2014年12月5~7日,第3届中国国际继续医学教育大会暨第十五届消化及内镜年度学术会议在中国人民解放军总医院国际会议中心第一会议厅隆重召开。来自北京大学第三医院的周丽雅教授,对“中国幽门螺杆菌根除现状——个体化治疗研究”进行了报告,医脉通对相关内容整理汇总,详情如下:一、了解幽门螺杆菌感染的发展1、人类幽门螺杆菌感染的自然史2、幽门螺杆菌感染与胃癌的关系3、中国是幽门螺杆菌感染的高发区,H.pylori发病率为58.07%,其中以年龄-标准化的胃癌发病率(每100000人)分别为:男性41.4;女性19.2。4、H.pylori与胃癌:预防策略的关键声明二、H.pylori的根除现状1、目的:根除H.pylori的目的是治愈消化性溃疡,降低终生胃癌风险。2、现状:从上世纪90年代到现在,H.pylori的根除率是逐渐降低的。全球大部分研究显示,标准三联方案H.pylori根除率明显下降,不再适合作为经验性一线根除治疗而反泛使用。我们国家的目前H.pylori根除率现状,在十一五研究中可以看到,标准三联疗法(10天;埃索美拉唑20mg,bid+阿莫西林1.0g,bid+克拉霉素0.5g,bid)约70%(ITT分析:66.4%;PP分析:72.7%)。在国际共识中,H.pylori根除率降低主要是克拉霉素耐药,而我们国家是克拉霉素高耐药地区。在MasstrichtIV共识中,对于H.pylori感染初治患者,在克拉霉素耐药率低(<15%~20%)地区,使用标准三联或经典四联方案;在克拉霉素耐药率高(>15~20%)地区使用经典铋剂四联方案(PPI标准剂量,bid+四环素0.5,bid+甲硝唑0.4,bid+铋剂标准剂量,qid),序贯方案(PPI标准剂量,bid,10天+阿莫西林1.0,bid,前5天+克拉霉素0.5,bid,后5天+甲硝唑0.5,bid,后5天),以及伴同方案(PPI标准剂量,bid,10天+阿莫西林1.0,bid,10天+克拉霉素0.5,bid,10天+甲硝唑0.5,bid,10天)。我们国家的2012年中国第四次螺杆菌感染处理共识报告中也提到,铋剂+PPI+两种抗生素的组合,这种含铋剂四联方案抗生素组合可作为一种一线或者二线治疗方案。而不同的抗生素组合,由于国家幅员辽阔,不同地区的经济状况不同,所以选择不同的抗生素组合。序贯方案在我们国家推出的效率如何那?这种方案在国外的效果不错,而在我们国家根除率约70%(ITT分析:72.1%;PP分析:76.5%),和三联方案差不多。造成这种现象的主要原因是,克拉霉素和甲硝唑耐药,尤其是双耐药。目前,我们国家的H.pylori耐药形势,在十一五期间的一项研究涵盖北京,上海,武汉,广州,共600例Hp菌株耐药率分析,研究显示总体耐药率很高且呈现多重耐药,而不同地区的抗生素耐药率无明显差异。也就是说耐药率是普遍存在的。时隔4~5年,一项由北京大学第三医院进行的1321例Hp菌株耐药率分析显示,克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率明显增加,多重耐药菌株明显增多。世界H.pylori耐药形势如下图所示。从图上可以看出主要耐药率的是在我们亚洲国家,因为我们感染率高,耐药率也高。3、影响H.pylori根除疗效的因素影响H.pylori根除疗效的因素有三个方面:宿主,H.pylori,和抗生素。宿主包括CYP2C19基因多态性,依从性,吸烟,病种;H.pylori有对抗生素的耐药性,细菌毒力,细菌数量;抗生素会受药代学、药动学、药物基因组学等优化的药物剂量、服用频率、疗程、组合方案等。其中,CYP2C19基因多样性会明显影响PPI代谢水平及抑酸效果,对H.pylori根除疗效产生一定影响。有研究表明,充分地抑制胃酸可提高H.pylori根除率约8~12%。此外,不同人种的CYP2C19代谢型是有差异的,亚洲人群中的CYP2C19慢代谢型明显高于欧美人群,也就是增加PPI剂量(图示PPI在H.pylori根除治疗当中的作用机制)我们的H.pylori根除率没有欧美人群高。来自2014年DDW上的一项研究报告显示,H.pylori根除成功率与抑酸程度相关。综述以上内容,个体化治疗H.pylori感染是我们的策略,H.pylori根除率下降是由于克拉霉素耐药增加和治疗期间抑酸不足引起的。三、我国H.pylori根除治疗方法的改进研究——个体化治疗由国家十二五支撑计划课题(2012BAI06B02)支助的,一项个体化方案,铋剂四联方案和伴同方案在我国幽门螺杆菌感染初治患者中的对照研究,在全国展开也是一项国际研究。该项研究的主要目的是比较个体化方案、铋剂四联方案、伴同方案的根除率;次要目的是比较三种方案的安全性和依从性,评价影响根除疗效的危险因素。研究设计如下图所示。结果显示个体化治疗明显优于伴同方案和四联方案。因此,综上所述,目前中国H.pylori耐药和根除治疗形势严峻,一线经验性治疗方案根除疗效普遍存在70%左右。初始失败患者的治疗常常面临困难。二线个体化治疗有效提高根除率,简化治疗过程,避免诱发耐药,是提高疗效的重要手段。四、展望为了使个体化方法能够在临床广泛开展,需要建立一种简便、快速、准确、实用、能够提供个体化多重信息的H.pylori感染诊断方法,目前一次性快速检测方法的建立即将完成。周教授最后表示到,希望很快能通过个体化诊断达到幽门螺杆菌感染的个体化治疗。相关阅读:
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是一种革兰氏阴性、螺旋状、微需氧菌,其与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃粘膜相关性淋巴样组织淋巴瘤的发生密切相关,因此1994年WHO将其列为I级致癌原。越来越多证据表明Hp感染多在儿童期获得,一旦感染,很少自然根除,严重者可引起组织恶变。流行病学:幽门螺杆菌的感染率与居民的经济状况密切相关。在发达国家,小于6岁的儿童很少有感染,感染率小于10%,世界胃肠病学组织的报告显示,儿童Hp的感染率为10%~80%,10岁前超过50%的儿童被感染。儿童时期为幽门螺杆菌感染第剧增期:以每年3%~8%的速度递增,至10岁时约40%~60%人受到感染。发展中国家儿童是幽门螺杆菌感染的高危人群。传播途径:人是Hp唯一的已知的自然宿主,Hp感染呈现明显的家庭聚集现象。幽门螺杆菌的具体传播途径目前还不十分明确。社会经济环境因素对Hp感染率的影响是主要的,已知的危险因素包括:人口拥挤、卫生状况差、不洁净的食用水、儿童时期不分床以及缺乏对母亲喂养知识的教育和辅导。另有一些因素可增加Hp感染的危险性,包括家庭中有Hp感染者、母亲用咀嚼过的食物喂小孩、非母乳喂养、家长受教育程度低等。检测方法与诊断:Hp感染的检测方法包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法依赖胃镜活检,包括快速尿素酶试验(RUT)、胃黏膜组织切片染色和胃黏膜细菌培养。非侵入性检测方法包括尿素呼气试验、粪便Hp抗原检测(HpSA)和血清Hp抗体检测等。除了血清抗体检查,其他检查前均需停PPI制剂2周,抗生素和铋剂4周。快速尿素酶试验检测结果受试剂pH值、取材部位、组织大小、细菌量、观察时间、环境温度等因素影响。同时取2块组织进行检测(胃窦和胃体各1块)可以提高检测敏感性。本方法检测快速、方便、准确性高。检测Hp的同时,可对胃黏膜病变进行诊断(HE染色)。不同的染色方法检测结果存在一定差异。免疫组化染色特异性高,但费用较高;荧光原位杂交(FISH)检测Hp具有较高敏感性,也被用于Hp对克拉霉素耐药的检测。细菌培养是诊断Hp现症感染的“金标准”。但复杂、耗时,需一定实验室条件,标本转送培养需专门的转送液并保持低温。培养可进行药敏试验和细菌学研究。尿素呼气试验检测准确性高,易于操作,可反映全胃Hp感染状况。粪便抗原检测操作安全、简便、有较好的敏感性和特异性。不需要口服任何试剂,适合所有年龄和类型的患者。国际共识认为该方法的准确性可与呼气试验媲美。血清抗体检测的是IgG,反映一段时间内Hp感染情况,部分试剂盒可同时检测CagA和VacA抗体。不同试剂盒检测的准确性差异较大,与其他细菌抗原有一定交叉反应。Hp根除后血清抗体可以维持很久,因此不能用于治疗后复查。血清学方法检测Hp多用于年幼儿和流行病学调查。符合下述三项之一者可判断为Hp现症感染:(1)胃黏膜组织RUT、组织切片染色或培养三项中有一项阳性;(2)UBT阳性;(3)HpSA检测阳性。血清Hp抗体检测阳性提示曾经感染,从未治疗者可视为现症感染。治疗方法:Hp感染根除治疗后的疗效判断应在疗程结束后至少4周进行,首选UBT。符合下述三项之一者可判断为Hp根除:(1)UBT阴性;(2)HpSA阴性;(3)基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性。Hp感染的治疗指征Hp感染率大于20%的人群中未明确原因的消化不良者;十二指肠溃疡和胃溃疡患者;MALT淋巴瘤;无法解释的缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜;患者希望接受治疗(治疗前应讲明相应的风险和益处)。常用药物包括:(1)抗生素:阿莫西林30~50mg/kg/d,分2~3次;甲硝唑15~20mg/kg/d,分2~3次;替硝唑15~20mg/kg/d,分2~3次;克拉霉素15~20mg/kg/d,分2~3次。(2)铋剂:胶体次枸橼酸铋剂(CBS),6~8mg/kg/d,分3次(饭前口服)。(3)抗酸分泌药:H2-受体拮抗剂:西米替丁,20~30mg/kg/d,每12小时1次或睡前1次口服;质子泵抑制剂(PPI):奥美拉唑,0.6~0.8mg/kg/d,每日清晨服用。治疗方案:首选方案(一线方案):PPI+克拉霉素+阿莫西林(适合克拉霉素耐药率<15%~20%的人群),若青霉素过敏,则换用甲硝唑。儿童中建议疗程为7~14天。二线方案:用于一线方案失败者(适合克拉霉素耐药率高而甲硝唑耐药率低的地区)PPI+阿莫西林+甲硝唑+胶体次枸橼酸铋剂。改良方案:序贯治疗:PPI(1mg/kg/d,最大量为20mgbid)+阿莫西林(50mg/kg/d,最大量1gbid)共5天;PPI(1mg/kg/d,最大量为20mgbid)+克拉霉素(15mg/kg/d,最大量500mgbid)+替硝唑(20mg/kg/d,最大量为500mgbid)共5天。序贯治疗是否能作为一线方案,目前还存在争议,在我国儿童中还缺乏相应的多中心随机对照研究。“个体化治疗”是针对Hp根除治疗多次失败的患者,分析其失败原因和提出处理方法。对根除治疗失败者建议按以下方法进行处理:①了解患者以前治疗时用药的依从性,判断治疗失败的原因;②有条件者根据药敏试验结果选择有效抗生素;③无条件行药敏试验,再次治疗时应尽量避免重复使用初次治疗时的抗生素或加用铋剂;④延长治疗时间;⑤对多次治疗失败者,可考虑停药一段时间(2~3月或半年),使细菌恢复原来的活跃状态,以便提高下一次治疗的Hp根除率。
目前恶性肿瘤流行趋势明显上升,其癌谱变化正处于由发展中国家高发癌谱向发达国家高发癌谱的过渡。1993年至1997年中国大城市肿瘤流行病学调查结果显示:消化系统肿瘤发病占总恶性肿瘤发病数的一半以上,其中胃癌、结直肠癌、食管癌分别居肿瘤发病的第1、4、6位,几乎占所有肿瘤发病的一半,死亡率也几乎为所有肿瘤死亡率的一半。我国食管癌死亡人数约占世界食管癌死亡人数的46.6%,2005年,全国食管癌新发病例185 211例,占全球新发病例的50%左右。保守估计,中国每年用于食管癌诊治的费用为50-70亿元,一旦临床诊断,往往已经处于中晚期,5年生存率低于20%。而食管早癌经治疗后5年生存率达90%以上。消化内镜是诊断食管早癌的重要方法,在高发区和高危人群进行内镜检查工作,加强食管癌的早期诊断率,进行早期干预,对于提高食管癌的5年生产率甚至治愈率,具有非常重要的意义。截止目前,国内仅有王国清教授多年以前在食管癌高发现场进行了内镜筛查工作,全国范围内远未普及,导致中国与西方国家、日本等相比,陷入发病率高,早诊早治率低的尴尬地步。并且,差距越来越大。胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,占我国恶性肿瘤发病率和死亡率的首位。据估计,2000年,中国胃癌新发病例33.1万,死亡24.5万,而到2010年,这一数字将达到43.6万和32.3万;胃癌不仅造成严重的健康威胁,还带来巨大的社会经济损失,每年花费在胃癌上的治疗费用大概150亿。根据病变浸润深度,可分为早期胃癌及进展期胃癌。在我国就诊的患者,早期胃癌仅占2%-10%,5年生存率达95-97%,进展期胃癌约85%的患者可以手术,5年生存率为20%-30%。因此进行在胃癌高发人群中进行胃癌内镜筛查,提高早期胃癌的诊断率,进行早期胃癌的内镜下(微创)治疗,有助于提高胃癌的治愈率及5年生存率。在我国大肠癌是常见的恶性肿瘤之一,发病率很高,中晚期占大多数。随着我国的经济的发展和人民生活水平的不断提高,生活方式级膳食结构的改变,大肠癌发病率有逐年上升的趋势,由10年前占恶性肿瘤的第6位上升到目前的第4位。虽然结肠癌的诊断及外科治疗已取得了长足的进步,但近10年来其5年生存率徘徊在50%左右。全国结肠癌总疾病负担将达到400亿元。因此,提高结肠癌前病变(结肠腺瘤)的发现率并早期内镜下切除,加强对高危人群结肠癌内镜监测,有助于减少结肠癌的发病。结肠腺瘤及结肠癌的早期诊断主要依靠消化内镜,既可以直视下观察,又可以取活检。内镜能全面可靠地进行全结肠的腔内检查,不但可发现较大病变,而且对较小的病变做定性活检以及电切治疗,不易遗漏同时存在的多原发癌。晚期消化道肿瘤预后差,治疗效果不满意,预防以及早期诊断、早期处理可以明显改善预后。消化系肿瘤的一级预防往往需要长时间的干预才能起作用,近期难以取得突破。所以针对消化系肿瘤的高发人群和高发区,进行早期诊断研究,对于减少癌发病具有明显作用;提高癌早期诊断率,并进行早期干预,提高5年生存率,具有非常重要的意义。这与国家癌症治疗方针从强调单纯治疗到强调早期发现、早期干预,将治疗的重心前移的战略性转移相符合 随着消化道早期癌内镜诊断技术的不断进步,消化道早期爱的检出率明显提高,外科手术曾被认为是治疗消化道早期癌的标准方法,外科手术虽然可以完全切除病灶,但存在创伤大、恢复慢、并发症发生率高等缺点,而内镜治疗创伤小,既能保证肿瘤完全切除,又能最大限度地保留正常组织及其功能,并发症发生率低,患者术后生活质量明显提高。消化道早期癌选择内镜治疗已为越来越多的医生所接受。内镜粘膜切除术(EMR)治疗早期肿瘤,是随着内镜治疗技术不断进步而逐渐发展起来的。一般来说,无淋巴结转移、浸润深度较浅的早期肿瘤均可为EMR的适应症。但临床实际应用过程中的具体适应症标准还有争议。而且食管、胃肠道的解剖结构各有特点,因此各自的适应症也有不同。EMR难以切除较大面积的浅表病变,分次切除病变容易残留,且切除标本受电凝破坏大,组织学评价困难,二十世纪九十年代末在日本首先开发了内镜粘膜下剥离术(ESD)技术,通过内镜,选择适宜的电刀,通过高频电的作用将消化管病变部位的粘膜整片地从粘膜下层剥离下来的方法,可以一次性完整切除较大面积的表浅病变,是内镜技术发展的有一个里程碑。我国消化道早期癌内镜诊断和治疗近年来取得了长足的进步,但仍存在一些问题:(1)我国消化道早期癌的内镜治疗率仍较低,相当多的患者接受了不必要的外科手术;(2)既往东西方学者对消化道早期癌病理诊断标准存在较大的差异,2000年维也纳分类东西方学者取得了相当的共识,我国学者也普遍接受并在临床工作中使用维也纳分类;2002年来自日本、欧洲、美国的内镜、外科和病理学家在巴黎对日本提出的“胃肠道表浅瘤变”进行了详尽的讨论,东西方的认识逐渐靠近,尤其对内镜切除标本的包埋、切片及病理诊断方法取得了一致意见,但国内内镜切除标本的处理方法尚需近一步推广;(3)ESD技术尚在不断的完善成熟中,在国内也刚刚起步,须进一步总结经验,进行多中心前瞻性随访研究,对ESD技术做出全面评价。转载《中华消化内镜杂志》张澎田教授一文