化疗:组织学特征指导选择根据 NCCN 肿瘤学 NSCLC 临床实践指南(NCCN 指南),许多化疗药物可有效用于治疗晚期 NSCLC 患者。其中包括铂类药物(如,顺铂、卡铂)、紫杉烷(例如,紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛)和新型药物如培美曲塞和吉西他滨。Horn 博士指出,几种不同的化疗方案的总生存期无显著性差异。然而,她补充道对于组织学无法精确分类的 NSCLC 患者还须进行二次活检,以获得进一步的肿瘤组织学分类信息。此外,应对所有的腺癌患者进行分子检测,以获取进一步的信息,如肿瘤是否为表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变阴性。组织学分类指导治疗选择,并且临床试验数据也倾向于这种做法。例如,Scagliotti 博士等在Ⅲ期临床试验中比较了顺铂加吉西他滨 VS 顺铂加培美曲塞用于未曾化疗的晚期 NSCLC 患者的疗效。就总体无进展生存期而言两组无差异。然而,就总生存期的改善而言,顺铂 / 培美曲塞用于非鳞状细胞癌有优势,顺铂 / 吉西他滨用于鳞状细胞癌有优势。Horn 博士称,这是关于组织学特征预示生存差异的第一个例子。Socinski 等评估了白蛋白结合型紫杉醇结合卡铂 VS 以紫杉醇溶剂为基础加卡铂方案用于晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效。在这项大型 III 期临床试验中,紫杉醇联合治疗似乎可显著改善鳞状细胞癌患者的客观总缓解率;然而两种治疗方案间未见总生存期差异。NCCN NSCLC 专家组推荐紫杉醇、卡铂作为有良好体力状态的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。维持治疗:特定患者的选项Horn 博士称,在过去的 3 到 5 年,维持治疗已成长为一种可潜在改善 NSCLC 患者总生存率的临床路径。2014 年 NCCN NSCLC 指南认为,维持治疗已有多种类型。其一,持续维持治疗,以铂类为基础的双药联合治疗开始后,非铂类药物部分可一直持续使用到疾病进展。其二,转换维持化疗,以铂类为基础的双重治疗启动后,可继续使用其他方案治疗直至疾病进展。基于肿瘤组织学特征、基因突变或重排状态和病人的体力状态等选择合适的维持治疗。根据 2014 年指南,对于肿瘤缓解或稳定的选择性患者而言,维持治疗是一种选择,但不作为所有患者的标准护理方案。持续维持治疗的 1 级选择包括单药贝伐单抗和单药西妥昔单抗治疗,然而后者很少使用。Horn 博士称,ECOG 4599 是第一个看到生存获益的持续维持治疗试验。Sandler 等发现,贝伐单抗加紫杉醇、卡铂序贯治疗晚期 NSCLC 可获得显著生存获益。然而,根据 PointBreak III 期研究的结果,培美曲塞、卡铂和贝伐单抗序贯培美曲塞和贝伐单抗维持治疗与紫杉醇、卡铂和贝伐单抗序贯贝伐单抗治疗相比并没有改善总生存期。维持治疗推荐小结持续维持治疗指的是一线治疗 4-6 周期后,疾病无进展情况下,继续使用至少其中一种药物。换药维持治疗指一线治疗 4-6 周期后,疾病无进展情况下,开始一种与一线方案不同的药物治疗。转换维持治疗是指两个研究显示病人一线化疗后疾病无进展情况下,开始培美曲塞或厄洛替尼治疗可带来无进展生存和总生存的获益。持续维持治疗:贝伐珠单抗和西妥昔单抗在与化疗联合时应该持续使用直到疾病进展或出现不可接受的毒性,因为众多临床试验支持这种使用。在 4-6 个周期的铂类双药化疗和贝伐珠单抗治疗后继续贝伐珠单抗治疗(证据等级 1)在 4-6 个周期的顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗治疗后继续西妥昔单抗治疗(证据等级 1)在 4-6 个周期的顺铂和培美曲塞化疗后继续培美曲塞治疗,针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者(证据等级 1)在 4-6 个周期的贝伐珠单抗、培美曲塞、顺铂 / 卡铂治疗后继续贝伐珠单抗 + 培美曲塞治疗,针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者在 4-6 个周期的铂类双药化疗后继续吉西他滨治疗(证据等级 2B)在 4-6 个周期的一线铂类双药化疗后开始培美曲塞治疗,针对的是组织学类型鳞细胞癌以外的患者(证据等级 2B)在 4-6 个周期的一线铂类双药化疗后开始厄洛替尼治疗(证据等级 2B)在 4-6 个周期的一线铂类双药化疗后开始多西他赛治疗,针对鳞细胞癌患者(证据等级 2B)分子靶向治疗Horn 博士指出,司机突变定义了肺癌的分子亚型。举例而言,KRAS 突变似乎是最常见的,发生率约为 15% 至 25%,其次是 EGFR 突变,发生在 10% 到 35% 的 NSCLC 病例中,再其次是 ALK 重排,发生率约为 3% 到 7%。IPASS 研究选择了临床检测携带 EGFR 突变的患者人群入组(从不或此前轻度吸烟的腺癌亚洲患者)。存在 EGFR 突变是吉非替尼治疗取得良好预后的强预测因子。对于 EGFR 突变阳性患者人群而言,吉非替尼的反应率比化疗高 (71% vs 47%)。相反,对于 EGFR 突变阴性的患者人群而言,化疗反应率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外,EGFR 阳性亚组人群中观察到无进展生存期出现治疗相关性差异,但在总生存期方面差异不明显。从 IPASS 试验开始,已经有许多试验比较了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 加化疗用于 EGFR 突变患者的一线治疗的疗效。 Horn 博士指出,所有试验均显示无进展生存期有改善,但总生存期差异则不显著。EGFR TKIs 的获得性耐药机制有多种,大约有一半以 T790M 突变为中心。Horn 博士认为疾病进展的类型(单病灶、多病灶)可决定治疗策略。当疾病进展时是否继续 TKIs 药物治疗是一个值得探讨的问题。根据 2014 年指南,疾病进展后使用厄洛替尼或吉西他滨治疗或仍有获益。2012 年 ASCO 会议上批露的数据支持疾病进展后继续使用 TKI 治疗。该研究首次显示与单一化疗相比,EGFR TKI 加化疗可显著改善晚期 NSCLC 患者的缓解率以及获得性 TKI 抵抗性。Horn 博士简要阐述了新一代 TKIs 与靶向药物联合使用的疗效,结果显示在克服药物抵抗性方面令人振奋。首先,基于 1B 期试验结果,阿法替尼和西妥昔单抗联合用于 EGFR 突变型 NSCLC 可取得约 30% 的缓解率,疾病控制率几乎达到 90%。Horn 博士表示,这是获得性抵抗患者的一个好的选择。总体无进展生存期为 4.7 个月,而明确缓解的持续时间为 8 个月。迄今尚无 III 期试验数据出现,但有试验正在探究进一步联合治疗的可能性。AZD9291 是一种不可逆的口服 EGFR 突变(包含 EGFR-TKI 致敏性和抵抗性突变 (T790M))抑制剂,其早期数据令人鼓舞,更新内容有望在 2014 年 ASCO 年会上报道。Horn 博士表示,关于第三代 TKI 药物有一个有趣的问题,那就是厄洛替尼和阿法替尼不会作用于野生型 EGFR,因此使用此类药物不会产生 3 级及以上皮疹或腹泻。另一种新型第三代 EGFR TKI 药物 CO01686 用于 T790M 突变型肿瘤也显示出相似的活性和副作用。基于一项 1 期研究的早期数据,ALK/MET 抑制剂克里唑蒂尼用于 ALK 阳性肺癌可出现缓解。这项研究纳入了接近 150 例 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者,客观缓解率接近 60%,中位无进展生存期约为 9.7 个月。这些药物用于一线化疗后进展的患者,其无进展生存和缓解率方面明显优于多西他赛或培美曲塞二线治疗。Horn 博士指出,克里唑蒂尼用于一线治疗的试验正在进行中,其更新数据在 2014 年 ASCO 年会上报道。另一项研究发现,另一款 ALK 抑制剂 ceritinib(LDK378)可使大部分晚期 ALK 阳性的 NSCLC 患者产生持久的反应,包括那些对克里唑蒂尼产生抵抗的患者。大约有 70% 的患者可对 ceritinib 产生缓解,克里唑蒂尼抵抗性患者的总缓解率为 73%。Horn 认为这一数字令人叹为观止。ceritinib 可穿越血脑屏障,因此在中枢神经系统疾病患者人群中也可观察到缓解,”她补充道。ceritinib 最近得到了 FDA 的批准。免疫治疗再回顾:PD-1、PD-L1 靶向药物程序性死亡 1(PD-1)蛋白及其配体 PD-L1 在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统攻击中起着举足轻重的作用,已成为癌症治疗的靶点。Horn 博士解释道,T 细胞免疫受体 PD-1 是免疫检查点,可通过抑制 T 细胞的增殖,细胞因子的产生和溶细胞功能抑制 T 细胞的活性,阻碍自身免疫功能并保护周围组织。PD-L1 在 NSCLC 中广泛表达,腺癌的 PD-L1 染色阳性率大约为 45%,鳞状细胞癌约为 50%。 Horn 博士的注意力被两款在研免疫治疗药物所吸引,它们的 1 期试验数据相当抢眼:PD-1 抑制剂 nivolumab 和 PD-L1 抑制剂 MPDL3280A。nivolumab G4 是一种免疫球蛋白单克隆抗体,它用于 120 多例经多次既往治疗的晚期 NSCLC 患者,鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位总生存期分别为 9.2 个月和 10.1 个月。所有患者的总缓解率为 17%,Horn 博士称许多患者的疾病趋于稳定。不同年龄、性别、体力状态、组织学和分子状态特征的患者预后似乎没有差异。疲劳是 nivolumab 所引起的最常见的不良事件,一些患者也经常出现腹泻,厌食症。试验早期发生过两例因药物治疗引起的肺炎死亡事件,全部人群中有 6% 的患者出现肺炎,治疗时须针对这一严重的毒性事件进行监测,可使用类固醇类药物治疗。根据大型 1 期扩展试验的近期结果,抗 PD-L1 药物 MPDL3280A 也收到了可喜的效果。共有 85 例 NSCLC 患者入组该项试验。鳞状上皮细胞癌和非鳞状细胞癌 NSCLC 患者均可见快速和持久的缓解。 PD-L1 表达阳性的患者和有吸烟史的患者的缓解率更高,而不同分子状态的患者缓解率未见差异。与 nivolumab 不同,使用该药未见严重肺炎病例报道。
患者:张**,男,66岁;住院时间:2014-09-04至2019-04-01病情简介及诊疗经过:患者2014.07因“进行性吞咽困难2月”赴复旦大学附属**医院就诊,查胃镜示“食管MT,(胃窦)慢性非萎缩性胃炎”,病理:“食管下段33-38cm:粘膜鳞状上皮内瘤变高级别,癌变”,诊断为“食管癌”,因患者手术局部完整切除难度大,未行手术,在该院于2014.7.13至2014.8.9行“多西他赛针130mg d1+奥沙利铂针230mg d1,q3w”方案化疗2次,病人症状无明显改善,复查示:稳定/SD。遂于2014.09.03入住我科。2014.9.4起行食管中下段肿瘤放疗,拟总剂量为64GY/32FX, “顺铂针40mg d1,qw”同步增敏化疗。放疗22次,复查CT及食管造影提示肿瘤退缩明显,可见溃疡,遂停放疗,请我院胸外科会诊,认为可行手术。于2014.11.13行“食管癌根治术”,手术过程顺利。术后病理:“食管鳞状细胞癌Ⅰ级,符合放疗后改变,伴溃疡及肉芽肿性炎反应,病变最大径4.0cm余;上、下切缘及基底剥离面及胃,胃周淋巴结3枚、另送“107”淋巴结9枚,“右101”淋巴结4枚均未见肿瘤。于2014.12.15、2015.1.24行“奈达铂+氟尿嘧啶针”方案化疗2个疗程,化疗过程顺利,化疗后出现骨髓抑制,予对症治疗后好转。遂停化疗,2015.8.13复查胃镜,病理示“吻合口鳞癌”。患者于2015.08.20在我科行“食管癌术后吻合口复发部位”放疗,处方剂量TD:PTV1=45Gy/25Fx,PGTV1=1504cGy/8Fx,放疗结束后患者定期门诊随访。2017.08.04在我院复查胸部CT示“食管Ca术后放疗后改变,气管左旁淋巴结增大,对照2017.2.2CT图像,淋巴结稍增大”,考虑肿瘤进展,2017.08.10开始行“吉西他滨+顺铂针”化疗1次,化疗后患者出现IV级骨髓抑制,遂停化疗。2018.8.8复查胸腹部CT示:“气管上段左旁增大淋巴结。对照2018.2.5增大”,2018.08.16行纵隔淋巴结姑息放疗,剂量5824cGy/32Fx,过程顺利。2019.04患者发现右颈部淋巴结肿大,穿刺病理:转移性鳞癌。2019.04.03开始行右锁骨上肿大淋巴结姑息放疗,剂量48Gy/16F;放疗过程顺利,放疗后肿瘤有明显缩小。病人末次随访时间:2019.09.23,疗效评价:PR。病人偶有干咳,无其它不适,生活状况良好。病历分析及经验总结:病人初诊为晚期食管癌,无手术指征。在外院行化疗2周期,但疗效不佳。来我院后,拟行同步放化疗,剂量拟定根治量,但治疗中期根据复查结果决定是否手术。放疗1月肿瘤退缩明显,成功施行手术。术后病人多次局部复发,本治疗组针对病人情况,在遵循治疗指南的情况下,逐个予以高姑息放疗,取得了良好的治疗效果。经验总结:对于局部晚期食管癌,治疗方向一定要朝手术方向发展,因为只有手术才有长期生存的可能。局部晚期食管癌的新辅助治疗标准为:放疗或放化疗,本病例遵此标准,使病人得以手术。对于局部转移复发病灶,局部放疗可以很好的控制病灶。本例病人生存期已超过5年(晚期食管癌的中位生存期一般小于10月),应该利益于个体化的综合治疗。
随着癌症的越来越常见,癌症这个病逐渐走进大家的视野。根据国家卫生计生委的调查,目前我国每年新发癌症病例约为312万例,平均每天确诊8550人。有的一个大单位体检一年能发现几个员工患有癌症,有的哥哥得了肺癌,弟弟若干年后也发现肺癌,有的家庭丈夫发现癌症,不久后,妻子也发现了癌,于是有的人就产生疑问,是不是癌症真的可以传染?还是有某种内在的联系?答案是否定的,癌症不是传染病,不能传染!传染病指的是某种病从一个人的身上传染到另外一个人的身上,其传染需要三个条件:传染源、传播途径及易感人群,三者缺一不可。如肺结核通过咳嗽传染,病毒性肝炎通过共同使用碗筷等传染到其他人。在医学临床上,癌症未被当作传染病看待,全世界也没有哪一家医院对癌症病人进行隔离治疗。癌症病人和其他病友,亲人以及医务人员的接触中,也未发现相互传染的报道,也未象传染病一样在同一地区同一时间大规模的发病流行。因此,癌症不是传染性疾病。那为什么会出现上述的兄弟癌,夫妻癌等奇怪的现象呢?原来,癌症的发生主要有遗传因素和环境因素的影响。近年来研究表明,人体存在一种控制癌细胞生长和分化的基因成为“抑癌基因”,如果它的功能发生变化,会导致细胞无法控制生长,最终导致肿瘤发生。还有一些基因为癌症“易感基因”,父母有可能将这些基因遗传给下一代,导致子女发生癌症的几率要比其他人群高。如乳腺癌 ,如果其母为乳腺癌患者 ,则她发生乳腺的机率是一般女性的 3-4倍。这还不能解释为什么会出现夫妻癌等现象!那为什么生活在同一环境中而没有血缘关系的两个人为什么同时得癌症呢?原来,癌症不仅仅与遗传因素有关,而且与环境影响也有关系。由于一个家庭的成员长期生活在相同的环境中,饮食习惯也一样,受到环境的伤害也一样。如大肠癌则可能是同一家庭饮食习惯、生活方式及遗传素质等方面相近,如高热量饮食等,容易患同一种癌症。还有肺癌,一个家庭成员吸烟,其他家庭成员也会被动吸烟,同样受到吸烟的危害,患肺癌的几率也会增加。另外,原发性肝癌主要是由病毒性肝炎引起的,而病毒性肝炎主要是乙型肝炎病毒(HBV)所致。肝癌不传染,但是乙型病毒性肝炎会传染,因为长期生活在一起,可能共用碗筷等,造成家庭成员也感染乙肝,发生原发性肝癌可能性也就大;宫颈癌目前发现与人乳头瘤病毒(HPV)有关,而人乳头瘤病毒可以通过性接触传染;还有胃癌,世界卫生组织的报告显示,约50%的胃癌与幽门螺旋杆菌(HP)有关,幽门螺旋杆菌致病力强,可以引起胃溃疡和胃癌。但要注意的是:一些癌症同时伴有导致癌症的传染病如乙肝,家属和陪护在接触病人时需要防止传染。同时,如果肝癌病人发现同时携带乙肝病毒,家庭成员应该体检检查乙肝二对半,如果有携带,及时治疗,如果未携带,需要打预防针预防;如果发现胃幽门螺杆菌感染,要尽早到医院行正规抗幽门螺杆菌治疗,彻底根治,防止诱发胃癌。另外,30岁以上的女性,建议定期筛查HPV,防止诱发宫颈癌!因此,癌症是不会传染的,不必担心,但是当癌症合并一些导致相关癌症发生的传染病时,需要注意,咨询医生,做好相应的预防工作!(转载自:王银华大夫)
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