最近,医脉通报道了Intercept制药公司的奥贝胆酸(OCA)在三期临床试验中对原发性胆汁性肝硬化疗效确切(资讯详情:原发性胆汁性肝硬化新药完成三期临床试验)。关于该研究的详细数据在2014国际肝病大会上公布。伦敦——根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,“能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性,”比利时鲁汶大学肝病科主席、医学博士Frederik Nevens说道。Nevens博士在欧洲肝病研究学会(EASL)2014年国际肝病大会发表了POISE试验的数据。本项研究由研发奥贝胆酸的Intercept制药公司资助。替代性标记物明显改变本研究招募了216例对UDCA不耐受或无充分反应的原发性胆汁性肝硬化患者。所有患者的碱性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或总胆红素水平介于ULN和2倍ULN之间。主要终点是经过12个月治疗后达到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基线水平降低至少15%,同时总胆红素水平正常的患者比率。基线信息方面,患者的平均年龄是56岁,确诊原发性胆汁性肝硬化时的平均年龄是47岁。在研究队列中,91%为女性,93%接受UDCA治疗。在216例受试者人群中,198例患者完成了试验。患者被随机分为了接受每日奥贝胆酸5mg治疗组、每日奥贝胆酸10mg治疗组和安慰剂治疗组,治疗12个月。6个月后,大约一半奥贝胆酸5mg治疗组的患者能够耐受药物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者总胆红素水平低于ULN,这些患者滴定到10mg剂量。滴定治疗组、口服5mg治疗组和口服10mg治疗组达到主要终点的患者比率没有统计学差异。通过受试者分析,口服10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为47% 和 10%; P < 0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为46% 和 10%; P < 0.0001)。口服10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为39% 和 5%; P<0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为33% 和 5%; P<0.0001)。< p="">口服10mg治疗组和滴定10mg治疗组总胆红素水平均显著降低(P<0.05),安慰剂组则出现总胆红素水平增加的趋势。此外,其他肝脏功能指标,包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶则显著降低(p均<0.001)。< p="">正在应用单变量和多变量分析来明确能否确定任何反应预测因子,Nevens博士报道说。瘙痒是一个问题?在已报道的所有不良反应中,至少5%的研究人群,瘙痒是奥贝胆酸和安慰剂唯一有显著性差别的问题。口服10mg治疗组有68%、滴定10mg治疗组有56%、安慰剂组有38%的患者出现瘙痒。本研究允许严重瘙痒的患者接受考来烯胺治疗。口服10mg治疗组有26%、滴定10mg治疗组有19%、安慰剂组有11%的患者接受考来烯胺治疗。在6个月时,3组间瘙痒的视觉模拟评分无显著性差异。口服10mg治疗组有12%、滴定10mg治疗组有9%、安慰剂组有4%的患者停止使用研究药物。瘙痒导致口服10mg治疗组7例、滴定10mg治疗组1例患者停止服用药物。滴定组一位82岁、既往存在充血性心力衰竭的患者死亡,但是他的死亡与奥贝胆酸无相关性。本研究中绝大多数的患者(95%)自愿选择继续参加开放式5年前瞻性试验来评估奥贝胆酸的长期安全性和效用。比率“相当高”,Nevens博士告诉Medscape Medical News。替代终点不是预后POISE是一个“很好的”多中心、前瞻性、双盲实验,并且“可靠,”意大利波罗尼亚大学内科教授、EASL理事会成员、医学博士Mauro Bernardi说道。然而,他指出,本研究评估的是替代终点而不是很难实现的临床预后。因为原发性胆汁性肝硬化和其他慢性肝病是经过多年或十几年发展来的,替代标记物必须可靠。“我们理直气壮地认为,随着生化标准的改进,我们能够影响疾病的自然病史,”他解释说。“我们知道生化损害的程度和诊断有关系,但是并不是一样的。当我给患者开药的时候,我不能说我降低了死亡率或者降低了肝移植的需求。我们没有数据来说明这些,”没有参加本研究的Bernardi博士说道。Nevens博士指出从以前研究——发表于2013EASL会议、同样由Intercept公司资助——得出的数据明确了替代标记物,包括ALP低于特定阈值和胆红素水平正常,与长期预后有明确的联系。“我们不会使用他汀类药物来降低胆固醇,希望在24小时内能有较少的中风和较少的心脏骤停。原发性胆汁性肝硬化是一个故事,你需要观察超过10年,20年,” Nevens博士告诉Medscape Medical News。Bernardi博士说他同意。“对于需要使用几年的治疗药物,耐受性是一个主要问题。奥贝胆酸有非常好的耐受性。”尽管有对应用替代终点的忠告,Bernardi博士指出“对于不耐受UDCA的患者你有应对方法,对于对单一使用UDCA无阳性的患者也可能是应对方法。”Intercept制药公司正在评估奥贝胆酸治疗其他慢性肝脏疾病,包括非酒精性脂肪肝、肝硬化、门脉高压、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎和胆汁酸性腹泻的疗效。根据公司的表述,“Intercept公司计划提交奥贝胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化III期POISE试验和2期2试验的数据,作为美国食品药品监管局新药物应用和欧洲药品局市场营销授权应用的一部分。这些监管备案目前预计会在2014年底完成”。编译自:Obeticholic Acid Shows Promise for Primary Biliary Cirrhosis.Medscape,April 15,2014.
于娟,女,32岁,祖籍山东济宁,海归,博士,复旦大学优秀青年教师,一个两岁孩子的母亲,乳腺癌晚期患者。 2009年12月被确诊患上了乳腺癌,2010年1月2日于娟被进一步确诊乳腺癌晚期, 2011年4
山西长治和平医院肝病研究所赵中夫 我国结核病年发病人数约为130万,位居全球第2位,为22个结核病高负担国家之一,而且结核病发病率不断上升,严重危害人民健康,已成为重大的公共问题和社会问题。所幸的是,我们目前抗结核治疗不仅有明确的方案,而且有多种有效的药物,由这些药物组成的各种治疗方案既可以按照规范疗程进行治疗,也能对于发生耐药的患者,选择敏感药物联合治疗,大部分病人可以达到痊愈。然而,抗结核治疗有一个最大的“困惑”,那就是绝大部分抗结核药物都有不同程度的肝脏损伤作用,而抗结核治疗的原则之一就是联合用药,当几种药物联合使用时,肝脏损伤的风险就更大。因此,抗结核药所致药物性肝损伤是我国最为多见,危害性最大药物性肝损伤。当然,这并不是说所有接受抗结核治疗的患者必定发生肝损伤,大部分结核病患者接受正规的抗结核治疗,只有少数可能发生所谓的药物性肝损伤。但是如果肝脏本身存在不同程度的病变,或有潜在损伤因素,则很可能在治疗过程中发生肝损伤,或肝损伤加重,甚至肝衰竭,危及生命。比如,患者抗结核治疗时即同时患有肝炎、肝硬化等,特别是患有病毒性肝炎,或为病毒携带者时,抗结核药物引发肝损伤的可能性就进一步加大,损伤也会更严重。我国是乙肝病毒感染和结核菌感染高感染地区,这两种感染均与地区公共卫生状况有关,卫生条件较差的地区常常存在两种病原重叠感染的人群,因此,我国抗结核治疗所致肝损伤问题更值得重视。怎样使医生和患者都在抗结核治疗时重视保护好肝脏呢?一、 治前先查肝功能 鉴于上述情况,在开始抗结核治疗前,医患均应该明确,接受治疗者的肝脏功能状态和潜在的发生损伤的因素。为此,治疗前患者至少要进行一下“三查”:一查肝脏功能。 明确是否患者肝功能不正常却不知道,或正在接受保肝治疗,可以通过检查包括血清胆红素、白蛋白、转氨酶、转肽酶和碱性磷酸酶等弄清肝脏受损伤情况和评判受损程度;二查B超或必要的其它影像检查。 明确是否存在肝纤维化、肝硬化、脂肪肝,甚至肝内有无肿块和囊肿等影响肝脏功能的因素;三查患者的慢性乙肝或丙肝病毒感染情况。 通过乙肝五项丙肝抗体检查和病毒基因检测,不仅知道患者感染何种病毒的无症状携带者,还应掌握患者体内病毒的复制水平。预估抗结核治疗引发肝损伤的风险。二、 治时方案个体化治疗方案个体化,使患者最大受益是任一疾病治疗的最高原则,也是循证医学的核心内涵。抗结核病治疗避免肝损伤是这一原则的具体实践,其个体化方案主要包括以下几种情况:1、 无肝损伤和潜在损肝因素,采用常规抗结核治疗方案,注意监测肝功能。这类人群一般情况下较少发生肝损伤。但部分有遗传过敏体质和年龄偏大以及有长期嗜酒的患者,发生肝损伤的可能性较大,应更加重视监测。2、 已有肝损伤或正在接受保肝治疗者,抗结核治疗方案应当尽量减少有明确肝损伤药物的联合,比如不选择利福平与雷米封和吡嗪酰胺等联合等。同时应当继续或加强保肝药物复方甘草酸苷、还原性谷胱甘肽、双环醇等的应用。并严密监测肝损伤指标,一旦发生严重肝坏死,或有肝功能衰竭的迹象,就应立即停药有肝损伤的所有抗结核药物,首先保证肝功能恢复正常,再试着逐渐应用利福平等药物。3、 患者如果合并乙肝和丙肝病毒感染,也应当加强肝功检查,无论肝功能是否正常,乙肝慢性感染者应同时用核苷(酸)类抗病毒治疗,如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等,并明确可以控制病毒的复制。由于干扰素抗病毒治疗副作用较多,不建议选择为抗病毒治疗。因此,合并丙肝病毒感染者,考虑宜在抗结核治疗结束后进行。关于抗结核药物所致肝损伤的诊断和处理中华医学会结核病分会2013年已经发布了一个专家建议,《建议》对肝损伤的检测指标和药物选择等提出了具体且详细的意见。可作为个体化治疗方案的重要参考。三、 治中用药多谨慎除了抗结核药物大多可以引发肝损伤外,临床上还有许多药物能造成肝损伤,如降血脂药、抗糖尿病药、治疗甲亢以及肿瘤化疗等药物中大多数药物都有致肝损伤作用。结核病患者在治疗前合并有这些疾病,或抗结核治疗开始后,并发这些疾病,需要用上述药物时,应当特别注意调整用药和治疗方案,尽量减少肝损伤药物作用的叠加,或严密监测,或预防性给予保肝治疗。另外,人们常常片面地认为,中草药无副作用,因此疏忽其肝损伤作用,其实今年的研究发现,有多重中药可以引发肝损伤,如治疗风湿性疾病的雷公藤等,所以患者如果正服这些药,也是需要特别注意的。值得一提的是,各科医生在遇到有治疗矛盾的患者时,一定要一起认真会诊,根据病情的轻重缓急,分清主次,研究解决治疗难题,切不可互不见面,各自强调自己所管疾病的重要性,机械搬用本专业学科的治疗指南,在以患者最大受益的前提下,统筹兼顾地,谨慎有序、有效地进行治疗。而不能是“铁路警察,各管一段”,以造成严重后果。当然,因为结核病有可能传染他人,规范治疗又有一定疗程。因此,应坚持首先治疗的重要性,但是其前提是其它疾病的调整方案和用药不至于使患者整体机能衰竭,危机生命。四、 全程医患勤沟通结核病的巩固治疗阶段,大部分病人不排菌,不需要住院治疗,药物也相对固定,患者1-2月才需要复查,间隔时间相对较长,医患沟通较少,因此提醒患者自己及时注意发现肝损伤尤为必要,对在院外治疗过程中,有不明原因的恶心、食欲不振,呕吐,厌食油腻等症状,或出现眼睛巩膜、皮肤黄染者,应当及时与医生联系检查肝功能。医生要对患者进行定时的随访,了解抗结核治疗过程患者的反应,还要了解患者其它疾病的治疗和用药情况,甚至生活习惯等,及时纠正患者如饮酒、不谨慎使用有损伤肝脏的药物等行为。肝脏是人体的“化工厂”,不仅是体内能量代谢的重要场所,也是各种药物代谢和解毒的重要场所。俗话说,“是药三分毒”。可见我们的肝脏在体内所担负任务的重要性,既然抗结核常用药物已明确有致肝损伤作用,我们就应当更加注意在抗结核治疗时,保护好肝脏。
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