庄建良
主任医师 教授
院长
肿瘤外科陈春山
主任医师
3.3
肿瘤外科顾天生
主任医师
3.3
肿瘤外科费洪江
主任医师
3.3
肿瘤外科何荣琦
副主任医师
3.3
肿瘤外科陈为明
副主任医师
3.3
肿瘤外科王聪仁
副主任医师
3.3
肿瘤外科潘群雄
副主任医师
3.3
肿瘤外科庄奕煌
副主任医师
3.3
肿瘤外科陈志平
副主任医师
3.3
苏子剑
副主任医师
3.3
肿瘤外科李明珠
主治医师 讲师
3.3
肿瘤外科陈曜
主治医师
3.3
肿瘤外科林志彬
主治医师
3.3
肿瘤外科刘小瑜
主治医师
3.3
肿瘤外科蔡志兵
医师
3.2
肿瘤外科林少泽
医师
3.2
肿瘤外科张剑华
医师
3.2
肿瘤外科潘剑辉
3.2
一、非浸润性乳腺癌(原位癌)的治疗方法 福建省立医院基本外科黄东航乳腺原位癌是指发生在乳腺的导管或小叶的早期癌,是组织学上的概念,分别称为导管内原位癌与小叶原位癌。乳腺原位癌是临床相对少见的特殊类型的乳腺癌。绝大多数乳腺原位癌患者适合采用保留乳腺加全乳放射治疗,但对多中心灶者仍宜全乳切除。没有必要行腋窝淋巴结清扫。乳腺导管内癌也没有化疗的必要。接受保乳手术加放疗的患者,如ER(雌激素受体)阳性,术后可考虑服用他莫昔芬5年以降低发生同侧乳腺癌的风险。乳腺小叶原位癌通常是多中心的,并且多双侧乳腺发病,一般认为乳腺小叶原位癌手术治疗并非必需,可以仅行观察随访,因为这类患者很少发展为浸润性癌,并且由其发展来的浸润性癌组织性特点良好,在适当监测下,很少死于继发的浸润性癌。建议口服他莫昔芬降低发生浸润性癌的风险。随访包括每6-12个月的体格检查,持续5年,然后每年1次,建议每年进行1次钼靶检查。特殊情况下,如BRCA1/2突变,或有明确乳腺癌家族史,可行预防性双侧乳房切除手术。二、浸润性乳腺癌的治疗方法1、术前检查应包括:血常规,肝肾功能检查和碱性磷酸酶检测,钼钯摄片,乳腺及相应淋巴引流区域超声,肝脏超声,心电图,胸片;已行组织学活检的测定雌、孕激素受体(ER、PR),Her-2。如果有骨痛症状或碱性磷酸酶升高则需要行骨扫描。2、根据病期选择合理的乳腺癌治疗策略乳腺癌治疗应该提倡遵循指南,规范治疗。针对不同阶段的乳癌,采取不同的治疗策略。绝大多数浸润性乳腺癌需采取以手术为主的综合治疗。(1) I、IIA、IIB期及T3N1M0乳腺癌(早、中期乳腺癌)的手术治疗早、中期乳腺癌可首先选择常规手术治疗。手术治疗包括两个部分:对乳房病灶的处理和腋窝淋巴结的处理,前者主要有全乳切除或保留乳房的局部切除两种方式,后者主要有前哨淋巴结活检及腋窝淋巴清扫两种方式。乳腺癌外科手术治疗经历了局部切除、Halsted经典乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术以及保乳手术等术式的变化,手术范围经历“小-大-特大-中-小”的轮回变更。目前切除全乳房的乳腺癌改良根治术是我国治疗乳腺癌的主要术式。随着生物学和免疫学研究的深入,人们逐渐认识到乳腺癌是一种全身性疾病,早期即可能有血行转移。这种认识导致保乳(保留乳房)手术的兴起,手术范围又回归到了局部切除术。但现代的保乳手术,不同于以前的局部切除手术,因为乳腺癌规范化保乳手术治疗是手术、放疗、辅助化疗、内分泌治疗等多种疗法序贯应用的综合治疗。保乳手术主要考虑的因素包括肿瘤大小、肿瘤/乳腺比值、肿瘤生长的部位以及病人知情同意等因素。一般来说,保乳手术主要适用于距离乳晕3厘米以上、肿瘤直径小于3厘米,腋窝淋巴结无转移的病例。已经证实,这些病例行保乳手术,其长期生存率与改良根治术是相同的,只是局部复发率稍高,术后常规放射治疗可以减少局部复发率。保乳手术原发肿瘤切缘距瘤缘的距离非常重要,要求镜下切缘无肿瘤细胞浸润。手术中切缘送冰冻切片或印记细胞学检查明确切缘安全度,术后还要重点检查切缘,进一步明确切缘距瘤缘的距离,决定术后辅助治疗的力度。腋窝淋巴结清扫一直被认为是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其目的不仅仅是为了切除转移的淋巴结,更重要的是了解腋窝淋巴结的状况,以便确定分期,选择最佳的辅助治疗方案。但腋窝淋巴清扫可能导致腋窝淋巴水肿、上肢运动受限、感觉异常等并发症。故近年来,对临床未发现腋窝淋巴结转移的患者,主张先行前哨淋巴结活检术。前哨淋巴结就是原发肿瘤引流区域淋巴结中最先接受淋巴引流、最早发生淋巴转移的淋巴结。标记前哨淋巴结的的方法有放射性示踪剂法和蓝色染料法。通过前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结是否转移的准确性目前已达95%~98%。若前哨淋巴结阴性,则不必行腋窝淋巴结清扫,从而避免了患侧上肢淋巴水肿等并发症。(2) IIA、IIB期及T3N1M0乳腺癌(中期乳腺癌)的新辅助治疗对有保乳意向的IIA、IIB期及T3N1M0乳腺癌,可选择术前新辅助治疗,包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗。对完全缓解或部分缓解(达保乳标准)患者可行保乳根治手术。新辅助化疗前有条件行前哨淋巴结活检者,根据前哨淋巴结情况决定是否行腋窝淋巴结清扫。(3) IIIA(不含T3N1M0)、IIIB、IIIC期乳腺癌(局部晚期乳腺癌)的新辅助治疗对局部晚期乳腺癌患者首选新辅助治疗,包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗。争取获得缓解后行局部手术治疗。新辅助治疗的目的是降低肿瘤分期,使不可手术的局部晚期患者可以手术切除,争取更多的保乳手术机会,同时也起到体内药敏试验的作用。新辅助化疗的周期数要根据不同病期和治疗目的而定。严格的疗效评价对决定后续治疗非常重要。一般认为每个周期应查体了解肿瘤大小变化,2个周期后进行影像学 (B超和X线)评价临床疗效,3-4个周期后根据疗效评价决定下步治疗,必要时可以通过穿刺了解病理改变。疗效达临床CR(完全缓解)或PR(部分缓解)的患者应该继续原方案化疗至6个周期;疗效欠佳的患者考虑改变治疗方案,如更换药物治疗方案、放弃保乳改行根治手术或局部放疗等。局部晚期患者在有效的新辅助治疗后,一般选择改良根治术;新辅助治疗后可以保留乳房,但治疗前原发肿瘤较大或腋窝淋巴结转移的患者,选择保乳手术应慎重。新辅助治疗后术后辅助治疗,应注意患者手术时分期已经改变,所以应该根据新辅助治疗前的分期来决定是否辅助放疗。激素反应性患者辅助治疗以内分泌治疗为主。(4) IV期的乳腺癌(远处转移)的综合治疗IV期乳腺癌已有远处脏器转移,目前一般无法治愈,预后不良,但经积极治疗仍有10%左右的患者能获得5年以上生存。发现乳腺癌远处脏器转移后,要根据不同的情况积极治疗。同样,乳腺癌转移灶的治疗也分为局部治疗和全身治疗。由于远处转移提示着肿瘤细胞可能在全身各处存在,全身治疗是必不可少的。全身治疗中化疗和内分泌治疗根据患者具体情况应用。对于治疗中出现转移灶,一般认为前面用过的药物已经耐药,应该更换第二线药物治疗。有些出现转移的乳腺癌可以加用局部治疗。假如肝脏或肺的转移灶是单发的且病灶较小,患者全身情况许可下可以先作转移灶的切除手术,一方面取得病理诊断,一方面最大限度消灭肿瘤细胞。对肺转移、胸膜转移出现的胸水,可以胸腔穿刺先放出胸水,然后在胸腔注射化疗药物。骨转移出现的疼痛可以局部放疗,以及双磷酸盐治疗。胸壁局部的转移灶可以手术切除,局部胸壁再做放疗。对于相当晚期的乳腺癌,医学发展的局限性使得目前并无好的方法。这部分患者的治疗以减轻痛苦、提高生活质量、延长生命为主。3、根据不同情况决定术后的治疗(观察、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗)。(1) 辅助化疗多数乳腺癌为一全身性疾病已被众多的实验研究和临床观察所证实。当乳腺癌发展到大于 1cm ,在临床上可触及肿块时,往往已是全身性疾病,可存在远处微小转移灶,只是用目前的检查方法尚不能发现而已。手术治疗的目的在于使原发肿瘤及区域淋巴结得到最大程度的局部控制,减少局部复发,提高生存率。但是肿瘤切除以后,体内仍存在残余的肿瘤细胞。基于乳腺癌在确诊时已是一种全身性疾病的概念,全身化疗的目的就是根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。术后辅助化疗的适应症:欧洲St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则,提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性,分为Endocrine responsive ( 内分泌治疗有反应 )、Endocrine nonresponsive ( 内分泌治疗无反应 )、Uncertain endocrine responsiveness ( 内分泌治疗反应不确定 );再按照其他因素将复发风险细分为:低度危险(低危)、中度危险(中危)和高度危险(高危)。低危的定义:腋淋巴结阴性,并同时具备以下所有特征:病灶pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。中危的定义:① 腋淋巴结阴性,并至少具备以下特征中的一项: pT>2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄<35岁。② 腋LNM 1-3(腋淋巴结1-3枚转移) 和HER-2( - )。高危的定义:① 腋LNM 1-3 和 HER-2 ( + ) ;② 腋LNM > 3。对低危患者不进行化疗,高危患者需进行化疗,中危患者内分泌治疗有反应可以单用内分泌治疗不予化疗,也可以先用化疗序贯内分泌治疗,内分泌治疗无反应需要化疗,内分泌治疗反应不确定需要化疗序贯内分泌治疗。而美国NCCN指南的化疗适应症与St.Gallen共识有所不同,对腋淋巴结阳性者,均行化疗。腋淋巴结阴性,肿瘤大于1cm,ER阴性或HER-2阳性的,均需化疗,ER阳性且HER-2阴性的,考虑化疗。腋淋巴结阴性,肿瘤大小在0.6-1.0cm,ER阴性或HER-2阳性的,或肿瘤为中、低分化的,考虑化疗。腋淋巴结阴性,肿瘤小于0.5cm,或肿瘤大小在0.6-1.0cm而高分化、无不良预后因素的患者,不进行化疗。管状癌或粘液癌有特别的标准,腋淋巴结阳性或肿瘤大于3cm的,如激素受体阴性,化疗,激素受体阳性,内分泌治疗。腋淋巴结阴性的,如肿瘤小于1cm,不治疗,肿瘤在1-3cm的,激素受体阳性的,考虑内分泌治疗,激素受体阴性的,考虑化疗。化疗方案的选择:低危的腋淋巴结阴性:CMF×6 或AC / EC×4-6。具体为CMF方案:环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,d8 氨甲喋呤 50 mg/m2 IV d1,d8,5-FU 500 mg/m2 IV d1, d8,28天为1个周期,共6个周期。AC方案:多柔比星 60 mg/m2 IV d1,环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1,21天为1个周期,共4个周期。CE方案:表柔比星 100 mg/m2 IV d1, 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1,21天为1个周期,共 4-6个周期。有高危复发因素的腋淋巴结阴性:FAC / FEC × 6 或 TC × 4。具体为CAF方案:环磷酰胺 500 mg/m2 IV dl,5-FU 500 mg/m2 IV d1,d8,多柔比星 50 mg/m2 IV dl,28天为1个周期,共 6个周期。 FEC方案:环磷酰胺 500 mg/m2 dl,表柔比星 100 mg/m2 d1,5-FU 500 mg/m2 d1, d8,21天为1个周期,共 6个周期。腋淋巴结阳性:AC × 4→T × 4( AC 序贯紫杉醇 ),FEC × 3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 ),TAC × 6( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) 。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗, AC×4 → T×4 ;或A→T→C ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。化疗的副作用及其处理:乳腺癌化疗主要的副作用有:1)化疗药物会影响胃或大脑呕吐中枢使人产生恶心呕吐。2) 阿霉素类药物可引起患者脱发、心脏损害。3)化疗可抑制骨髓产生红细胞的能力,使患者感到虚弱、疲劳、头晕或气急。4)抗癌药物影响骨髓造血功能,使白细胞下降,同时易造成全身各部位感染,如口腔、皮肤、肺、肠道等。 5)有些化疗药物会影响肠粘膜细胞引起腹泻。6)化疗可直接引起便秘,这也可能是化疗后患者活动减少,饮食结构不合理造成。7)环磷酰胺可刺激膀胱引起尿痛、尿急、尿频、发热等症状。处理:白细胞过低时可注射粒细胞集落刺激因子提升白细胞数量,化疗前后注射止呕剂可预防及治疗恶心呕吐反应,应用肾上腺皮质激素可预防和治疗过敏反应,同时可适当减轻心、肝及肾脏的毒性反应,一般对脱发不必顾虑,治疗期间可佩戴假发,多数在化疗结束后约3个月,头发可逐渐长出。另外,在化疗期间,病友应适当加强营养包括补充蛋白质、能量及维生素等,注意休息,保证睡眠,适当的体育锻炼,解除心理包袱,保持心情愉快和家庭和睦也尤为重要。(2) 放射治疗接受保留乳房的局部切除术术后患者,均需放射治疗以减少局部复发率。根治术或改良根治术后辅助性放疗:术后放疗能降低局部和区域淋巴结复发率,这是术后放疗的最大好处。从总体上术后放疗不增加生存率,但对于病灶位于内象限,腋窝淋巴结阳性者,术后放疗可能提高生存率。下列情况适合放射治疗:1、各象限病变,乳腺原发灶大于5cm,皮肤有水肿,破溃、红斑或与胸肌固定,腋窝淋巴结转移20%,或4个及以上者。2、内象限或中央区病灶,腋窝淋巴结阴性,但有复发转移高位因素或辅助检查怀疑内乳淋巴结转移者,照射内乳淋巴结。3、腋窝清扫不彻底,有淋巴结结外侵犯,淋巴结融合成团或与周围组织固定时,术后应放疗全腋窝区。对外象限病变小于5cm、腋窝淋巴结无转移者,不作术后放疗。(3) 内分泌治疗大部分乳腺癌细胞的生长受雌激素、孕激素的影响,对于激素依赖型乳腺癌,阻断雌激素、孕激素受体可以抑制乳腺癌细胞的生长。首先应根据激素受体情况选择是否进行内分泌治疗。雌激素(ER)和/或孕激素(PR)受体阳性患者,尤其是雌激素受体阳性患者,作为术后辅助化疗的序贯治疗或单独治疗,内分泌治疗可明显提高乳腺癌患者10年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议,对于常见组织学类型的早期乳腺癌患者,需要确定所有原发性浸润性乳腺癌的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。凡ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者,不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗,都应考虑辅助内分泌治疗,但那些淋巴结阴性且满足下列条件之一的患者除外:1、原发肿瘤微浸润,2、病灶直径小于0.5cm,3、病灶直径在0.6-1.0cm,高分化且无不良预后因素,因为这些患者预后很好,从内分泌治疗中的获益非常有限。其次,判断是否绝经是选择乳腺癌内分泌治疗药物类型的基石。乳腺癌术后辅助内分泌治疗需要首先判断是否绝经。绝经前需选用三苯氧胺,而芳香化酶抑制剂在绝经后患者效果优于三苯氧胺,绝经后优先选用芳香化酶抑制剂。由于芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者是没有效果的,所以不能用于绝经前。目前对绝经的定义是:1、双侧卵巢切除术后;2、年龄大于60岁;3、年龄小于60岁,停经大于12个月,没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或接受抑制卵巢功能治疗,且FSH及雌二醇水平在绝经后范围内;4、年龄小于60岁,正在服用他莫西芬或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内;5、正在接受LH-RH激动剂或抑制剂治疗的患者无法判断是否绝经;6、正在接受化疗的绝经前妇女,停经不能作为判断绝经的依据;7、因为尽管患者在接受化疗后会停止排卵或出现停经,但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女,如果考虑芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗,则需进行卵巢切除或连续多次检测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经状态。绝经后激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择:1. 阿那曲唑或来曲唑5年;2. 三苯氧胺2-3年后,序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑;3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑或依西美坦5年;4. 对患者存在芳香化酶抑制剂禁忌症或不能接受芳香化酶抑制剂,或不能耐受芳香化酶抑制剂,仍然可以用三苯氧胺5年。绝经前激素受体阳性患者术后辅助内分泌疗法可以选择:1. 三苯氧胺5年;2. 先用三苯氧胺2-3年,如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂5年。3. 如果三苯氧胺2-3年后依然未绝经,可以继续使用三苯氧胺至5年,如5年后进入绝经后,再行后续强化芳香化酶抑制剂治疗5年。4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗,或有高危复发转移因素的绝经前患者,可以考虑在有效的卵巢功能抑制后,参照绝经后女性的原则,选择使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。我国乳腺癌绝经前相对较多,而其治疗有特殊性。卵巢功能抑制治疗绝经前乳腺癌早有成功经验,卵巢功能抑制可以手术切除或药物抑制(诺雷德 Zoladex),药物抑制克服手术和放疗去势的缺点,并且功能可逆,更能为年轻患者所接受。(4)分子靶向治疗所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。在乳腺癌的发病因素中,有一个叫作HER2(人表皮生长因子受体-2)的致癌基因起了主要的作用,近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达,该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。研究表明,HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。研究表明,HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。曲妥珠单抗(赫赛汀)是一种人源化抗体,能特异性地与基因HER2所表达的蛋白受体在肿瘤细胞膜外结合,从而阻断肿瘤细胞的信息传播通道,达到治疗恶性肿瘤的目的。另外,赫赛汀是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中,赫赛汀介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。既然分子靶向治疗具有如此神奇的疗效,那么是不是所有的乳腺癌患者都可以使用呢?当然不是,分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需要一些辅助手段。拿曲妥珠单抗来说,在使用前首先要确定乳腺癌患者体内有没有可以进攻的目标,即HER2基因表达的蛋白受体,临床上检测HER2基因就相当于在使用雷达和卫星定位,一旦明确目标的存在,使用曲妥珠单抗就能取得明显的打击效果;否则,如果目标不明确,也就是说对HER2基因呈阴性反应的患者,盲目使用只会事倍功半。因此,在乳腺癌患者的前期手术治疗过程中,应常规检测HER2基因的表达情况,以便为将来的分子靶向治疗创造有力条件,做到“精确制导,弹无虚发”。临床上应在符合免疫组织化学方法(IHC)或荧光原位杂交(FISH)技术检测HER-2质量认证标准的实验室检测。HER-2过表达之FISH检测阳性或IHC检测HER-2(+++),IHC检测HER-2(++)的患者应由FISH证实。曲妥珠单抗可作为化疗结束后的治疗,也可以在AC→T方案中与紫杉醇同时开始使用,考虑到心脏毒性,不与蒽环类同时使用。曲妥珠单抗按照每周或每三周方案治疗一年,并密切监测新功能。目前认为HER-2过表达的患者,只要淋巴结阳性均应给予曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。淋巴结阴性但肿瘤大于1cm,也建议给予曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。但组织性分化良好的管状癌和粘液癌,不论淋巴结及肿瘤大小如何,均不建议赫赛汀治疗。赫赛汀产品特点:1、赫赛汀可单药使用,与传统化疗方案相比,不良反应少,耐受性好,更有简便的剂量方案,病人可在门诊时治疗。 2、赫赛汀可联合化疗,被证明有着更良好的临床疗效, 比用标准化疗治疗的患者的生存期延长了45%。3、赫赛汀使预后很差的HER2(人体表皮生长因子受体2)阳性的乳腺癌患者的生存率和生活质量有了显著提高。用法用量:每支440mg,6支一疗程,首次用量是:220mg,之后110mg。标准剂量:初次负荷剂量:建议赫赛汀初次负荷量为4mg/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量:建议每周赫赛汀用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可于30分钟内输完。赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示:接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。4、手术后随访复查乳腺癌建议术后2年内每4个月行乳腺临床体检,然后3年每6个月一次,以后每年一次体检,每年钼钯摄片。放疗患者5年内每年行胸片检查,服用三苯氧胺的妇女每年检查子宫和盆腔。
重症胰腺炎后区域性门静脉高压症在临床上并不少见,在我国,这类患者的发病人数就更不是少数。遗憾的是,这一临床病症至今还没有引起足够的重视。那么,重症胰腺炎痊愈后2年了,为什么还会引起上消化道大出血呢?机理是这样的,重症胰腺炎时,胰腺发生较重的出血和坏死,大量的胰酶等强腐蚀性的液体渗出并积聚在胰腺周围,对胰腺周围的组织造成严重的破坏。我们知道,脾静脉走行于胰腺背部上缘,胰腺炎受胰液中胰酶的侵蚀,会发生静脉炎等病理改变。重症胰腺炎虽然治愈了,但脾静脉的炎性改变将持续存在,容易引起血栓,发生静脉闭塞。脾动脉虽然与脾静脉结伴而行,但由于动脉壁较厚,且血流速度快,不容易发生动脉炎,引起栓塞甚至闭塞者更是少见。脾静脉狭窄甚至闭塞后,脾动脉进入脾脏的血液则没有了通畅的出路,脾脏内血管的压力会明显升高,使脾脏发生充血性肿大,再者,这些没有了出路的血必须要找一个出路才行,脾脏和胃之间的血管就成了必然的选择。正常情况下,脾脏和胃之间的血管很细,只有少量的血液通过,当脾静脉的回流发生障碍时,脾脏中的血液就必然会绕经这些潜在的血管通道回流入肝脏,这样,就使胃周围的血管明显增粗,压力明显升高,导致胃粘膜下静脉发生曲张,重者引起破裂出血。重症胰腺炎后发生的门静脉高压症与我们常见的肝硬化引起的门静脉高压症有明显的不同。首先是病因方面的不同,前者是由于胰腺炎并发的脾静脉栓塞或闭塞,后者则是由于肝脏的病变引起的肝硬化。第二点是病情的特点有很大的不同,胰腺炎后门静脉高压症往往没有肝脏的基础病变,肝脏和胃肠道的血液回流正常,静脉曲张以胃底静脉曲张为主,食管的静脉曲张常不明显;而肝硬化后门静脉高压症由于肝脏的血液回流受阻,脾、胃肠的血需要“绕道”食管周围回流入心脏,食管静脉曲张常常更为严重。第三点,危险性不同。胰腺炎后门静脉高压症患者的病情隐匿,病情的发展常被忽略,只有当静脉曲张严重了,破裂了,才得以治疗,只能是亡羊补牢;而肝硬化后门静脉高压症则有肝功能的明显异常,患者是医院的“常客”,食管静脉曲张常能在早期发现,防患于未然。总之,重症胰腺炎患者痊愈后,也应定期检查,以早期诊治可能并发的区域性门静脉高压症。
一、血清甲状腺激素测定 甲状腺素(T4)全部由甲状腺分泌,而三碘甲腺原氨酸(T3) 仅有20%直接来自甲状腺,其余约80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。T3是甲状腺激素在组织实现生物作用的活性形式。 正常情况下,循环中T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合,包括甲状腺素结合球蛋 白(TBG,占60%~75%)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA,占15%-30%)以及白蛋白 (Alb,占10%。) 。循环中T4仅有0.02%为游离状态(FT4);循环中T3的99.7%特异性与 TBG结合,约0.3%为游离状态(FT3)。结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式;游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分,直接反映甲状腺的功能状态,不受血清TBG 浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4(TT4)、总T3 (TT3) 。 正常成人血清TT4水平为64~154nmol/L(5~12 ug/dl), TT3为1.2~2.9nmol/L ( 80-90 ng/dl ),不同实验室及试剂盒略有差异。目前多采用竞争免疫测定法,趋势为非核素标记(标记物为酶、荧光或化学发光物质) 替代放射性核素标记。 正常成人血清FT4为9~25pmol/L ( 0.7-1.9ng/dl), FT3为2.1-5.4pmol/L ( 0.14-0.35ng/dl),不同方法及实验室测定结果差异较大。将游离型激素与结合型激素进行物理分离(半透膜等渗透析、超滤、柱层析等)后行高敏感免疫测定被认为是本测定的金标准,但技术复杂,测定成本昂贵,不能在临床普遍使用。目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用的方法并非直接测定游离激素,其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响,所以称之为 "游离激素估汁值(free hormone estimate) "。血清TT4. TT3测定是反映甲状腺功能状态最佳指标,它们在甲状腺功能亢进症时增高,甲状腺功能减退症时降低。一般而言,二者呈平行变化。但是在甲亢时,血清TT3增高常较TT4增高出现更早,对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发的诊断更为敏感,T3型甲亢的诊断主要依赖于血清TT3测定,TT4可以不增高。T4型甲亢诊断主要依赖于TT4, TT3可不增高。而在甲减时,通常TT4降低更明显,早期TT3水平可以正常;而且,许多严重的全身性疾病可有TT3降低(甲状腺功能正常的病态综合征,euthyroid sick syndrome, ESS) 。 因此TT4在甲减诊断中起关键作用,如上所述,凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4, TT3的测定结果,尤其对TT4的影响较大,如妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物(雌激素、口服避孕药、三苯氧胺等) 可使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高;低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和多种药物(雄激素、糖皮质激素、生长激素等) 则可降低TBG,使TT4和TT3测定结果出现假性降低。有上述情况时应测定游离甲状腺激素。 理论上讲,血清FT4和FT3,测定不受TBG浓度变化影响,较TT4. TT3测定有更好的敏感性和特异性。但因血中FT4. FT3含量甚微,测定方法学上许多问题尚待解决,测定结果的稳定性不如TT4和TT3。此外,目前临床应用的任何一种检测方法都尚不能直接测定真正的游离激素。血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些非甲状腺疾病(如肾衰竭)均可影响FT4Mu定。药物影响也应予注意,如胺碘酮、肝素等可使血清FT4增高;苯妥英钠、利福平等可加速T4在肝脏代谢,便FT4降低。所以,TT4、TT3的测定仍然是判断甲状腺功能的主要指标。二、血清促甲状腺素(TSH)测定 血清TSH测定方法己经经历了4个阶段的改进。第一代TSH测定,主要采用放射免测定(RIA)技术,灵敏度较差(l~2mIU/L ),下限值为0mIU/L,可以诊断原发性甲减,但无法诊断甲亢;第二代TSH测定以免疫放射法(IRMA)为代表,敏感性和特异性明显提高,灵敏度达0.1~0.2mIU/L,称为敏感TSH (sensitive TSH, sTSH ) 测定,其正常值范围为0.3~4.5mIU/L,该方法已经能够诊断甲亢;第三代TSH测定以免疫化学发光法 (ICMA)为代表,灵敏度为0.01~0.02mIU/L;第四代TSH测定以时间分辨免疫荧光法 (TRIFA)为代表,灵敏度可达0.001mIU/L。第三、WTSH测定方法称为超敏感TSH (ultrasensitive TSH, uTSH ) 测定。目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH 测定方法。建议选择第三代以上的测定方法。 TSH的正常值参考范围为0.3~5.0mIU/L。转换为对数后呈正态分布。近年来发现,如果严格筛选的甲状腺功能正常志愿者,TSH正常值参考范围在0.4~2.5mIU/L,故许多专家建议将血清TSH上限降低到2.5mIU/L,但是内分泌学界尚未对这个观点达成共识。我国学者通过大样本、前瞻性研究发现,1.0~1.9mIU/L是TSH的最安全范围。随访这个范围内的人群5年,发生甲亢和甲减的几率较这个范围之外的人群显著降低。各实验室应当制定本室的TSH正常值参考范围。美国临床生物化学学会(NACB) 建议,正常值应来源于120例经严格筛选的正常人。正常人的标准是(l)甲状腺自身抗体[甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)]阴性;(2)无甲状腺疾病的个人史和家族史;(3)未触及甲状腺肿;(4)未服用除雌激素外的药物。国内学者还发现当地的碘营养状态也影响正常人的TSH水平。 TSH测定的临床应用:(I)诊断甲亢和甲减:sTSH是首选指标。(2)诊断亚临床甲状腺功能异常(亚临床甲亢和亚临床甲减)。(3)监测原发性甲减左甲状腺素(L-T4)替代治疗:TSH目标值设定为0.2~2.0mIU/L;老年人适当提高,建议为0.5~3.0mIU/L。(4)监测分化型甲状腺癌(DTC) L-T4抑制治疗:抑制肿瘤复发的TSH目标值,低危患者为0.l-0.5mIU/L,高危患者40.1mIU/L (低危患者是指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移,肿瘤切除完全,无局部浸润,无恶性度较高的组织学特点及血管浸润,治疗后第一次行131I全身扫描时未见甲状腺外131I摄取。高危患者是指肉眼可见肿瘤浸润,肿瘤切除不完全,有远处转移,或131I清除治疗后。131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取) 。(5)对ESS,建议采用较宽的TSH参考范围(0.02~10mIU/L),并联合应用FT4/TT4测定;这些患者TSH水平在疾病的急性期通常暂时低于正常,恢复期反跳至轻度增高值;TSH轻度增高((20mIU/L)通常不影响预后,可于出院后2~3个月复查评价。(6)中枢性( 包括垂体性和下丘脑性) 甲减的诊断:原发性甲减当FT4低于正常时,血清TSH值应大于10miu/L。若此时TSH正常或轻度增高,应疑似中枢性甲减(见本指南甲状腺功能减退症部分)。(7)不适当TSH分泌综合征(垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征)的诊断:甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病,但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。三、甲状腺自身抗体测定临床常用的是TPOAb. TgAb和TSH受体抗体( TRAb ) 。近年来甲状腺自身抗体测定方法的敏感性、特异性和稳定性郡显著提高,但各个实验室的方法差异较大,建议采用英国医学研究委员会(MRC)提供的国际参考试剂标化,以实现各实验室抗体测定结果的可比较性。 1. TPOAb: TPOAb是以前的甲状腺微粒体抗体(TMAb)的主要成分,是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体,以IgG型为主。主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。TPOAb对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用,引起甲状腺功能低下。目前测定TPOAb多应用高度纯化的天然或重组的人甲状腺过氧化物酶(Tpo)作为抗原,采用RIA, ELISA, ICMA等方法进行测定,敏感性和特异性均明显提高。传统的不敏感的、半定量的TMAb测定己被淘汰。TPOAb测定的阳性切点值(cut-off value) 变化很大,由于各实验室使用的方法不同、试剂盒检测的敏感性和特异性不同而有差异。NACB建议,甲状腺抗体的正常值范围应从l20例正常人确定。正常人标准:(l)男性;(2)年龄小于30岁;(3)血清TSH水平0.5~2.0mIU/L;(4)无甲状腺肿大;(5)无甲状腺疾病的个人史或家族史;(6)无非甲状腺的自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、1型糖尿病等) 。 TPOAb测定的临床应用:(l)诊断自身免疫性甲状腺疾病,如自身免疫性甲状腺炎,Graves病等;(2)TPOAb阳性是干扰素a、白细胞介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素;(3)TPOAb阳性是胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素; (4)TPOAb阳性是Down综合征患者出现甲减的危险因素;(5)TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素;(6) TPOAb阳性是流产和体外授精失败的危险因素。 2. TgAb: TgAb是一组针对甲状腺球蛋白(Tg ) 不同抗原决定簇的多克隆抗体,以IgG型为主,也有IgA和IgM型抗体。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用。TgAb测定方法经历与TPOAb相似的改进,敏感性显著增高。 TgAb测定的临床应用:(l)自身免疫性甲状腺疾病的诊断:其意义与TPOAb基本相同,抗体滴度变化也具有一致性;(2)分化型甲状腺癌(DTC):血清TgAb测定主要作为血清Tg测定的辅助检查。因为血清中存在低水平的TgAb可以干扰Tg测定。视采用的Tg测定方法可引起Tg水平假性增高或降低。因此,Tg测定时要同时测定TgAb。 3. TRAb: TRAb包括3个类别:(l)TSH受体抗体(狭义TRAb):也称为TSH结合抑制免疫球蛋白(TSH binding inhibitory immunoglobulin, TBII); TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体,但是不能说明该抗体具有什么功能,Graves病患者存在TRAb一般视为甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibodes, TSAb ) 。(2)TSAb:是TRAb的一个类型,具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能,是Graves病的致病性抗体。(3)甲状腺刺激阻断抗体 (thyroid stimulating blocking antibodies, TSBAb):也是TRAb的一个类型,具有占据TSH受体、阻断TsH与受体结合而引起甲减的功能,是部分自身免疫甲状腺炎发生甲减的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以有TsAb 和TSBAb交替出现的现象,临床表现甲亢与甲减的交替变化。 测定TRAb采用放射受体分析法,为目前大多数临床实验室常规检测的项目;测定TSAb和TSBAb则采用生物分析法,通常仅用于研究工作。目前TRAb检测方法的敏感性、特异性均不够理想,对预测Graves病缓解的敏感性和特异性均不高。 TRAb测定的临床应用:(l)初发Graves病60%~90%阳性,"甲状腺功能正常的Graves 眼病"可以阳性。(2)对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义,抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性约为SO%,但抗体阴性的预测意义不大。(3)对于有Graves 病或病史的妊娠妇女,有助于预测胎儿或新生儿甲亢发生的可能性。因为该抗体可以通过胎盘,刺激胎儿的甲状腺产生过量甲状腺激素。四、Tg测定 Tg由甲状腺滤泡上皮细胞分泌,是甲状腺激素合成和储存的载体。血清Tg水平升高与以下3个因素有关:甲状腺肿;甲状腺组织炎症和损伤;TSH、人绒毛膜促性腺激素(hCG)或TRAb对甲状腺刺激。甲状腺组织体积、TSH水平与血清Tg浓度的关系见表1。表1甲状腺组织体积、TSH水平与血清Tg浓度的关系 甲状腺体积TSH ( mIU/L)Tg(ug/L)正常0.4 ~ 4·03 ~ 40 <0.11.5 ~ 20单叶切除术后?<0.1<10近全切除术后?<0.1<2 血清Tg测定的临床应用:(1) 非肿瘤性疾病:血清Tg测定可用于: 1评估甲状腺炎的活动性,炎症活动期血清Tg水平增高。2诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症,其特征为血清Tg不增高。(2)DTC:血清Tg主要作为DTC的肿瘤标志物,监测其复发,有很高的敏感性和特异性。但是前提是TgAb阴性,因为TgAb干扰Tg的测定结果。DTC患者中约2/3在手术前有Tg水平升高,但由于许多甲状腺良性疾病时均可伴有Tg水平升高,故不能作为DTC的诊断指标。 DTC患者接受甲状腺近全部切除和·3·1治疗后,血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高,说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。于术后有3种情况说明肿瘤切除不彻底或肿瘤复发:(l)在基础状态下可测到Tg,或原为阴性变成阳性。(2)停用甲状腺激素抑制治疗3-4周(内源性TSH增高),Tg增高达2ug/L以上。(3)外源性TSH刺激后,Tg增高达2ug/L以上,即注射重组人TSH(rhTSH,thyrogen)后测定血清Tg,认为优于测定基础Tg。 在后两种情况下均要求TSH>30 mIU/L。