部肝胆脾超声，以了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌，必要时行腹部增强CT或核磁共振（MRI），以了解肝脏损伤程度近年在我国开展的磁共振肝肿瘤特异性检测（普美显对比造影）主要用于检测定性肝脏局灶性病变；与传统的MRI检查相比，肝脏病灶检出率明显增高，能发现小于1cm的病灶，同时在肝脏诊断及胆道的功能成像（如胆漏Oddi括约肌失能等）方面也具有重要价值[37-38]3.1.6 肝脏瞬时弹性扫描（Fibroscan） 目前常简称为肝纤维化扫描近年本技术逐渐广泛用于评价肝脏弹性（硬度）这种无创性检查的测定值受到肝脏炎症程度纤维化程度及是否有脂肪变性等多种因素的影响3.1.7 肝脏活体组织检查仍然是评估肝损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面推荐意见4：应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估血清ALT升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清ALT的ULN意见尚未统一建议临床医生针对不同病情年龄及性别加以区别对待（Ⅰ）3.2 分型及诊断3.2.1 临床分型 各种嗜肝病毒感染药物中毒酒精等均可能导致不同程度的肝损害，根据病程长短，疾病严重程度，是否有黄疸，肝炎的临床分型主要有：（1）急性肝炎；（2）慢性肝炎（分为轻中重度）；（3）重型肝炎（急性重型亚急性重型慢性重型）；（4）淤胆型肝炎；（5）肝炎肝硬化急性肝炎病程不超过半年，而慢性肝炎为发生炎症及肝细胞坏死持续6个月以上重型肝炎系以大量肝细胞炎性坏死为主要病理表现的一种严重肝脏疾病，可引起急性肝衰竭亚急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭而危及生命各种临床分型的肝炎可由各种不同原因引起，因此不是一个单一的病种，而是一个临床和病理学的综合征3.2.2 诊断 由于各类肝脏炎症的临床表现非常复杂，因此切忌主观片面地只依靠某一项或某一次检查即作出诊断，应根据流行病学史临床症状和体征实验室及影像学检查结果，并结合患者疾病具体情况及动态变化进行综合分析，做好鉴别对于病毒性肝炎患者还需根据血清学及病原学方法检测结果作出病原学诊断，以达到最后确诊的目的[5]其中，血清学检查主要用已知抗原检测患者体内的特异性抗体，或用特异性抗体检测相关抗原，目前常用的检查方法有酶联免疫吸附法（ELISA）及时间分辨荧光法，较为先进的方法则为（电）化学发光法不同仪器及不同的方法敏感性和检出率有不同程度的差异，从而产生一定的假阳性或假阴性，导致不同医院的检查结果可能不完全一致因此，建议在不能明确或关键节点（如用药前或停药前）采用高精度方法进行判断结合病史临床表现及上述检查，经病原学或血清学特异方法确定为某一型的肝炎时即可确诊通常建议病理诊断应包括病因分类组织学改变的分级分期如：病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎症3级纤维化2期（G3S2）[5]4 肝脏炎症的治疗4.1 病因治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化和（或）肝硬化是肝病进展的主要病理学基础如能找出病因，在对因治疗的基础上有效控制肝脏炎症，可减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展针对慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均着重强调抗病毒的作用，即从病原学控制的角度阻止病毒性肝炎肝组织炎症的发生对于CHB，当前临床上公认的抗病毒药物为干扰素（IFN）?α类及核苷（酸）类似物（NUCs）治疗主要考虑患者血清病毒载量血清氨基转移酶水平组织学分级与分期三个方面对于达到抗病毒用药指征的患者，应按照相关指南，针对性地进行抗病毒治疗[5]对于CHC，当前临床公认的标准治疗为聚乙二醇干扰素（Peg?IFNα）+利巴韦林（RBV），但二者的剂量以及疗程的确定依赖于患者的基因型等基线特征，以及治疗过程中的病毒学应答情况CHC患者符合抗病毒治疗适应证的，需参照相应指南进行抗病毒治疗对于药物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑药物（毒物），酒精性肝病需戒酒和营养支持，以减轻酒精性肝病的严重程度[7]而非酒精性肝病则需要改善生活方式，调整饮食及加强运动等基础治疗[9]AIH有免疫抑制应用指征的患者应进行免疫抑制治疗，单用肾上腺皮质激素或与硫唑嘌呤联用是当前治疗AIH的标准疗法[11-12]推荐意见5：抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（Ⅰ）4.2 应用抗炎保肝药物的意义4.2.1 尚无有效病因治疗的肝病 对于此类疾病，祛除病因是治疗的关键NAFLD病因和诱因复杂，众多问题尚不清楚，故其病因治疗较为困难，重点在于基础治疗，包括改变不良生活方式和行为运动控制饮食，减少体重及腰围等ALD必须首先戒酒；DILI必须首先停止使用可疑药物；针对病毒性肝炎，抗病毒治疗系从病原学控制的角度阻止肝组织炎症的发生遗憾的是，某些肝病目前缺乏病因治疗方法，如AIH等自身免疫性肝病无法消除病因，某些先天性肝病也不能对因治疗[39]对于上述疾病，抗炎保肝治疗已成为主要治疗方法推荐意见6：对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗（Ⅲ）对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗（Ⅰ）4.2.2 病因治疗不能及时有效控制肝脏炎症的疾病 对于慢性病毒性肝炎并非所有患者均符合抗病毒治疗适应证，而在实施抗病毒治疗过程中，有关抗炎保肝的重要性如下：（1）病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，炎症经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）；（2）NUCs抗病毒治疗主要控制病毒复制，而IFN类主要通过免疫调节抗病毒，二者并无直接抗炎作用；（3）HBV和（或）HCV被抑制后仍常见ALT增高[40]；（4）NUCs抗病毒治疗之所以须长期进行，是因为肝细胞内HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）难以被清除，宿主常缺乏持续有效的免疫应答；（5）近年在酒精性中毒性肝病研究中发现，在戒酒的前3周常见炎症反应加重，提示与失去酒精的免疫抑制作用有关[41]；（6）肝纤维化扫描结果在炎症时明显增高，且常持续一定时间，提示炎症可使肝脏硬度增加；（7）存在其他肝病相关问题（脂肪肝肝纤维化等）；（8）脂肪性肝病目前通过基础治疗（如改变生活方式控制饮食减肥等）和一些药物（如胰岛素增敏剂等）治疗，其肝脏炎症和纤维化的改善并不理想[42]上述结果充分证明病因治疗并不能代替抗炎保肝疗法[2]最近研究还发现，抗炎保肝能为抗病毒治疗提供良好的内环境，通过控制炎症因子和免疫性因子发挥抗炎作用，以及刺激单核-吞噬细胞系统诱生干IFN-γ并增强自然杀伤细胞活性，发挥免疫调节功能且已证明甘草酸类具有一定的免疫调节（双向调节）作用[43]，但仍需进一步研究药物性肝病在停止应用肝损伤药物之后，可能在相当长时间内血清转氨酶不能复常胆红素持续异常，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损伤急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损害，也有必要进行保肝治疗[39]推荐意见7：虽然抗病毒治疗对于CHB及CHC等具有极为重要的作用，但并不能及时直接和充分控制肝脏炎症反应，包括ALT增高的问题，故应同时适当予以抗炎保肝治疗（Ⅰ）4.3 抗炎保肝药物的分类 抗炎保肝药是指具有改善肝脏功能促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物其分类尚无统一认识4.3.1 抗炎类药物 甘草酸类制剂具有类似GC的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能[44]目前甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物为异甘草酸镁注射液甘草酸二铵肠溶胶囊药理实验证明，该类药品可针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能[45-46]可抑制由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）NF-κB及MAPK/AP-1关键炎性反应信号在起始阶段的代谢水平，抑制三条炎症通路相关炎性反应信号的活性，下调炎症通路上游相关促炎性细胞因子，包括TNFαIL-8IL-1βIL-6相关趋化因子以及环加氧酶（COX）的表达，阻断炎症通路下游，包括一氧化氮（NO）前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成[47-48]具有刺激单核-吞噬细胞系统诱生IFN-γ并增强NK细胞活性，从而发挥免疫调节功能[49]还兼具抗过敏抑制钙离子内流等作用[50]临床研究证明，该类药品可改善各类肝炎所致的血清氨基转移酶升高等生化异常，明显减轻肝脏病理害[51]，改善受损的肝细胞功能，对慢性肝炎药物性肝损伤均有较好作用（Ⅰ）；治疗病毒性肝炎时可与抗病毒制剂联用；治疗AIH也可与免疫抑制药物联用，适用于部分不宜使用GC等免疫抑制剂的患者[52]（Ⅱ-1Ⅱ-2）4.3.2 肝细胞膜修复保护剂 代表药物为多烯磷脂酰胆碱，多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式还具有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害4.3.3 解毒类药物 代表药物为谷胱甘肽（GSH）N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普罗宁等，分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞[53]可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复GSH能改善肝脏的合成，有解毒灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素适时补充外源性GSH可以预防减轻及终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程，还发现具有一定的抗病毒疗效[54-56]NAC能刺激GSH合成，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用，维持细胞内膜性结构的稳定，提高细胞内GSH的生物合成促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，防止细胞进一步坏死NAC能保护GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血-再灌注损伤时肝脏的完整性[57]4.3.4 抗氧化类药物 代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇水飞蓟素对CCl4等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用还能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成有研究表明，水飞蓟素可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用水飞蓟宾以解毒作用为主，常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等[58]新近研究显示，水飞蓟素同时具有抗病毒作用[59]双环醇具有抗脂质过氧化抗线粒体损伤促进肝细胞蛋白质合成抗肝细胞凋亡等多种作用机制临床可快速降低ALTAST，尤其是ALT有研究表明，双环醇可显著抑制CCl3与肝微粒体蛋白质和脂质的共价结合，有效清除自由基；也能改善CHBNAFLD及ALD患者的肝组织炎症[60-62]此外，抗纤维化药物特别是中药如扶正化瘀胶囊复方鳖甲软肝片安络化纤丸等具有抑制脂质过氧化和氧化应激反应的作用，在一定程度上可以阻止肝脏炎性反应的发生和发展[63-65]4.3.5 利胆类药物 本类主要有S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脱氧胆酸（UDCA）SAMe有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用SAMeUDCA可促进内源性胆汁酸的代谢，抑制其重吸收，取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸的主要成分，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸，是UDCA与牛磺酸的共轭体，是UDCA的生理活性形式，是一种安全高效的可取代UDCA的治疗药物与UDCA相比，其特点是具有更高的安全性和生物利用度，分泌和转运更快，水溶性更好，毒性更低，能更有效地保护肝细胞[66]，但临床应用证据尚不够充分推荐意见8：抗炎保肝药物的药理作用存在差异，各有特点，值得进一步研究应结合各种病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择（Ⅱ）4.4 抗炎保肝药物应用指征 临床肝脏炎症治疗应用抗炎保肝药物尚无明确的适应证规定，其具体的临床作用尚缺乏有效的循证医学依据，经验认为下列情况为应用指征[4]4.4.1 病毒性肝炎 抗病毒联合合理的抗炎保肝治疗在目前是作为病毒性肝炎治疗的重要选择，二者联合可通过抑制病毒复制减轻肝脏炎症反应而最大限度地提高疗效[4]（Ⅱ-2）研究显示，阿德福韦酯联合双环醇片治疗CHB患者，肝脏组织学和肝功能改善，明显优于单用阿德福韦酯组[61]欧洲一项随机双盲对照研究结果显示，CHC应用IFN-α治疗失败者，应用甘草酸制剂治疗后，肝脏组织学和肝功能改善明显优于安慰剂组[67]抗炎保肝的主要适应证有：（1）应用IFN-α类抗病毒治疗时，ALT>10×ULN，TBil>50μmol/L的患者；或使用过程中ALT或AST继续上升>10×ULN；（2）应用NUCs过程中少数ALT持久波动或ALT复升（除外耐药因素）者（必要时寻找其他病因，相应处置）；（3）使用抗病毒药物正规治疗中，ALTAST仍异常者（必要时寻找其他病因，相应处置）；（4）ALTAST异常，但暂不宜应用IFN-α及NUCs治疗的CHBCHC肝硬化代偿或失代偿患者甘草酸制剂水飞蓟素制剂多烯磷脂酰胆碱及双环醇等，有不同程度的抗炎抗氧化保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标[3]（Ⅱ-1Ⅱ-2）甘草酸二铵治疗CHB具有改善症状和体征促进肝功能恢复的效果[46]（Ⅰ）Meta分析显示，异甘草酸镁联合NUCs对CHB的疗效显著优于单用NUCs，其抗病毒及改善肝功能作用明显提高[68]4.4.2 脂肪性肝病 对于轻度脂肪肝且肝功能异常者，如在增加运动锻炼和调整饮食内容的基础上或在戒酒后仍有ALTAST及GGT升高，以及肝脏活体组织检查证实病程呈慢性进展性经过者，可适当选用抗炎保肝药物可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用甘草酸制剂还原型GSH多烯磷脂酰胆碱双环醇水飞蓟素及UDCA等[7，9]（Ⅱ-1Ⅱ-2Ⅲ），但不宜同时应用过多种类，以免增加肝脏负担疗程通常需要6~12个月以上[9]（Ⅲ）最新研究证实，二甲双胍片联合双环醇片可安全有效的治疗合并空腹血糖调节受损的非酒精性脂肪性肝病[69]4.4.3 药物性肝病 在停药的基础上进行抗炎保肝及预防肝纤维化治疗保肝治疗药物不可停用太早，应在ALTASTGGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药Meta分析显示，甘草酸类具有较强的护肝退黄抗肝纤维化等作用，可有效治疗药物性肝损伤（Ⅰ）同时，GSH作为非特异性解毒保肝药物，可有效治疗药物导致的非免疫性肝损伤（Ⅰ）多项临床研究证实，双环醇在防治抗肿瘤药物抗结核药物抗精神病药物他汀类药物免疫抑制剂等导致的肝损伤中具有确切的抗炎保肝作用[70]（Ⅱ-1Ⅱ-2）NAC对乙酰氨基酚等所致的药物性肝衰竭有效4.4.4 AILD 由于甘草酸制剂具有类固醇样作用，使用相对安全，可用于不能耐受肾上腺皮质激素或（和）硫唑嘌呤或治疗无效的AIH患者不适宜应用其他免疫抑制剂者，以及临床症状轻微炎症指标轻度异常肝组织学改变轻度及有GC应用禁忌证的AIH患者采用UDCA治疗后肝酶仍未能复常的原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者也可加用上述相应的抗炎保肝药物治疗其他抗炎保肝药物也可选用[4]（Ⅲ）4.4.5 其他 多种病因诱发的系统性疾病发生肝脏损害时，首先应治疗原发病，同时可进行抗炎保肝治疗工业污染职业病环境中毒性肝病在针对病因处置后仍有肝功异常者，应辅以适当抗炎保肝治疗对于原因不明的肝酶升高患者，在不影响检查确诊的同时，可适时适量选用有效的抗炎保肝治疗[4]（Ⅲ）推荐意见9：对于各类急慢性肝脏炎症，血清ALT水平显著升高或肝组织学有明显炎症坏死者，在及时进行病因治疗的同时，应给予适当的抗炎保肝治疗（Ⅰ）以CHB为例，若血清ALT≥2×ULN，或病理组织学检查证实存在明显炎症（分级≥G2），应给予抗炎保肝治疗（Ⅰ）推荐意见10：对于慢性HBV感染者，当首次出现血清ALT轻度升高时，为了准确判断其是否进入免疫清除期及进行抗病毒治疗，不建议过早进行抗炎保肝治疗，而应监测1~3个月（Ⅲ）推荐意见11：对于慢性HCV感染者，只要血清HCVRNA阳性，且无抗病毒治疗的禁忌证，均应给予规范的抗病毒治疗其中，对于血清ALT升高或肝组织学显示有明显炎症者，应给予适当的抗炎保肝治疗（Ⅲ）对于不能耐受IFN和利巴韦林联合抗病毒治疗的患者，应长期服用甘草酸制剂和（或）水飞蓟素类制剂等保肝药物推荐意见12：对于易引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理，例如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物（Ⅰ）5 抗炎保肝药物应用方法及注意事项5.1 用药原则 主要用药原则有：（1）对于抗炎保肝药应按照循证医学的原则选用，以提高疗效如甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症，免疫反应较重时可考虑优先使用（2）不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用（3）大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸药类两种途径作用有一定差异，故肝衰竭时多以静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改用口服的序贯疗法（4）用药期间应定期观察患者的症状体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案（5）部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊5.2 联合用药 不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用保肝药物不是用得越多越好，而应根据患者不同的病因病期和病情，针对性地选择2~3种联用如甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，避免肝损伤的继续加重；另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害抗炎药（甘草酸类还原型GSH等）与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用；而以膜损害为突出特征的ALD比较适合多烯磷脂酰胆碱等（Ⅲ）5.3 用药疗程 一般认为，已取得疗效者，应根据病情逐渐减量维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复，尤其是应用甘草酸类药物时对于NAFLD，疗程通常需要6~12个月以上[9]（Ⅲ）推荐应用抗炎保肝药物4~12周后根据肝功能监测结果酌情调整用法剂量及疗程（Ⅲ）推荐意见13：不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，例如抗炎类保肝药（甘草酸类制剂等）和非抗炎类保肝药（如多烯磷脂酰胆碱等细胞膜稳定修复剂）的联合应用（Ⅲ）推荐意见14：同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1~2种抗炎保肝药物，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担；且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用用药期间注意定期随访监测，及时调整治疗方案（Ⅲ）推荐意见15：用药疗程应根据不同病因及病情而定甘草酸制剂等药物应注意逐渐减量维持治疗，然后缓慢停药，以减少或避免病情反复（Ⅲ）停药后仍应注意监测病情5.4 其他注意事项 除上述药物治疗外，同时还需注意以下几项：（1）适当休息：急性肝炎尤其是有重症化倾向者早期应卧床休息，症状减轻后可少量活动但要控制活动量最好在饭后能安静休息1~2h，使血液集中于胃肝肠部，以利于肝脏血液循环已婚的患者要酌情控制性生活频度，育龄妇女不宜怀孕，以利肝脏恢复肝功能基本正常后，可适当增加活动（2）合理饮食：食欲不佳时饮食应以清淡为主，不宜吃进食高脂肪高蛋白及高糖食物，因其对于重症患者不但不能达到提供营养的目的，反而易产生有害代谢物质，增加肝脏负担慢性肝炎患者应注意补充高质量蛋白质，以利于肝脏修复，但每次量不要太多，各类维生素也要保证供给过去曾认为慢性肝炎患者应大量补充糖类，当前则认为此类患者多见糖耐受不佳，有糖尿病趋向者易诱发糖尿病（3）保持良好生活方式：应避免酗酒和滥用药物（4）积极预防病毒性肝炎：应当加大对各类病毒性肝炎的预防意识，特别是对CHB和CHC的预防，控制病毒性肝炎在健康人群中传播（Ⅲ）推荐意见16：适当休息，合理饮食，养成良好生活方式，控制或避免各类肝损害因素的刺激，定期体检和发现肝脏病情变化，上述措施对于防治各类肝脏炎症促进肝脏恢复具有重要意义（Ⅲ）6 展望总之，鉴于肝脏炎症病因众多，流行因素发病机制及诊断指标各异，且长期以来认识不足，有关研究仍处于较为初级的阶段，尤其表现在抗炎护肝方法尚不十分成熟今后可望加强以下方面的研究：（1）通过深入研究肝脏炎症机制特别是包括炎症介质在内的炎症小体等，探讨其防治新途径（包括药物的改进等）；（2）探讨反映肝脏炎症的指标，包括关于新的肝生化指标及肝纤维化扫描等对于炎症判断的意义；（3）不同人群ALT正常上限值的重新调查及确定；（4）通过进一步有关抗炎保肝药物作用机制的研究，探讨用药适应证原则及疗程等；（5）深入开展有关肝脏炎症防治的随机对照试验（RCT）研究；⑥探讨抗炎保肝联合用药的必要性及其方案的优化等专家委员会（按姓氏笔画排序）：丁惠国于乐成王江滨王宇明王贵强王炳元王慧芬韦嘉牛俊奇田德英白雪帆成军任万华任红刘玉兰江建宁江家骥李佳李太生李用国李兰娟李智伟杨益大张大志张文宏张跃新陆伟陈成伟武淑环范学工茅益民尚佳罗光汉周新民孟庆华赵龙凤赵伟赵连三南月敏段钟平侯金林高志良袁平戈贾战生徐小元翁心华唐红唐承薇黄祖瑚曹武奎盛吉芳董蕾韩涛程明亮谢青甄真谭德明缪晓辉潘晨执笔：王宇明，于乐成

反流性食管炎（refluxesophagitis，RE）是指胃内容物（包括十二指肠液）反流入食管，其内酸性物质导致食管黏膜破损引起的慢性炎症，可导致食管溃疡、狭窄甚至癌变。反流性食管炎属于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的范畴，约1/3的GERD患者存在RE。RE是一种常见病、多发病，据流行病学调查，我国北京、上海两地RE的发病率达1.92%。自2007年中华医学会消化病学分会胃肠动力组在西安提出“胃食管反流病治疗共识意见”以来,RE亦受到了广泛的关注，近年来RE已经成为国内外专家学者研究的热点，并在RE的病因、发病机制、诊断、治疗等各领域取得了长足的发展，现综述如下。病因和发病机制RE作为GERD的一种类型，其病因及发病机制均是由于食管对胃、十二指肠内容物反流的防御机制下降，引起攻击因子胃酸、胃蛋白酶以及胆盐、胰酶等对食管黏膜攻击作用的结果。其病理生理机制主要是由于抗反流防御机制下降和反流物对食管黏膜攻击作用增强的结果。抗反流物防御机制减弱下食管括约肌压(LESP)低下和膈肌功能减弱、一过性食管括约机松弛(TLESR)、食管裂孔疝等因素使食管抗反流屏障受到破坏：食管蠕动收缩减弱、唾液分泌减少（如干燥综合征）使食管清除能力下降；食管壁对反流物的抵抗力下降（如吸烟、饮酒等）、返端胃扩张及胃排空延缓均会导致抗返机制减弱。反流物的攻击作用在上述防御机制减弱的基础上．反流物刺激、损伤黏膜．黏膜受损程度与反流物的质与量有关，也和黏膜接触时间有关，其中损害食管黏膜能力最强的是胃酸和胃蛋白酶。其他近年来有学者提出RE的发病亦可能与自主神经功能失调、心理因素等有关。如焦虑、抑郁、强迫症的人群RE的发病率显著升高，可能是由于内源性身心因素导致胃肠敏感性增加，以及免疫和内分泌系统激活有关，相关机制有待进一步研究。国内较理想的反流性食管炎动物模型的成功制备有望对RE的发病机制研究开辟新的途径。临床表现RE的临床表现多样、轻重不一，主要有以下四个方面的表现。反流症状反酸、反食、反胃、嗳气等，多于餐后明显或加重，平卧或躯体前倾时容易出现。食管刺激症状烧心、胸痛、吞咽困难等，烧心常于餐后1h出现，弯腰、卧位或腹压增高时可加重。食管外刺激症状咳嗽、哮喘、咽喉炎等。Galli等对34例咽喉炎患者进行食管pH检测，结果显示67.7%的患者具有病理性反流。有研究指出，在慢性持续不愈的咽喉炎患者中，患GERD者达三分之一，但同时伴有反酸、上腹烧灼感等典型症状者小于10%。另外，GERD可能是哮喘的一个激发因素，说明食管外刺激症状在RE患者中亦不少见。并发症表现常见的并发症有食管狭窄、上消化道出血、Berrett食管。近年来除了RE典型症状外，对RE的非典型症状的研究亦成为关注的焦点。据统计，于耳鼻喉科就诊的患者中，40%-10%的患者症状与GERD相关。辅助检查食管滴酸试验此试验并不能直接证明RE的存在．因为酸与RE的典型症状相关，但两者并不一定同时存在，故其诊断价值有限。内窥镜检查内窥镜是诊断RE的主要方法。有研究表明，通过内镜可明确RE的发病情况并对药物疗效的评估提供客观依据。目前内镜下对RE的分类超过30多种，但尚无统一满意的分类方法，国内多采用Los Angeles分类法，分为A-D四级：A:黏膜破损局限于食管黏膜皱襞，长径<0.5cm；B：黏膜破损局限于食管黏膜皱襞，相互不融合，但长径>0.5cm；C：破损病灶在黏膜顶部有融合，但范围小于食管环周的75%；D:破损融合，且范围大于食管环周的75%。放射学检查(1)食管吞钡X线检查：该检查敏感性仅为30.3%，因此认为该法敏感性较低，不宜作为常规诊断手段。(2)核素胃食管反流检测：该方法目前尚未普及，且实施方法不一，其特异性和敏感性尚存在争议，但可作为以后研究RE诊断方法的一个方向。24h食管pH测定此测定具有敏感性、特异性高的特点。无线pH监测是通过内镜将Bravo胶囊固定于远端食管，监测食管pH值的变化，是新近研发的成果。这种方法更加符合消化道生理，可能成为食管pH监测的一个趋势。食管胆汁反流监测十二指肠内容物主要为胆汁酸和胰蛋白酶，此方法对酸反流无法作出监测，故与pH监测同步进行可以提高诊断水平。B超检查属于一种实时、直观的图像检查手段，可了解食管的病理生理变化，对其发病机制的研究有一定价值。腔内多点阻抗监测不但可以了解食管传递时间，而且可以监测食团通过食管时的特点，有望成为临床上广泛应用的诊断措施．特别是用于对治疗后仍有症状者的病情评估。诊断有国外学者认为只要有典型反流性食管炎的症状则可考虑诊断为RE，并可用质子泵抵制剂(PPI)作试验性治疗，如效果明显则诊断成立。国内学者也普遍认为应重视症状特别是典型症状在诊断RE中的作用，但RF中须与其他病因的食管炎、消化性溃疡等病相鉴别，故RE的诊断还有赖于临床表现和辅助检查的综合判断。既往一直认为内镜检查和24h食管pH监测是诊断RE的“金标准”，近年来随着研究的不断深入和新的检查方法的不断涌现使之受到挑战，但仍被认为是诊断RE的最佳检查组合，而PPI试验性治疗是诊断RE的重要手段。治疗2005年美国胃肠病学会更新发表的GRED的诊治指南和2007年中华医学分会提出的GERD治疗共识意见均提出了GERD的治疗目标：缓解症状，治愈食管炎，提高生活质量，预防复发及并发症。基于以上诊治指南及相关研究，RE的治疗主要有以下几方面。基础治疗如抬高床头、睡前3h不再进食、避免高脂饮食、戒烟酒、减少进食使LES压降低的食物（巧克力、咖啡、浓茶等）。吸烟会显著增加酸反流发生率，并降低唾液分泌功能，导致食管接触酸时间增加和酸清除时间延长，故戒烟也是RE的治疗手段之一。但通过改变生活方式治疗RE的疗效仍需进一步研究才能确定。药物治疗目前药物治疗RE仍是主要手段，主要药物有：(l)制酸剂：如氢氧化铝、氧化镁、乐治胃、胃必治等；(2)黏膜保护剂：如硫糖铝、胶体枸橼酸铋盐等；(3)抑制胃酸分泌的药物：H2受体拈抗剂和PPI类；(4)促胃肠动力药：如吗丁啉、西沙必利、胃复安等；(5)中药制剂：如半夏、厚朴汤。其中抑制胃酸分泌药物在治疗RE中效果最为显著。刘德远等报道，可按以下方案选择药物：对反流症状较轻及轻度RE患者单一选用H2受体拮抗剂可有效缓解症状；对中、重度RE，PPI类药物可满意控制症状；对伴有动力障碍的RE促胃肠动力药物可取得较好效果。刘万平通过对56例RE患者进行分组治疗研究后指出．H2受体拮抗剂或PPI类与促胃肠动力药合用常可达到协同作用，增加疗效。随着中医药治疗RE研究的增多，不少学者指出中药在改善症状、调节食管下段括约肌(LES)功能、抑制反流、促进食管受损黏膜的修复等方面均有良好疗效。内镜下治疗内镜下治疗是新近兴起的治疗技术，主要包括GERD防反流治疗、贲门缝扎术、黏膜下注射药物、射频能量、热损伤等方式。作为一种新的治疗技术，内镜下治疗具有创伤小、副作用少、恢复快等特点，但其长期疗效及并发症有待进一步研究证实。外科手术治疗对于食管狭窄扩张治疗无效、返流症状严重且内科治疗3个月无效、不能治愈的食管溃疡出血、中度以上异型增生等患者，宜选用外科手术治疗，术式主要有外科抗反流术、腹腔镜下胃底折叠术等。