乳腺动态增强MR作为继乳腺X线和超声之后又一重要的检查被许多学者所认同。对于原发性和继发性乳腺肿瘤MRI能够提高其敏感性和特征性,并且对治疗后也能做出较准确的评价。ACR制定的乳腺病变标准包含形态学与动力学两方面;然而阐述乳腺增强形态和动态变化方面还存在一定的挑战,影像学的不足应该为大家所认识。新的乳腺MR成像技术是基于恶性肿瘤分子探针的应用,能帮助提高病变的检出。注射对比剂2分钟或更短时间后采集的MR图像中病变的信号增强特点和边缘形态被认为是诊断乳腺疾病的重要特征。引言乳腺动态增强MR作为继乳腺X线和超声之后又一重要的检查,能够提高原发性和继发性乳腺肿瘤的检出率和特征表现,并且较准确的评价治疗效果。MRI通常用于检查多灶性和多中心性乳腺肿瘤,以及保乳手术治疗后的瘢痕组织与复发肿瘤的鉴别(1);高风险人群筛查(如:BRCA1基因携带者)(2);乳腺假体植入者;病理证实转移性乳腺癌但未见原发病变者(3);另外患者一侧有乳腺癌,检查对侧乳腺是否存在隐匿性癌(4)。MRI检测乳腺癌的敏感性较高,据报道可以达90%(5,6)。但是对于小管原位癌(DCIS),MRI的敏感性变化较大从40%-100%不等(7),主要是存在DCIS假阴性或浸润性小管或小叶癌中。也有报道存在37%-100%的特异性,而大多数在50%-70%之间(5)。乳腺MRI如此低的特异性是其缺点,但是描述乳腺MRI应该有严格的标准(8)。另外基于分子和细胞成分的MR新技术已经得到应用(9,10),计算机辅助诊断(CAD)对于乳腺MRI的诊断也提供了有益的帮助。ACR乳腺MR学组分别就乳腺病变的形态学和动力学两个方面制定了诊断标准(8)。所有可疑病变分为结节(直径<5mm)、肿块(向周围突出,具有占位效应)和非肿块三类。描述肿块时包括其形态(圆形,椭圆形,分叶,不规则),边缘(光滑、不规则、毛刺)和内部增强的表现(均匀的,不均匀的,环状,中心性,强化分隔)。描述非肿瘤性的包括其形态特征(局灶性或多灶性,线状,管状,片状,区域性,多区域性,弥散性),内部的增强(均匀的,不均匀的,点状,块状,网状)和对称性与否。其他相关的如水肿、淋巴结肿大、囊肿、皮肤和胸壁的变化等。增强的动力学曲线包括起始峰值(缓慢升高型,中速升高,快速升高)和延迟相(永久型,平台型和冲蚀型)在本文中,我们探讨乳腺疾病诊断中具有特征性的增强表现。该讨论是基于多中心的研究报道:在乳腺动态增强MRI中,一些特殊的影像学表现对于诊断乳腺疾病是具有重要的价值。另外还讨论容易误诊和一些影像学存在的不足以及应用恶性肿瘤分子探针提高乳腺疾病诊断的价值分析。强化的表现增强的不足对于触诊或乳腺X线摄影异常的病例,在增强MRI中未强化的往往被看作是良性病变,然而这些未强化的并不能除外原位癌或者浸润癌。一些未强化的浸润癌可能是因为体积过于小或者仅仅一小部分浸润(12)。增强的不足对恶性肿瘤的阴性预测值(NPV)达88%-96% (12,13),在未强化的肿瘤中,大约48%是小管原位癌DCIS (7,12),52%是浸润癌(12,13)。良性病变的形态学表现一些良性的乳腺病变可以出现强化,包括非增殖性的病变(轻度增生,纤维腺瘤),典型的增生性病变(硬化性腺病,轮辐状或复杂的硬化病变,中度增生,小管内乳头状瘤)和非典型的小叶或小管增生。正常的乳腺组织,特别是育龄期妇女,也可以出现部分强化,这些表现可以导致出现假阳性(14)。典型的良性肿块表现为边缘光滑(NPV, 95%),内部低信号的分隔提示良性病变(NPV, 98%)(13)(图1)。然而Schnall等近期的研究发现47%的恶性病变也存在未强化的内部分隔。如果肿块呈分叶状,没有强化或者仅仅轻度强化,则偏良性(NPV, 100%)。如果肿块分叶,中度到明显强化(NPV, 67%),则注意远期随访,高度警惕恶性的可能(13)。病变的强化部分和T2加权信号相互结合,可以帮助提高诊断(15)。T2WI表现为高信号,T1WI中强化明显,则考虑良性的可能性大,尽管不是所有T2WI中高信号的肿块都为良性病变。轻度强化的局限性没有明显占位效应的病变也考虑为良性病变(NPV, 92%)。恶性病变的形态学表现乳腺MRI评价局限性肿块时主要是其边缘特征。不规则或毛刺状边缘的病变则其阳性率可能为84%-91%(13)(图2)。环形强化与乳腺癌高度相关(NPV, 84%)(12);然而此类典型特征并不常见,仅有16%的出现率。其他一些与恶性病变相关的表现包括内部不均匀的强化和内部强化的分隔。据MR影像研究会的报道,线状或枝状小管的强化评价较为困难,不易达成共识(16),此征象出现时的PPV变化较大,从24%-85%不等(5)。非占位性的中等到明显强化的局限性肿块,其PPV达59%(13)。局部强化伴有小结节者既可以出现在良性病变(纤维囊性病)中,也可以在恶性病变(如DCIS)中存在(13)。柄状强化通常与低度恶性的病变相联系。簇状的、不均匀的、均匀的强化与恶性病变相关性分别为60%,53%,67%(12)。局部强化伴有结节的病变其PPV为81%;然而此类表现并不多见,在结节性恶性病变中出现率仅为14%。节段性强化与乳腺癌的相关性为78%,而局限性强化的相关性则为21%。轻度柄状强化局限性分布者表现为良性病变,节段性或簇状强化更倾向于恶性病变(12)。其它表现T2加权信号特征病变强化的部分在T2加权像中表现为高信号,则高度建议为良性病变(15)。对不规则或分叶状肿块T2加权为等信号则不考虑为良性病变。胶样癌在T2WI中表现为高信号,轻度强化(13,17)。在T2WI肿,与正常的乳腺实质信号相比,乳腺癌多表现为等或低信号(图2)(18)。在T2WI中病变内低信号的分隔是良性纤维腺瘤的典型特征(图1)。对于少见的囊腺癌,也可以存在低信号的未强化的分隔(13)。T2WI对评价年轻患者存在的病变是最有帮助的。发生于年轻女性的乳腺粘液腺瘤典型的表现是T2信号增高。然而发生于老年女性的乳腺纤维腺瘤随着年龄的变化而发生硬化,超过50岁的患者仅仅依据T2信号变化标准正确诊断纤维腺瘤的可能性就越小(18)。硬化型纤维腺瘤可以表现为低信号,类似于乳腺癌。在纤维化的过程中,纤维腺瘤的强化率下降,因而最初的强化可以避免不必要的相关活检。髓样癌好发于年轻女性,有环形强化。T2加权像中信号强度高低对于鉴别粘液性纤维瘤和髓样癌并无太大的帮助。基于这样的原因,乳腺病变的T2信号常作为一个辅助诊断的标准,用以确定良性病变的形态学表现而不是用来排除乳腺癌。病变周围的局限性水肿病变周围局限性的长T2信号区域常被高度怀疑恶性病变,信号强度增高可以考虑在肿瘤相关血管形成中,其通透性增高所致。结构变形结构发生变形,如果没有强化,可能是放射状疤痕;如有强化,则高度怀疑浸润癌。治疗前结缔组织牵拉(钩征)出现,可被高度怀疑恶性病变(15),此征像是由于胸肌方向上Cooper韧带受浸润造成,T2加权像是最佳的评价方法。在非浸润性癌中,不出现“钩征”。皮肤增厚与水肿在未治疗的乳腺病变中,皮肤增厚和水肿可看作是恶性病变;在治疗以后,此种表现在放射治疗后经常出现。淋巴结发现腋窝淋巴结既可以出现在良性病变中,也可存在于恶性病变中,或者两类病变都不出现也窝淋巴结肿大,因此,淋巴结肿大与否不是鉴别乳腺病变良恶性的标准(15)。另外,淋巴结门的脂肪缺失可以考虑恶性侵犯。增强动力学在注射对比剂之后,每一时刻乳腺组织的信号强度组成增强动力学曲线,对乳腺疾病进行量化评价。曲线显示从基点到峰值的强化斜率,以及其后的走行趋向。在信号强度-时间曲线的基础上,分为三种类型。I型是渐进增强型,在强化的图像中,随着时间的延长,信号强度持续增高(图3)。这种强化类型偏向于良性病变中(83%为良性,9%为恶性)(19)。相对而言,对良性病变的敏感性和特异性分别为52.2%和71%,然而,Schnall等关于一个多中心实验研究报道增强动力学中,持续增强型的45%被证明是乳腺癌(12)。Ⅱ型是平台型,信号强度在初始升高后,曲线保持呈一平台状(图4)。这种类型的曲线诊断为乳腺恶性病变的敏感性为42.6%,特异性为75%(6)。Ⅲ型为速升速降型,信号初始升高后,又迅速下降,此型在乳腺良性病变中并不常见(特异性为90.4%)但其敏感性仅为20.5%(6)。Schnall等报道76%此型曲线与乳腺癌相关。Ⅱ、Ⅲ型曲线应该建议诊断为恶性病变。无论从形态学还是动力学方面,乳腺MRI的特异性被证明是较高的检查(26)。由于良性病变和恶性病变其增强特性有部分重叠,仅仅依靠动力学评价显然是不够的,单纯依靠Ⅰ型曲线排除乳腺癌会导致假阴性结果(12)。据报道的定量评价包括最大强化率(每秒强化的百分比)和1分钟强化的百分比,快速强化的考虑为恶性病变。影像技术获得有价值的乳腺MR图像应该采用多种MR序列。文献中的大部分报道都应用1.5T的磁共振,最小的为1.0T的。标准的序列包括快速T2自旋回波(TR/TE:4000/90ms,层厚≤4mm),3D-T1加权梯度回波(20/4.5ms,翻转角30°-45°,层厚≤3mm);静脉团注对比剂,剂量0.1mmol/kg,10-20ml生理盐水冲洗(手推或高压注射器)。取乳腺矢状面成像,矩阵256×192,用0°填充内插至512×512,小的FOV(16-18cm),化学脂肪抑制。对于双侧乳腺,增大FOV至30cm,高分辨矩阵(256或512)以降低象素大小。乳腺表面线圈常规采用乳腺表面线圈,单侧线圈或双侧线圈皆可。典型的单侧线圈是双通道的,每次只能检查一侧乳腺,若注射对比剂查双侧只能第二天分次进行。现在大多数乳腺线圈都是相控阵线圈,可以优化检查乳腺、胸壁和腋窝。双侧乳腺线圈大多是4通道或8通道,16通道的不久即可面世。随着通道数的增加,图像信噪比明显提高,图像的采集时间更短,患者更宜耐受。在同一FOV内双侧乳腺可以对比,在同一幅图像中方便的观察双侧乳腺的对称性。然而单侧乳腺影像能获得较高的空间分辨力,因为对于给定的矩阵数,减小FOV则可提高空间分辨力。重要的是采集横断面和矢状面图像上将编码方向置于左右方向和上下方向可以减少运动伪影。多数线圈都是开放式的,利于在侧方进行介入操作,旁边还配有压迫器。在影像介导下穿刺活检应用压迫器可使病人减少运动,减薄乳腺厚度,从而缩短成像时间。不过,过度的压迫可与乳腺肿瘤的强化相混淆,导致假阴性(21);因此,在常规乳腺MR检查中可以仅用小的力量压迫或不用压迫固定乳腺。对比增强多数肿瘤需要静脉注射对比剂。应用高分辨力T1W脂肪抑制/或不用抑制脂肪、薄层、无间隔扫描可以提高敏感性。采用3D-GRE序列,采集时间小于2分钟。多种强化得快速成像序列的应用既可以分析病变的形态学特征,也可以分析其动力学曲线。在乳腺病变和周围腺体以及脂肪组织的适时强化是非常重要的;强化与非强化图像的减影对于疾病的诊断也是非常有帮助的。建议采用小的FOV和薄的层厚,以获得高分辨力的图像评价形态学特征是最佳的检查方法。若分析其结构特征则选择在注射对比剂4分30秒时采集图像。空间和时间分辨力之间的权衡增加空间分辨力(图像矩阵512×512),降低时间分辨力,提高形态学精细结构的显示,对乳腺病变能够作出精确的诊断。作为以强化率研究动力学信息尚有一定的缺陷,与形态学相比,强化率对于发现恶性病变仅起辅助诊断作用。反映强化时间和强化形态的动力学信息其采集时间约为2分钟或更少(22)。存在的不足采集时间过长如果增强扫描时间超过2分钟,强化峰值后首次采集的图像就迟了一些,在信号强度时间曲线的下降部分,就不会出现冲蚀形状。ROI选择过大和位置的不恰当选取适当大小的ROI放置在病变首次强化最明显的部位,在强化最大斜率的彩图中,就能清晰地显示一些特征表现,如果在肿瘤中将ROI随意选取,强化曲线就有较大变化,其特异性就较低。复合的影像学表现(生理学的或术后变化)育龄期妇女正常乳腺实质可以出现局部强化,这种特点易导致假阳性出现。在健康女性乳腺中亦可出现暂时性的强化结节,特别是月经周期的下半过程,因此为了降低假阳性的出现,乳腺影像检查应在月经周期的上半过程(3-14天)进行(24)。为了评价微小病变,需要采用多平面成像对肿块过程进行定位,之后还要强化的图像与T2WI相结合;否则小的病变在不同的序列上容易遗漏。为评价病变术后残留与否,乳腺MRI应在手术之后28天进行。手术与乳腺MRI之间的时间间隔对于MRI的NPV和特异性有较大的影响,不过对于手术边缘阳性表现的 患者应立即进行术后的MRI检查以确定病变的范围,而不应延期手术。前瞻性的研究对术后检测都有详细的方案:术后无放疗则6个月,术后放疗则18-24个月,均需强化扫描观察术后情况(5)。MRI对于排除残留的小结节并无太大的帮助,但有助于鉴别较大的残留或确定多灶性或多中心性的病变。可疑的残留包括超过5mm的强化的壁结节和不规则或结节状的环绕残腔的环形强化(25)在乳腺肿瘤切除术定位方面,如果手术边缘浸润,强化扫描并不能预测是否避免再次手术。乳腺MRI的应用指征增强乳腺MRI的一些应用指征已经得到证实和评价(5)。MRI广泛用于普查和帮助制定治疗方案以及随访。在体检中,乳腺MRI用于乳腺癌高风险者(BRCA1和BRCA2基因携带者),有乳腺癌家族史或一些乳腺X线摄影提示异常者。有乳腺癌家族史者,其罹患乳腺癌的几率增高20%或更多。与乳腺X线摄影和超声相比,MRI对于小管内癌或侵袭性癌在敏感性、特异性和PPV方面都有明显的优势(26)。MRI可以检查对侧乳腺是否有新的病变,查找致
乳腺癌化疗常用的细胞毒药物(1) 自第1个细胞毒药物氮芥(HN2)应用于乳腺癌治疗之后,化疗药物的开发研制得到不断发展,已经开发出许多对乳腺癌有效的化疗药物。综合文献资料,对乳腺癌较为有效而常用的药物单药有效率为20%~40%,其中CR率<5%,中位缓解期4~6个月。单药化疗毒性相对较轻,而且有效者的生存状况与联合化疗有效者大致相当,所以,对年老体弱等不能耐受联合化疗的晚期乳腺癌患者可考虑首选单药化疗。 传统上根据药物的来源和作用机制,将化疗药分为烷化剂、抗代谢、抗癌抗生素、植物和杂类5大类。 烷化剂含有1或2个烷基,分别称为单功能或双功能烷化剂,所含的烷基可以使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化,产生多种生物效应的细胞毒作用。核酸鸟嘌呤等7位氮原子是最易烷化的部位,烷化后导致:①鸟嘌呤发生改变,使得和胸腺嘧啶错误配对;②鸟嘌呤之间联合导致DNA双链交联,使DNA不能复制;③DNA分子解嘌呤使DNA链断裂,结果抑制或杀灭癌细胞。烷化剂类药物属周期非特异性的药物,对增殖周期和非增殖周期内的癌细胞均敏感,具有显著的剂量-效应关系,为骨髓移植支持下的大剂量化疗方案中的首选药物。烷化剂类药物分为氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝基脲类、甲基磺酸酯类及环氧化物类5个亚类。对乳腺癌有效的烷化剂有CTX、HN2、苯丙氨酸氮芥(L-PAM)、TSPA以及卡氮芥(BCNU)等。 抗代谢物的化学结构与机体内某些正常代谢物相似,但不具有正常代谢物的功能,以相似的化学结构干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用,导致肿瘤细胞死亡。该类药物的作用机制虽不相同,但均系作用于细胞周期中的某一时相,属细胞周期特异性药物。根据其作用机制可分为叶酸抗代谢类、嘧啶抗代谢类和嘌呤抗代谢类3大类。应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(MTX);嘧啶抗代谢类主要为5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物,如喃氟啶(FT-207)、氟脲脱氧核苷(5′-DFUR)、优福定(UFT)和卡莫氟(HCFU)等;嘌呤抗代谢类类药物如6-巯基嘌呤(6-MP)目前主要用于治疗白血病,较少用于治疗乳腺癌。 抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。抗肿瘤抗生素的研究始于20世纪40年代初,迄今已筛选1 500多种,是抗肿瘤新药的主要来源之一。现已有近10种广泛应用于临床,在肿瘤化疗中占据重要地位。抗肿瘤抗生素的作用机制各异,主要作用于遗传信息传递的不同环节,甚至生物大分子本身,从而抑制DNA[如博来霉素(BLM)和链黑霉素(SYN)等]、RNA[如多柔比星(ADM)、柔红霉素(DRN)和放线菌素(Act.D)等]和蛋白质(如嘌呤霉素等)的生物合成。抗肿瘤抗生素大多为周期非特异性抗肿瘤药,临床上具有广泛的抗瘤谱,对多种实体瘤都有一定疗效。用于乳腺癌的治疗主要有ADM、表柔比星(表阿霉素,EPI)、吡柔比星(吡喃啊霉素,THP)、米托蒽醌(MA)和丝裂霉素(MMC)等。抗肿瘤植物药临床用于治疗乳腺癌的药物主要有长春碱类和鬼臼类两种,新近开发的紫杉醇类药物也属于抗肿瘤的植物药。它们共同的作用机制是作用于细胞的微管和微丝系统而抑制细胞的分裂。长春新碱类药物是从夹竹桃长春花中提炼出来的具有抗癌活性的生物碱,在已提取的70多种生物碱中,有抗癌活性的有6种,其中长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春地辛(VDS)和长春瑞滨(诺维本,NVB)均已应用于临床。紫杉类药物提取于紫杉树的树皮,因此得名。是新近开发出来的一类化疗药物,主要作用于细胞的微管及微丝系统阻断细胞的有丝分裂,达到阻止癌细胞分裂的目的。该类药物主要有紫杉醇(PTX)与多西紫杉醇(TXT)两种药物。 铂类化合物是重金属抗肿瘤药物,特点是抗肿瘤谱广,活性强。目前临床广泛应用的是顺铂(DDP)与卡铂(CBDCA)。主要的作用机制是药物水解为阳离子水化物,具有烷化剂双功能基团的作用,与细胞内亲核基团结合,主要与DNA上的碱基发生作用,改变其作为正常复制模板的功能,引起DNA复制障碍,抑制肿瘤细胞的分裂增殖。4.1 环磷酰胺环磷酰胺(Cycophosphamide,CTX)化学名为N,N-双-(2-氯乙基)N′-丙撑基一磷酸脂二胺,分子式为C7H15Cl2N2O2P,化学结构式见图50-1。CTX是最常用的烷化剂,不但疗效肯定,而且用法灵活,既可口服又可静脉应用。CTX治疗乳腺癌单药疗效为35%~40%,联合化疗方案CMF(CTX+MTX+5-FU)有效率为43%~82%,CR 9%~23%,缓解期8~11个月。CMF作为4个以下淋巴结阳性、绝经前乳腺癌患者的术后辅助治疗,能明显延长无瘤生存期,常用于这类乳腺癌患者的术后辅助治疗。CTX对乳腺癌的疗效与卵巢的功能有关,对绝经前或绝经后<1年的乳腺癌患者的有效率为38%,对绝经后患者的有效率为18%。4.1.1 药代动力学 CTX在体内外无活性,在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环为中间产物醛磷酰胺(alolophosphamide),经血液循环到达肿瘤细胞内,分解出有强大作用的磷酰胺氮芥,与DNA发生烷化,形成交叉联结,影响DNA的功能,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。CTX 口服易吸收,约1 h后达血浆峰浓度。血浆半衰期4~6.5 h,48 h内经肾排除50%~70%,其中30%以原形由尿排出,对肾和膀胱有一定的刺激性,代谢产物丙烯醛也有刺激作用。本药在肝脏中分布较多。CTX有明显的量/效关系,提高药物的剂量强度,能明显增加疗效。4.1.2 性状及剂型 CTX为白色结晶,室温中稳定,易溶于水,但溶解度小,水溶液不稳定,应在溶解后短时间内使用。注射粉剂:100 mg,200 mg;片剂:50 mg(肠溶糖衣片)。4.1.3 用法 (1)静脉推注或从输液器滴管冲入:单药1次用15~20 mg/kg+生理盐水30~40 mL静脉推注,也可加5%葡萄糖液200 mL静脉滴入,每周1次。联合化疗1次用500~600 mg/m2+生理盐水60 mL,静脉推注,每周1次,连用2次,休息1~2周重复。 (2)口服:2~4 mg/(kg·d),分3次服用,连用10~14 d,2~3周重复。4.1.4 不良反应 (1)骨髓抑制:白细胞、血小板减少,严重时全血细胞减少。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~14天。 (2)胃肠道反应:包括食欲减退、恶心和呕吐。单药常规剂量应用时,消化道反应多数在中等程度以下。 (3)出血性膀胱炎:大剂量静脉推注缺乏有效预防措施时,可致膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿,系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。长期严重刺激可致膀胱纤维化。 (4)其他:脱发是CTX的常见不良反应,发生率大约50%,一般在用药后3~4周出现,停药后可恢复;偶见皮肤色素沉着、中毒性肝炎;长期使用可致无月经、无精子和不育及肺纤维化;大剂量应用可导致心肌炎。CTX化疗与膀胱癌发生有关,有文献报道该药100 mg/(m2·d),口服2~4年,膀胱癌累积危险性在8年为3.5%,12年为10.7%,发生膀胱癌的相对危险性为6.8[10]。4.1.5 注意事项 ①CTX水溶液仅能稳定2~3 h,最好现配现用,加热溶解时温度不宜超过60 ℃。②由于CTX大剂量应用时有明显的不良反应,尤其是非血液学毒性如出血性膀胱炎,大剂量使用时应水化利尿,同时应用尿路保护剂,如美安(美斯钠,Mesna),以预防出血性膀胱炎。如果出现血尿应立即停药。4.2 异环磷酰胺异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)商品名有匹服平(国产)、和乐生(Holoxan,进口)等,化学名为(±)N,N′-双-(2-氯乙基)-N′-O-丙撑磷酰二胺,分子式为C7H15Cl2N2O2P。化学结构式如图50-2。图50-2 IFO的化学结构式 IFO抗瘤谱广,是乳腺癌的二线治疗药物,单药有效率为48%,与EPI或MTX、5-FU联合应用,有效率可达80%。应用时必需同时与美安Mesna并用,以减少对尿路的不良反应。4.2.1 药理学 IFO的作用机制类似于CTX,静脉滴入很快分布在各组织中。先在肝脏内经酶激活后,变成4-羟异环磷酰胺,再进一步经酶活化,转化成有细胞毒作用的异磷酰胺氮芥,同时产生具有尿路毒性的丙烯醛。异磷酰胺氮芥干扰完整的细胞核中的DNA-RNA交叉链的形成。IFO的代谢活化过程见图50-3。与药物接触后DNA的修复过程可在细胞分裂G1和G2期中检出。血浆半衰期为程序依赖性,一次大剂量用药(3.8~5.0 g/m2)的半衰期为16 h,而分次小剂量(1.6~2.4 g/m2)的半衰期为6.9 h。给药72 h后,原药以代谢物的形式从尿中排出。图50-3 IFO的代谢活化4.2.2 性状与剂型 IFO为白色结晶或结晶状粉末。溶于水,其水溶液性质稳定。注射粉剂:匹服平,0.5 g/瓶和1.0 g/瓶;乐生,200 mg/瓶、500 mg/瓶、1 g/瓶及2 g/瓶。4.2.3 用法 (1)单一用药:每次2.5 g/m2溶于林格氏液或生理盐水500~1 000 mL静脉滴入3~4 h,d1~d5,21 d为1个周期。用上述剂量时必需同时给予尿路保护剂。 (2)联合用药:IFO与其他化疗药物联合应用时,剂量应相应减少,1.5~2.0 g/m2,静脉滴入,1次/d,连用5 d。同时应用美安解毒。4.2.4 不良反应 (1)出血性膀胱炎:在缺乏有效的尿路保护剂美安时,其为剂量限制性毒性,随美安、水化利尿及分次剂量的应用,出血性膀胱炎显著减轻或消失。美安通过与IFO毒性代谢产物丙烯醛结合,发挥尿路保护作用,不影响IFO的疗效。 (2)骨髓抑制:白细胞、血小板减少。尿路保护剂应用后,骨髓抑制已成为其剂量限制性毒性。 (3)中枢神经系统毒性:精神错乱、嗜睡、昏睡和表情淡漠,偶有短暂性癫痫发作,停用药物可消失。 (4)其他:中等程度的胃肠道反应,包括食欲下降、恶心和呕吐。中等程度的脱发,偶尔发生低钠血症。4.2.5 注意事项 (1)禁忌证:对IFO过敏、严重骨髓抑制、肝、肾功能不佳、双侧输尿管阻塞或只有一个肾脏的患者应慎用或禁用。 (2)尿路保护:应用时应给以水化、利尿,同时应用美安,是减轻或消除出血性膀胱炎的有效措施。美安又名美斯纳和疏乙磺酸钠等。化学名为2-巯基乙烷磺酸钠(HS-CH2-SO3Na),分子式为C2H5O3S2Na。巯乙磺酸钠是一种含有半胱氨酸的化合物,对肿瘤无治疗作用。静脉注射主要浓集于肾脏,能与CTX和IFO的毒性代谢物丙烯醛结合成无毒化合物,降低这两种药物的膀胱刺激症状及出血性膀胱炎症状。美安对IFO代谢产物灭能与灭活示意图见图50-4。巯乙磺酸钠用常规剂量毒性很低,大剂量连续应用可有恶心、呕吐及加重IFO的中枢神经统症状。美安对IFO的其他不良反应无治疗及预防作用。每支400 mg(4 mL)。一日剂量为IFO一日用量的60%,于给IFO开始的0、4、8 h,分3次静脉推注(例如IFO一日用量为2.0 g,美安一日用量为1 200 mg,分3次静脉推注)。图50-4 美安对IFO代谢生产物的灭能与灭活作用 (3)药物相互作用:尽可能减少镇静药、镇痛药、抗组胺药及麻醉药与IFO同时使用,可减少中枢神经系统毒性。4.3 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥(L-phenylalanin mustard)又称为米尔法兰(melphalan)、米法仑、左旋苯丙氨酸氮芥、左旋溶肉瘤素(L-sarcolysin)和爱克兰(Akeran)等,简称L-PAM,MEL。L-PAM化学名为(S)-4-对-[双(2-氯乙基)氨基]苯丙氨酸,分子式为C13H18Cl2N2O2。化学结构式见图50-5。L-PAM抗瘤谱广,有口服剂型,使用方便。对乳腺癌单药有效率为22%~25%,多作为二线用药。图50-5 L-PAM的化学结构式4.3.1 药代动力学 L-PAM是双功能的烷化剂类细胞毒药物,由2个双2氯乙烷基族中的一个,形成带正电的中间产物,再通过脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第7氮的共价结合产生烷化,使两股脱氧核糖核酸链交叉连接,从而阻断DNA的复制。口服生物利用度差异很大,进食后立即口服可延迟达到血药峰值浓度和减少血浆浓度时间曲线下面积至39%~45%。药物在血浆中呈双相消除,t1/2α为70 min,t1/2β为160 min,20%~50%由粪便排出,约50%的剂量以代谢产物随尿排出,10%~15%以原形排出,药物与血浆蛋白结合率为60%。4.3.2 性状及剂型 白色或乳白色粉末,可溶于水。片剂:2 mg/片;注射剂:2 mg/支。4.3.3 用法 口服0.15 mg/kg或6 mg/m2,1次/d,d1~d5,3周重复。静脉或动脉注射,20~40 mg/次+生理盐水30 mL。4.3.4 不良反应 (1)骨髓抑制:为剂量限制毒性。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~14天。 (2)消化道反应:食欲减退、恶心及呕吐。静脉大剂量使用可致腹泻及口腔黏膜炎。 (3)其他:长期使用可致脱发、皮炎及肺纤维化。4.4 塞替哌塞替哌(Thiotena,TSPA或TEPA)化学名为N,N,N-三乙撑硫代磷酸胺,分子式为C6H12N3P5。化学结构式见图50-6。治疗乳腺癌有效率为30%。主要用于晚期乳腺癌的二线用药。图50-6 TSPA的化学结构式4.4.1 药代动力学 该药能抑制核酸合成,从而改变DNA的功能。在组织培养液中可抑制动物胚胎细胞、人体细胞及肿瘤细胞的有丝分裂。腹腔注射时可使卵巢滤泡萎缩并可影响睾丸功能。近年来证明TSPA对垂体促卵泡激素含量有影响。其作用机制为细胞周期非特异性药物。进入人体后在各组织中均有分布,静脉推注后34 h药物浓度明显下降,24 h内大部分随尿排出。4.4.2 性状与剂型 常温下为白色鳞片状结晶性粉末或几乎无色黏稠澄明液体。有异臭,可溶于水、乙氯仿、乙醚和苯。5 mg/支和10 mg/支。4.4.3 用法 (1)肌肉注射或静脉推注:TSPA+生理盐水4 mL溶解后肌肉注射;或将TSPA溶解在2 mL无菌注射水中,再稀释在500 mL生理盐水中,或5%葡萄糖液或林格液中静脉滴入。TSPA在碱性溶液中稳定,在酸性环境下不稳定。每次0.2 mg/kg或10 mg,1次/d,连用5 d后改为每周3次;或每次20~30 mg,每1~2周1次,总量200~300 mg为1个周期。 (2)动脉注射:每次10~20 mg,用法同静脉推注。 (3)术野冲洗:40 mg+蒸馏水500 mL术野浸泡10 min。4.4.4 不良反应 (1)骨髓抑制:白细胞和血小板减少,该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~10天,有的患者可在疗程结束后下降,多数停药后可自行恢复。 (2)胃肠道反应:一般较轻,可有食欲减退、恶心、呕吐,个别有腹泻。 (3)其他:偶见发热或皮疹等症状。 4.5 甲氨喋呤 应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)。MTX化学名为(±)-N-{对[N-(2,4-二氨基-6喋啶基甲基)-甲氨基]-苯甲酰}谷氨酸,分子式为C2OH22N8O5。其化学结构式见图50-7。1949年由Seager合成。1953年开始用于治疗白血病。MTX单药治疗晚期乳腺癌有效率为28%,与CTX、5-FU联合(CMF方案)应用是治疗乳腺癌最常用的方案之一,对晚期乳腺癌的有效率为30%~50%。图50-7 MTX的化学结构式4.5.1 药理学 MTX是一种二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂,通过与DHFR结合,阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸(FH4),后者是机体合成嘌呤及胸苷酸不可缺少的中间代谢产物,从而导致DNA、RNA及蛋白质合成受阻。MTX与DHFR有高度亲和力,在高浓度时(>10 μmol/L)可以抑制胸腺嘧啶核苷合成酶,阻断脱氧脲嘧啶核苷酸(dUMP)转变为脱氧胸嘧啶核苷(dTMP),直接影响DNA的合成。由于FH4作为一些辅酶参与某些氨基酸代谢,因此,MTX的作用也影响了氨基酸的代谢,使蛋白质合成障碍。本药主要作用于细胞周期的S期,对G1/S边界有延缓作用,增殖较快的细胞如肿瘤细胞、上皮细胞对本药敏感。MTX的作用可被甲酰四氢叶酸(CF)所对抗,临床常用CF作为解毒剂。 MTX口服易吸收,但大剂量(>30 mg/m2)吸收不完全。静脉给药或肌肉注射0.5~2 h后可达血药峰浓度,注射时血浆浓度直接与剂量相关。药物进入血液后50%与血浆蛋白结合,不易透过血脑屏障,脑脊液中浓度为血浓度的5%,但大剂量可透过血脑屏障。MTX血浆消失曲线呈三相,半衰期分别为0.75、3.5及2.7 h。药物在肝、肾及小肠上皮中浓度较高,与这些器官中DHFR含量高有关。药物也可分布至胸、腹腔等体腔中,当有胸腔积液或腹水时,可作为MTX储库。药物以原形随尿排泄,大部分药于前8 h内排出。48 h内排出40%~90%。小量MTX可通过胆道随粪便排出。另有少量可在肝、肾组织中存留数周至数月。DHFR浓度增高是瘤细胞对MTX产生耐药的重要原因,当细胞被短暂地阻滞在S早期时,在DNA复制过程中会产生较大量的DHFR。MTX与不同类型抗癌药(如ADM或DDP等)合用时产生的交叉耐药,与DHFR增加及多药耐药基因扩增有关。此外,MTX在机体内的转运障碍,以及与DHFR和谷氨酸的亲和力降低,也可能产生耐药性。尤其是MTX的内在耐药性(intrinsic resistance),与某些瘤细胞产生的MTX多谷氨酸盐水平低下密切相关[11-13]。4.5.2 性状与剂型 常温下为黄色至橙色结晶粉末。溶于稀酸、稀碱溶液,几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚,较不稳定。片剂:2.5 mg/片和5 mg/片。针剂有5、10、25、50、100、500、1 000和5 000 mg等不同的分装。4.5.3 用法 常用剂量为6~10 mg/m2+生理盐水3~5 mL肌肉注射,每周2次;或每次12~30 mg/m2,1次/周。口服每次10~20 mg,2次/周。鞘内注射剂量为每次10~15 mg,每周1~2次。MTX与VCR合用时,先用VCR能阻止MTX从细胞内流出,提高疗效。另外,先用MTX后用5-FU能增加细胞杀伤。先用MTX后用L-ASP,能降低MTX细胞毒性。4.5.4 不良反应 MTX的剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎。白细胞和血小板减少发生在用药后4~14 d,21 d恢复。胃炎、腹泻和口腔溃疡较常见。恶心、呕吐等胃肠道反应一般较轻。有些人用药后出现一过性肝功能异常。长期低剂量口服易致慢性肝纤维化。5%~8%可出现间质性肺炎,机制不清,见于任何给药途径,为自限性,激素治疗有效。鞘内给药部分患者出现化学性蛛网膜炎。另外,有些患者出现皮炎、皮疹和皮肤色素沉着等。4.5.5 注意事项 使用MTX应注意以下事项:①与弱酸性药物,如阿司匹林或磺胺类药合用时,能增加MTX的活性。②静脉滴入本药后应大量补液,碱化尿液,同时注意避免摄入酸性食物。③大剂量使用时应与CF联合使用。4.6 氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,分子式为C4H3FN2O2,其化学结构式见图50-8。1957年由Duschinsky等合成,同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。1963年Heidelberger等复习27篇文献,其中乳腺癌472例,151例有效(32%)。缓解期1~3个月。另外,也有报道5-FU可作为放疗增敏剂。5-FU是乳腺癌一线联合化疗方案的主要药物之一。图50-8 5-FU的化学结构式4.6.1 药理学 当5-FU进入体内,即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP),抑制胸腺酸合成酶(thymidylate synthetase,TS),使不能合成脱氧胸苷酸(dTMP),FdUMP代替dUMP与TS及5,10-甲酰四氢叶酸(CH2FH4)形成的三联复合物(ternary complex)不易分离,结果使TS失活,不能合成dTMP,也就不能合成DNA。FdUMP对TS的抑制程度,取决于FdUMP与dUMP库存量的比值,也取决于CH2FH4的库容,FdUMP的量大,则争先与TS结合,外源给予醛氢叶酸(5-CHOFH4)在体内转变成CH2FH4,可增加不可分离的三联复合物,即增加5-FU的疗效,这是近年来叶酸(CF)与5-FU并用提高疗效的原理。其次,5-FU对RNA的形成有轻微的抑制作用,也影响了细胞增殖[14]。 细胞动力学研究表明,5-FU对增殖细胞中各时相均有作用,而以DNA合成期(S期)的作用最佳。因为肿瘤组织内的细胞不是同步的,即在同一时间内存在细胞周期各时相的细胞,当用5-FU一次性静脉推注时,其所形成的高峰能杀伤的S期细胞是有限度的,如果采用静脉持续点滴,则血液内维持一定的药物浓度,持续较长时间,就可以杀伤不断增殖的更多的S期细胞,取得更好的疗效。而且由于缓慢进入体内,使5-FU的分解、代谢等一系列作用均较缓慢,其毒性较之一次性静脉推注为低。 静脉给药后,5-FU分布于体液内并于4 h内从血液中消失,转化成核苷酸后优先被分裂活跃的组织及肿瘤吸收。5-FU在体内分布以恶性肿瘤组织内浓度最高,用药后12 h达高峰,其次为肝、脾,其他组织含量低。约20%以原形从尿中排出,余下的大部分在肝脏代谢成尿嘧啶。4.6.2 性状与剂型 5-FU为白色或类白色结晶性粉末,略溶于水,在生理盐水中稳定。微溶于乙醇。片剂:50 mg/片;针剂:250 mg/支(10 mL)。4.6.3 用法 (1)静脉滴入:单一用药,每次10~20 mg/kg或300 mg/m2加入500 mL 5%葡萄糖液中,静脉滴入,3~4 h,1次/d,总量8~15 g。联合用药每次400~600 mg/m2,静脉滴入,1次/周,或300 mg/m2,静脉滴入,24 h,连用5 d。 (2)口服:单一用药,50~100 mg/次,3~4次/d,总量10~15 g。 (3)动脉灌注:如肝转移癌用肝动脉灌注(置泵或保留导管),每次400~600 mg/m2,加5%葡萄糖液1 000 mL,滴入6~8 h或持续24 h,3次/周,4周为1个周期。4.6.4 不良反应 5-FU给药途径不同,疗效及毒副反应亦不同,如口服胃肠道反应重,而对骨髓影响较轻;静脉一次性注射,毒副反应较重;静脉滴入4~24 h,毒副反应较轻;动脉滴入的局部反应较明显。 (1)局部作用:注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着,多见于面部、双手皮肤皱裂、指甲等处。 (2)消化道反应:如食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻和腹痛等。 (3)骨髓抑制:表现为白细胞和(或)血小板减少,该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~14天,停药后2~3周可恢复。 (4)肝毒性:因在肝内代谢,故可有肝脏功能可逆性损害。 (5)其他:偶有发生小脑病变,如出现共济失调等症状。也可致脱发等。用药期间如果出现心血管反应(心律不齐、心绞痛和ST段改变等)时,存在突然死亡的危险。4.6.5 注意事项 5-FU由肝脏代谢、分解、经肾脏及呼吸道排出,因而治疗前需了解肝、肾功能,并于每周期开始前查肝、肾功能等。4.7 喃氟啶喃氟啶(Ftorafur,FT-207)又称为呋喃氟尿嘧啶、替加氟(Tegafur),化学名为1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶。分子式为C8H9FN2O3,相对分子质量为200.17。化学结构式见图50-9。FT-207于1966年由Hiller合成,1968年用于临床。FT-207为5-FU的衍生物、其优点是在人体内缓慢释出5-FU,在血液及组织内浓度维持12 h以上,除静脉给药外,口服及直肠给药吸收完全,其治疗指数是5-FU的2倍,毒性比5-FU轻,为其1/7~1/4;抗瘤谱与5-FU相同,临床使用方便。单药应用治疗乳腺癌的有效率为11%~38%。图50-9 FT-207的化学结构式4.7.1 药理学 FT-207在体外无抗肿瘤作用,不抑制核酸合成。当进入体内后,在肝内经微粒体酶P-450催化,脱去四氢呋喃环,放出氟尿嘧啶入血而起细胞毒作用,其作用机制与5-FU相同。FT-207口服、直肠给药或静脉给药均易吸收。口服后吸收较好,在体内缓慢释出氟尿嘧啶,血中浓度不很高,维持时间较长等特点,使FT-207在体内毒性较低。FT-207进入体内后,均匀分布于肝、小肠、脾、肺、肾和脑组织,以肝肾中浓度最高。在血及组织中能维持12 h,这种较长时间的停留可提高疗效,减低毒性,待24 h后,各组织中含量才明显降低。另外,FT-207为脂溶性,可透过血脑屏障,试验表明,静脉给14C标记的FT-207后4 h内,脑内的放射性含量几乎与脾、小肠相等。FT-207毒性较低,小鼠的LD50为1 000 mg/kg,而5-FU的LD50为250 mg/kg。 用5-FU 200 mg/kg,FT-207用5-FU的6倍即1 200 mg/kg,引起小鼠腹泻情况在FT-207仍较5-FU为轻。FT-207的半衰期为5~18.6 h,远比5-FU(1/2 h)为长。主要随尿排出,少量为原型,余为转化物如5-FU、氟尿嘧啶核苷和氟尿嘧啶核苷酸等。 FT-207与5-FU均属于时间依赖性细胞抑制剂,即药物与肿瘤细胞接触的时间越长,杀伤瘤细胞越多,因之口服后药物在体内保持较长时间的浓度,有利于提高疗效。4.7.2 性状与剂型 FT-207为白色结晶性粉末。无臭,味苦。易溶于水、乙醇和二甲基甲酰胺。对热、光及湿较稳定。片剂:50 mg/片,100 mg/片;针剂:200 mg/支(5 mL)。4.7.3 用法 ①口服:800~1 200 mg/d,分3次服用,可连续用3~6个月。②静脉滴入:15~20 mg/kg或400~600 mg/m2溶于5%葡萄糖液或生理盐水500 mL静脉滴入。单药应用1次/d,总量20~40 g为1个周期。在CMF或CAF联合方案中,d1和d8,静脉滴入。4.7.4 不良反应 FT-207毒副反应较轻微,用药后可能出现轻度骨髓抑制,少数患者出现食欲减退、恶心、呕吐和腹泻,也有转氨酶升高及引起皮疹的报道。分次给药或延长给药时间可减轻毒副反应。4.7.5 注意事项 ①FT-207由肝脏解毒,经肾脏排出,因而肝、肾功能异常者慎用或不用;用药期间应每4周复查肝、肾功能,明显损害者停药。②本药能透过血脑屏障,尤其是注射剂,故应注意神经症状,如出现头晕、目眩和共济失调等,应立即停药。③用注射剂应避免与含钙、镁离子及酸性较强的药合用。4.8 脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷(Doxif1uridine)商品名有氟铁龙(Furtulon,罗氏)等,简称5′-DFUR。化学名为5′-脱氧-5氟尿嘧啶核苷。分子式为C9H11FN2O5,相对分子质量246.20,化学结构式见图50-10。5′-DFUR于1989年在日本批准上市,1994年在我国和欧美国家注册。5′-DFUR为5-FU类抗癌药,抗瘤谱与5-FU相似。其特点为肿瘤组织内药物浓度较高,口服方便,不良反应较轻,但其药价很高。日本多中心协作Ⅱ期临床研究资料,综合的结果,5′-DFUR治疗乳腺癌的有效率为35%~40%[15-17]。日本报道联合用药可提高疗效,5′-DFUR与CTX和TAM并用治疗乳腺癌,有效率44.8%。我国5′-DFUR协作组观察56例恶性肿瘤患者,结果乳腺癌单药有效率为38.5%(5/13),与ADM和MTX并用,有效率46.7%(7/15)。主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制。图50-10 5′-DFUR的化学结构式4.8.1 药理学 1976年由Cook合成。药物进入人体后通过嘧啶磷酸化酶(PyNPase)活化,转变成5-FU而起作用[18,19]。嘧啶磷酸化酶是嘧啶核苷加磷酸分解酶的总称,与核酸合成系统相关,嘧啶磷酸化酶中含胸苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶两种,人体中主要含有前者,脱氧氟尿苷的结构与胸苷相似,在嘧啶磷酸化酶的作用下可以分解出5-FU。动物实验表明,嘧啶磷酸化酶在肿瘤组织中含量较正常组织高,因而5′-DFUR更容易在肿瘤组织中被活化为5-FU。术前给予患者连日口服5′-DFUR,测定肿瘤组织及周围正常组织中的5-FU浓度,发现乳腺癌组织中5-FU的浓度明显高于正常组织。5′-DFUR对小鼠S180、Lewis肺癌和化学致癌物所致的皮肤鳞癌均有很强的抑制作用。此药的治疗指数是5-FU和其他氟尿嘧啶类药物的10~15倍以上,并可改善动物的一般状况。5′-DFUR能通过胃肠道很好地吸收,口服后血中5′-DFUR和5-FU水平较高,未转换体的血清中浓度1~2 h后达到最高值,之后迅速下降,5-FU的浓度也在1~2 h后达到最大值,肿瘤组织中5-FU的浓度在2~3 h达到最高值,4~6 h后下降,给药24 h后浓度可维持在0.05 μg/g。主要通过尿液排泄,排泄物是原形、5-FU及其代谢产物和5-脱氧-D-核糖醇。此药的最大耐受剂量为每日2 100 mg。4.8.2 性状与剂型 白色结晶粉末,无臭,易溶于二甲基甲酰胺,较易溶于水或甲醇,较难溶于乙醇,极难溶于乙醚,熔点约191 ℃。胶囊:100 mg/粒,200 mg/粒。4.8.3 用法 ①单独应用:800~1 200 mg/d,分3~4次于饭后服用,6~8周为1个周期。②联合应用:与ADM等联合应用, 5′-DFUR 300 mg,口服,3次/d,d1~d14,21 d为1个周期。4.8.4 不良反应 胃肠道反应为该药的剂量限制性毒性,按发生的频率主要有腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、腹部不适、腹痛和腹胀等。骨髓抑制轻微,可表现为白细胞减少,有时出现血小板减少和贫血。其他不良反应包括脱发、皮肤色素沉着、皮疹、乏力、定向障碍、听觉障碍、感觉障碍和发热,有时有转氨酶和尿素氮升高及心电图异常。4.9 优福定 优福定简称UFT,是FT-207与尿嘧啶(Uracil)的复方制剂。FT-207与Uracil的比例为1∶4,用药后4 h肿瘤组织中5-FU浓度最高,其他正常组织如脾、肺、脑、肌肉和肾等的浓度均较低。即用小剂量FT-207与尿Uracil配合,收到与FT-207较大剂量单用相同的抑瘤效果。用小剂量FT-207与Uracil配合,提高疗效的原因可能是两者配合后,抑制了5-FU在肿瘤组织中的分解,达到了相对提高5-FU在肿瘤中浓度的结果。 UFT为白色粉末状结晶。每片含FT-207 100 mg。2~4片/次,3次/d,口服,6~8周为1个周期。做放射治疗增敏剂,2片/次,3次/d,口服,共4~6周。在联合化疗方案中,每次2~4片,3次/d,连服14 d为1个周期。4.10 卡莫氟卡莫氟(Carmofur)又称嘧福禄(Mifourol),简称HCFU。化学名为1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶,1-Hexylcarbamoyl-5-Fuorouracil。为5-FU的又一衍生物,分子式为C11H16FN3O3,相对分子质量257.26,化学结构式见图50-11。实验研究表明,给小鼠喂服HCFU后,使6种生长迅速的动物肿瘤如NFS和Ca-755-S-180A等得到抑制,其抗瘤谱及治疗指数也均高于5-FU及FT-207。小鼠的LD50为1 260 mg/kg(FT-207的LD50为1 510 mg/kg,5-FU为332 mg/kg)。图50-11 HCFU的化学结构式 HCFU的作用机制与5-FU类似,但该药在体内经过代谢缓慢释放出5-FU而起抗肿瘤作用,与FT-207的不同处,在于HCFU不需经过肝脏药物代谢酶的作用就能释放氟尿嘧啶。由于该药缓慢释放氟尿嘧啶,使5-FU在血液、淋巴液、腹水及肿瘤组织内保持较高浓度,持续时间较长。口服HCFU,1 h后血液中浓度最高,半衰期为1 h。由HCFU转化而来的5-FU也在1~2 h达到最高血药浓度,半衰期1.3 h,其保持时间比普通的5-FU长久,并容易达到普通5-FU不易到达的淋巴液、腹水中,体内分布以胃、膀胱、肾、肝、肺及小肠之浓度较高。服用HCFU后48 h,随尿排出80%,胆汁排出4.9%、粪便排出1.2%,呼吸排出4.9%~6.3%。 HCFU为白色结晶性粉末,无臭、无味,易溶于二甲基酰胺、丙酮及氯仿等,几乎不溶于水。固体状态时很稳定,为水溶液时,在酸性溶液中稳定,中性、碱性溶液中不稳定,易分解释出5-FU。片剂:100 mg/片。单药应用9~18 mg/(kg·d),分3次口服,或140 mg/m2,3 次/d;联合化疗应用时,200 mg/次,3次/d。 不良反应:①精神神经系统:首先是下肢肌力低下,步行时摇晃,说话不清,头晕,健忘等。此外偶见意识障碍、记忆力低下、头疼、嗜睡或失眠等。罕见辨别力(定向力)障碍、锥体外系症状、四肢麻痹和脑白质病。②热感与尿频:为HCFU特有的不良反应。HCFU之代谢产物CPEFU刺激湿热中枢而引热感,刺激脑干排尿反射中枢而引起尿频。CPEFU也能刺激大鼠膀胱,加速膀胱收缩而引起尿频,使用抗胆碱药,如氯丙嗪和安定(地西洋)等可改善。HCFU可使第三脑室壁上产生许多大空泡,有染色体畸变现象及有一定的遗传毒作用。③其他不良反应与5-FU相同,但较5-FU轻。用药期间不宜饮酒,以免出现深度醉酒现象。4.11 卡培他滨卡培他滨(Capecitabine),商品名有希罗达(Xeloda)等,化学名为N4-戊氧碳酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶,是近年来开发的治疗恶性肿瘤的新药,对乳腺癌、胃癌及肠癌等多种实体瘤具有良好的疗效。其分子式为C15H22FN3O6,相对分子质量为359.350,化学结构式见图50-12。图50-12 卡培他滨的化学结构式4.11.1 药理学 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂,本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5-FU,其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成,从而最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。 口服后吸收迅速,并能以完整药物经肠黏膜进入肝脏。在肝及脏,卡培他滨经羧基酯酶转化为无活性中间体5′-DFCR(脱氧氟胞苷),接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下,产生最终中间体5′-DFUR(脱氧氟尿苷)。最后,在肿瘤组织中,经胸苷磷酸化酶催化,转化为5-FU。 动物模型已表明,给卡培他滨后,与正常组织相比,肿瘤组织内5-FU浓度显著增高。在HCT116动物模型中,给予最大耐受剂量(MTD)卡培他滨和5-FU后,肿瘤组织内5-FU的AUC值分别为39.4和1.11 μg/mL。另外,给予卡培他滨后,肿瘤组织内5-FU浓度显著高于血浆(127倍)和肌肉(22倍)内浓度。相比之下,给予5-FU之后,未观察到有何选择性分布。 使用所推荐的剂量时,卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷、5-脱氧-5-氟尿苷和5-FU的平均血清曲线下面积分别为7.40、5.21、21.7和1.63 (mg·h)/mL。5-FU的血清曲线下面积大约比静脉注射(剂量为600 mg/m2)后低10倍。尚未发现有别于5-FU的其他细胞毒性,用药2 h后,卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷和5-脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7~1.14 h的指数逐数降低。用药3 h后,5-FU的分解产物a-氟-b-丙氨酸达到峰值,5-FU半衰期为3~4 h。 单药化疗时,卡培他滨比5-FU静脉给药更为有效,对荷乳腺癌(5种细胞系)与结肠癌(两种细胞系)等7种无胸腺小鼠肿瘤模型的肿瘤生长抑制率>50%,相比之下,5-FU仅对两种肿瘤模型的疗效超过卡培他滨。在12种人肿瘤移植物中,卡培他滨联合用药组12/12有相加作用,而5-FU联合用药组只有7/12有相加作用。另外,卡培他滨对5-FU敏感和耐药的细胞系有抗肿瘤活性,在5-FU耐药的结肠癌26小鼠中,给卡培他滨480 mg/(kg·d),可使80%动物的肿瘤完全消退,相反,应用最大耐受剂量5-FU,未观察到肿瘤消退。 口服后,卡培他滨迅速和完全地转化为最初两种代谢物5-DFCR和5′DFUR,其后浓度呈指数下降,t1/2为0.5~1.0 h。卡培他滨蛋白血浆结合率低,卡培他滨、5′-DFCR、5′-DFUR和5-FU分别为54%、10%、62%和10%。给药后,70%经尿排除。卡培他滨与其他药物相互作用的可能性很小,这是因为卡培他滨及其代谢产物并不与血浆蛋白广泛结合,也不诱导或抑制细胞色素P-450酶活性。4.11.2 性状与剂型 薄膜包衣片剂。每片150 mg,每瓶60片;每片500 mg,每瓶120片。4.11.3 用法 在乳腺癌Ⅱ期临床试验中,卡培他滨2 510 mg/(m2·d),分两次口服,连用14 d后休息7 d,有效率20%,中位有效期8.1个月,中位生存期12.8个月,特有的不良反应为手足综合征,少数患者有腹泻,约1/5患者有Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制。 2004年美国临床肿瘤学会(ASCO)全球年会上,与卡培他滨相关研究的热点是卡培他滨与紫杉类联合作为一线治疗及在老年患者的一线卡培他滨单药治疗。尽管乳腺癌的一线治疗方案以联合为主,但老年患者,合并其他慢性内科疾病而不能耐受联合化疗的患者,症状不明显,脏器侵犯较少的患者较适合单药化疗。如ER阴性,病灶进展不快的乳腺癌骨转移患者,就可以使用卡培他滨一线单药口服治疗。卡培他滨是一种在肿瘤组织与正常组织中有选择性分布的化疗药,因此可以服用较大剂量而毒性不严重,适合长期单药治疗。卡培他滨一线单药的疗效与PTX单药一线治疗的疗效相当。 美国FDA批准的卡培他滨剂量是2 500 mg/(m2·d)。意大利国立癌症研究所Bajetta等[20]在中位年龄73岁(65~89岁)的转移性乳腺癌患者中,比较了卡培他滨2 500 mg/(m2·d)(30例)和2 000 mg/(m2·d)(43例)的治疗结果,发现疗效差别不大。但后者的不良反应明显减少,3~4级腹泻的患者,由13%降至2%,因卡培他滨毒性需要调整药物剂量的患者由30%减少至5%。4.11.4 不良反应 (1)消化系统:最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应,如腹泻、恶心、呕吐、腹痛和口腔炎等。严重的(3~4级)不良反应相对少见。 (2)皮肤:在几乎一半使用本品的患者中发生手足综合征。表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感,皮肤肿胀或红斑,脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见,但严重者很少见。 (3)全身不良反应:常有疲乏但严重者极少见。其他常见的不良反应为黏膜炎、发热、虚弱及嗜睡等,但均不严重。 (4)神经系统:头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见,但严重者少见。 (5)心血管系统:下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统不良反应。 (6)其他:常见厌食及脱水,但重者极少见。4.12 吉西他滨吉西他滨(Gemcitabine),商品名健择,化学名称2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐(dFdC)。分子式为C9H12CIF2H3O4,相对分子质量299.66,化学结构式见图50-13。在一个全球性Ⅲ期临床研究中证实,健择对晚期乳腺癌具有良好的治疗效果,Albain[21]2004年报道了19个国家98个研究中心对529例可评估患者的研究结果,随机分为两组,GT组:泰素175 mg/m2(3 h),d1,吉西他滨1 250 mg/m2,d8,每21 d重复,T组为单药泰素175 mg/m2(3 h),21 d重复,两组患者特征相似,GT组有效率40.8%,T组为22.1%(P<0.000 1=,中位TTP分别为5.2和2.9个月(P<0.000 1=,6个月无进展率分别为37%和23%(P=0.002 7),18个月OS分别为50.7%和41.9%(P=0.018)。结果充分证实,吉西他滨与泰素联合显著优于单药泰素的疗效,可以作为晚期乳腺癌的一线治疗方案,美国FDA于2004年9月批准吉西他滨可以作为晚期乳腺癌的一线用药。图50-13 吉西他滨的结构式4.12.1 药理学 健择在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdcDP和dFdCTP抑制DNA合成。dFdCDP能够抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷,特别是三磷酸脱氧胞苷(dCTP)受到抑制。dFdCDP还会取代dCTP掺入到DNA链中产生“自增强作用”;dFdCDP掺入DNA链后延长的DNA链多出1个核苷酸,从而完全阻止了DNA链的延长,最终抑制DNA合成(掩蔽链终止)。吉西他滨属于细胞周期特异性药物,主要作用与DNA合成期,即S期,在一定的条件下,可以阻止细胞由G1期向S期的进展。按1 000 mg/m2用药30 min,血浆峰浓度立即由10 μg/mL变为40 μg/mL。终末半衰期17 min(11~26 min)。蛋白结合率可忽略且组织分布不广泛,平均总清除率为每小时90 L/m2(40~130 L/m2),女性的平均总清除率较男性约低30%,不到10%的药物以原形经尿排泻,1%经粪便排泻。4.12.2 性状与剂型 为白色疏松块状物,易溶于水。注射粉剂:200 mg/支,1 g/支。4.12.3 用法 一般用生理盐水10 mL溶解后,加入100 mL生理盐水中静脉滴入。①单药化疗:1 000 mg/m2,静脉推注30 min,1次/周,连续3周,休息1 d,每4周重复;②联合化疗:可与DDP、蒽环类药物等联合,一般有3周疗法和4周疗法,3周疗法是最常用的治疗方案,推荐剂量1 250 mg/m2,静脉滴入,d1、d8,21 d重复。4周疗法剂量为1 000 mg/m2,静脉滴入,d1、d8和d15,28 d重复。4.12.4 不良反应与注意事项 血液系统毒性是常见不良反应,可出现贫血,白细胞和血小板下降,一般轻到中度。肝脏毒性可出现一过性转氨酶升高,多为轻度,极少需停止化疗。少数患者可出现皮疹、瘙痒,及恶心呕吐等。应用期间应注意对血液毒性的监测,肝功能损伤者需慎用。
乳腺癌的二级预防——早诊早治 乳腺癌的二级预防是以提高患者生存率、降低死亡率为主要目的,在无症状、无主诉的“健康”女性中寻找出微小乳腺癌或早期乳腺癌患者。对乳腺重度增生性病变、乳腺癌的临床前期和原位癌(0期)开展积极的防治工作,即肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗(三早)。二级预防内容包括乳房保健自我检查(BSE)和乳腺肿瘤的普查。要做好二级预防工作,必须是全社会及广大妇女共同参与才能完成。乳腺癌死亡率的下降很大程度上取决于乳腺癌的早期发现和早期治疗。临床研究证明,乳腺癌二级预防中的“三早”是提高患者的生存率、降低死亡率,挽救患者生命惟一可靠的方法。在经济发达国家中,初诊检出的乳腺癌,多数为局限于乳腺的导管或小叶内的早期病变,即临床Ⅰ和Ⅱ期。这些病例5年生存率可达85%~90%,如被检出时乳腺癌已经播散到区域淋巴结或更远者,其预后往往不良。Ⅲ期患者的5年生存率为50%左右,Ⅳ期患者一般为10%~18%。研究资料表明,临床的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期乳腺癌5年生存率分别是80%、52%、42%和14%。从图24-1~3显示的病期与预后的关系可以看出病期越早生存率越高[1,2]。因此,加强二级预防,是乳腺癌防治的有效手段。 乳腺癌是一种发展相对缓慢的恶性肿瘤,从单一细胞的形成,到发展成临床能触及的0.1 cm大小的肿块,需经30次分裂倍增,长到直径为1 cm大小的肿块时,需要有5~8年的时间。因此,有足够的时间空间来进行乳腺癌的早期检出。1 乳房保健的自我检查 每一位妇女对自己的乳房变化最了解,对各种异常现象最敏感。事实上,在临床所检查到的乳腺肿块中,有90%左右是由妇女自行检查出来的。当然自行检查出来的病变不一定就是恶性肿瘤,但是只要普及正确的检查方法,认真及时地请专科医师鉴别,乳腺恶性肿瘤是不难早期检查出来的。1.1 研究现状 现阶段妇女开展“乳房保健自检及行为干预”现状不容乐观。近20年来,上海市同济大学附属同济医院在华东及上海地区举办了系列“乳腺防癌健康教育”报告会,应用投影、电影、动画、电脑多媒体以及发放宣传漫画小册子和模型示教等方法,采用大会宣讲、集中辅导及大批骨干培训等手段,在无症状、无主诉妇女中开展“乳房保健自检”活动。对其中225场“健康教育辅导报告会”中有完整记录资料的68 450位女性,进行了“健康教育及行为干预前、后改变”的问卷调查、试卷测试等多种形式的检测。调查结果显示,宣教前,有82.4%的知识妇女、机关妇女和89.9%的企业女职工对乳腺防癌知识“不了解”;有89.7%的知识妇女和96.4%的农村妇女从未开展过乳房保健“自检”。在接受了宣教后的6个月内,再对上述对象进行测试,有97.1%的知识和机关妇女及87.3%的企业女职工对乳腺防癌知识获得“了解”的评估,有82.1%的知识妇女和65.5%的农村妇女开展了乳房保健“自检”。 但随着时间的推移,坚持“自检”者逐渐递减。在听讲的6个月后,乳房保健“自检”率明显下降,机关妇女从82.1%下降到45.1%,企业及农村妇女从65.5%下降到27.6%[3]。由此提示,开展“乳腺防癌健康教育及行为干预”,必须持之以恒、警钟长鸣。 乳腺防癌自我检查是一种简易、无伤害的乳房保健方法,其优点显而易见,除了经济原因外,更可由妇女本人选择每月月经周期的最佳时间进行检查,并能进行自我对比的动态观察和追踪,检查方法简单易行,尤其适合乳房较小的我国妇女。但是,文献对乳房自我检查(BSE)作为检测方法的效果报道不一,两项随机临床试验(randomized controlled trial, RCT)回顾性研究表明,BSE缺乏对自检者有益的直接证据。资料显示,定期进行BSE的女性乳腺良性活检率高于不经常进行BSE者[4,5]。在最新的美国预防服务部(United States Preventive Service Task Force,USPSTF)乳腺癌普查指南中,认为没有足够的证据建议支持或反对实施定期BSE[6]。加拿大健康防护组织(the Canadian Task Force)更进一步认为BSE弊大于利,反对在定期健康体检中常规介绍BSE。加拿大特别小组建议应教给女性将对乳腺的任何变化和担心及时报告给医生,那些选择进行BSE 的女性应接受仔细的指导,并应被告知BSE的风险、优点及局限性。但加拿大的Nekhlyudov等[7]认为,由于RCT资料的局限性,目前的研究没有提出取消BSE的合理理由。美国外科医师学会(ACS)的指南建议应该将BSE的优点和局限性告知女性,由她们选择是否用BSE。根据ACS的观点,每月进行BSE、不定期或根本不行BSE都是可以接受的,但所有的女性都应知道将乳腺的新症状及时报告给医生的重要性。而选择进行BSE的女性应该获得技术指导和定期检查。 20世纪90年代初,历时5年的大型亚洲乳腺“自我检查”研究结果提示,在133 375名受训的中国女性,与未受训的人数相似的对照组中,未见到明显的优越性。然而,从总体来看,研究结果支持乳腺癌患者定期地进行“自我检查”,其所发现的较小的肿瘤和较小的腋下淋巴结比不进行“自我检查”的多,并有较高的生存率[8]。 上海纺织系统在美国乳腺癌研究团体的支持下,在纺织女工中进行应用自我检查方法,以降低乳腺癌死亡率或乳腺癌早期诊断的研究。1989年~1991年期间,由美国和中国的研究人员共同参加,在上海进行的对520个工厂267 040名在职或退休的纺织女工的研究,将其随机分为“自我检查”受训组或对照组。受训组接受“自我检查”训练,对照组参加预防或减轻腰部疼痛的课程教育。各组均接受乳腺摄片检查。“自我检查”组惟一的收获是检查出较多的良性乳腺病变,反映了干预组中高度的怀疑水平。“自我检查”组妇女也比对照组能更熟练地检出乳房肿块,说明训练是有效的。至1994年发现的病例的最后1年,两组所发现的乳腺癌病例数大致相同:“自我检查”组为331例,对照组为322例。然而,“自我检查”组诊断的肿瘤既不是早期也不是较小的。“自我检查”组对5年死亡率也无明显的影响:“自我检查”组有1 436例死亡,对照组有1 648例死亡,两者均都为1%。由此,必须进行进一步的随访研究,才有可能作出更肯定的评价[8]。 世界卫生组织在莫斯科和圣彼得堡进行了12万人次“自我检查”的观察。圣彼得堡的8年随访结果令人失望,对照组中有74人死亡[9],在“自我检查”组中却有81人死亡。世界卫生组织在上海的研究观察,未能显示出理想的“自我检查”的效果,此事实有可能鼓舞“自我检查”的怀疑者,有可能使“自我检查”的支持者失去信心,但对“自我检查”下结论的时间还为时过早[8]。在肿瘤工作者的不懈努力下,正在总结经验排除干扰因素,将“自我检查”的临床观察更深入地进行下去,相信定会有令人信服的结论。 开展此项工作的关键是,如何保证受检妇女坚持每月一次的自我检查,并能持之以恒。如何指导、考核受检妇女的自检水平和阳性检出情况的及时汇总。研究者曾经采取发放小册子、做乳房模型、放映自检示范录像、示范操作和乳腺自检日历等方法,但收效并不大。在一般妇女中能坚持进行1年自检的人数仅有25%,受教育程度高的妇女比文化水平较低的妇女易坚持开展自检。 分析国内、外有关对BSE持否定态度者的相关报道,结合我国的妇女的实际情况认为,我国妇女开展BSE的成功因素比欧美妇女高。亚洲女性的乳房明显小于欧美妇女,BSE检查难度要比欧美妇女小,乳房内较小的改变即可被及时发现。虽然我国的卫生资源及经费投入不如欧美国家,但近年来我国的健康教育及疾病控制事业有了长足的发展,乳腺癌的高发已引起了全社会的重视,一个全国范围内的乳腺防癌健康教育活动正在各地兴起。 开展乳腺防癌自我检查比不开展自我检查有着以下优点:①症状出现到组织病理确诊时间缩短,延误者较少。②检查出来的肿块普遍较小,腋下淋巴结转移更少,故检查出来的患者临床分期较早。③自我检查者和未自我检查者,治疗后死亡率(死亡于乳腺癌者)分别为14%和26%。两者的5年生存率分别是75%和57%。1.2 方法 乳腺防癌自我检查已在世界上许多国家中广泛开展,由于其简便,深受各国妇女的欢迎。无论是发达国家,还是发展中国家,在他们开展的乳腺癌防治工作中都将健康教育和自我检查宣教放在第1位,并逐渐形成一套完整的制度。仅美国就有27个乳腺癌防治机构和各种系统的防治网络,正热诚地将自我检查活动推向更广泛、更深入的阶段。1.2.1 参加对象 成年已婚妇女,一般要求年龄在30岁以上者。因为从近年来乳腺恶性肿瘤发病曲线分析,原来发病高峰年龄是>40岁,但是当前乳腺癌流行病学研究提示,>30岁已出现了峰坡,从而说明乳腺恶性肿瘤发病年龄已提前。1.2.2 检查时间 原则上要求每月1次,如有各种客观因素,如住房条件、工作环境等原因也可改成2~3个月1次,但要求持之以恒。检查时间应选择在每次月经干净后1周进行,因为女性乳腺随体内内分泌激素周期变化而发生变化。经期前乳腺组织中腺体处于充血状态,常使乳腺组织增生肥厚,伴有压痛和胀痛,此时检查不易反映腺体真实情况。在经常变化着的状态中,如果没有相对固定的时间为依据,所得出的结论就缺乏可比价值。妇女经后1周左右的时间正好是腺体最松软,触痛最轻微的时间,是最佳的检查时期。对于已手术切除卵巢后人工绝经的妇女,或已进入更年期后自然停经的妇女,则可每月固定在最易记忆的日期进行自我检查。第一次检查时应详细记忆自己乳房各部位情况,以后每月均以此为标准作比较,稍有改变应引起重视。1.2.3 检查方法 有条件的情况下,要求上半身完全坦露,直立或端坐在穿衣镜前,面对镜子对比观察双侧乳房。仔细观察乳房各部分的外形轮廓是否对称,大小有无改变,如有无肿胀、萎缩、膨出和皮肤皱折等情况。观察两侧乳头是否位于同一水平线上,注意乳头有无凹陷、上抬和回缩等情况。然后再抬头挺胸,双手掌在胸前握拳并用力相互挤压,使胸大肌紧张、收缩,再比较两侧乳房外形有无改变。接着注意乳头有无分泌物溢出,并经常注意自己更换下来的内衣、胸罩等衣物,在相对乳头的位置上有无血渍或水渍存在。具体检查步骤如下(图24-4)。(1) 乳房外形的观察:手上举过头,然而再双手下垂插腰,稍稍转动上身再细细观察。 (2)检查体位:平卧于床上,用枕头或毛巾折叠后垫于肩部下面,使肩部抬高。将手臂举过头,这样使乳腺向胸壁移动,腺体平坦于胸壁上,最容易检查。 (3)触诊:将左手指并拢,平坦地放在右乳房表面,利用自己指端掌面触觉,轻柔地平贴着进行触摸乳腺各部位。可以从“外上”开始,沿顺时针方向依次检查,仔细触摸。检查一圈后回到原处,手指向内移动3 cm左右,再依次检查一遍。一般进行3圈即可全部检查完一侧乳房。用右手同样方法检查左侧乳房。 (4)病变的定位:将乳房划成四个区域。方法如下,以乳头为中心,垂直划一个十字,将乳房分成四部分,称为“内上”、“内下”、“外上”和“外下”4个象限。检查时4个象限不要遗漏,尤其是注意“外上”象限向腋下突出的腺体“尾状”部分。还要注意检查双侧乳头、乳晕和两侧腋下部分。 乳房自检还需要注意以下方面的问题:①除定期检查外,洗澡时,潮湿的手在乳房上滑动,手指并拢平坦地触摸乳房各个部分,很容易发现病变。右手检查左乳房,左手检查右乳房,认真辨别有无肿块或肥厚改变。两侧乳房的外上方是检查的重点,因为从大量的病例分析中看到,乳腺恶性肿瘤中,有60%左右均发生于“外上”象限内。②如有乳头溢液,要用手指轻轻挤压双侧乳头和乳晕,观察乳头周围有无红肿、糜烂及有无液体从乳头溢出。如果乳头有液体溢出,还要注意其性质是牙膏样、乳汁样和鸡蛋清样,还是淡血色、鲜红或紫黑色,它们各自均提示可能存在的不同病变。③对于发育良好的乳房和丰满或下垂的乳房,可用手掌托起后再进行检查。也可弯腰屈体,让乳房下垂后进行检查。这样对于乳腺深部变比较容易检查出来。④在检查时双侧乳房的触摸感觉应该是一样的,倘若发现一侧腺体较另一侧肥厚或有结节、肿块等情况,都应引起重视。本次检查如同上月的检查情况相比,发现有异常变化者,必须及早请医师检查作出诊断。正常乳腺中有时也可触到较软的“结节”和“肿块”,这并不一定就是恶性肿瘤。如果肿块质地象自己的“嘴唇”一样较柔软,往往属于良性增生的可能性大。如果肿块质地如同“鼻尖”韧中带硬,则应引起重视。如果肿块质地坚硬如同“额头”一样,应尽早请医师检查为妥。⑤注意皮肤的改变:位于乳腺深部的恶性肿瘤,在生长过程中会侵犯到它周围组织的韧带和影响局部的淋巴回流,往往可在相应部位的皮肤上出现凹陷和水肿,可称此为“酒窝症”和“橘皮样变”。2 乳腺癌的普查 对无症状的人群进行普查,需要建立科学的筛选标准,包括与疾病相关的问题和检查手段的可行性。对个人或人群进行乳腺癌普查的对象是区分哪些人可能患病,哪些人可能没有患病,也就是说普查的重点限于发现患病可能性,普查检查不是诊断性检查。普查发现异常的人将会做进一步诊断性检查,以确定病变是否存在。证明疾病的可能性是非常重要的。因为普查的对象是在可承受的花费下检查大量的无症状者。在乳腺癌普查中,大部分检查结果是准确的,但不可避免一些健康人被误诊为乳腺癌,而一些癌症患者又被漏诊。乳腺防癌普查是一项涉及一定地区和人群、工作量相当大的群众性科学实践工作。需花费大量人力、物力,有时需较长时间才能看出结果。必须得到广大群众和各级行政领导的理解和支持。乳腺防癌普查应走专业医务人员、广大妇女群众和行政领导相结合的道路,朝着低费用、低成本和高检出率的方向努力。 乳腺防筛普查能大量地发现患者,据天津市乳腺普查资料的分析,普查检出的患者数是当年该市乳腺癌患者数的50%。两者的标化率基本相同。普查能做到乳腺癌的“早期诊断”,经普查发现的乳腺癌,比由门诊自行就诊发现的乳腺癌的病期早。由普查诊断的乳腺癌0/Ⅰ期的比例为78.7%,而门诊检出者仅为58.6%。前者Ⅲ/Ⅳ期的乳腺癌患者仅为21.3%,门诊检出的患者为41.4%,减少了48.6%(P<0.005)。由于患者得到了早期诊断,争取到了及时治疗的时间,也就是争取到了生的希望。在对254例由普查检出的乳腺癌患者,和由门诊检出的111例乳腺癌患者进行的为期5年的随访中,证明了普查检出乳腺癌的生存率比门诊检出的患者高28.75%。有文献报道,对795例乳腺癌患者进行了回顾性分析,普查组的5年生存率为84.0%,而门诊组仅为66.7%(P<0.01)[10]。在对普查发现和自行就诊发现的的乳腺癌患者的生存期比较研究中,可以明显地看出两者有较大的差别,普查组所发现的患者生存年限明显高于自行就诊所检出患者的生存年限(表24-1、2)。 另一方面,乳腺普查为乳腺肿瘤的病因学研究提供了有价值的线索。在对乳腺癌患者患病因素的配对调查中发现,患病妇女的经济文化生活和生活习惯等因素,是乳腺癌发病的重要因素,为肿瘤防治工作的进一步开展提供了有价值的依据。2.1 研究现状 乳腺癌防癌普查是疾病筛选(screening for disease)方法中的一种,是应用检出、测试和其他快速易行的方法对特定人群如乳腺癌的“易患人群”和“亚临床期”患者进行推测性鉴定。疾病筛选不一定需要具有作出明确诊断的意义,但需对检测结果为阳性者和有“临床恶性病变可疑”者,提供进一步的诊断和治疗。乳腺防癌普查是乳腺肿瘤二级预防中的重要组成部分,在无症状的自然人群中,进行早期乳腺癌的检出和防癌知识的宣传普及,以期达到提高乳腺癌患者的生存率、降低死亡率,是普查工作的最终目的。目前,对乳腺癌普查意义的评价是,普查降低了乳腺癌患者的死亡率,但不能使乳腺癌的发病率降低(图24-5)[10]。20世纪末多数研究的结论是,普查可能带来的效益为可改善检出肿瘤患者的预后,可增加保留乳房治疗的比例。国际抗癌联盟(UICC)指出:“除了戒烟以外,大规模乳腺普查的成功应用,比近30年癌症研究中提出的任何其他方法,对公众健康具有更大的潜在益处”。并指出:“所有肿瘤中,只有子宫颈癌和乳腺癌是两种可能通过普查获得确切效果的恶性肿瘤”。2.1.1 国外乳腺癌普查的状况 乳腺癌防癌普查最初起源于美国,近30多年来积累了大量的有价值的经验和资料。美国纽约健康保障计划(health insurance plan of New York, HIP)始于1963年12月[11],它是第一个评估临床检查联合乳腺X线摄影检查进行普查效果的RCT。大约62 000名40~64岁的妇女被随机分为两组,研究组每年进行1次临床乳腺查体(clinical breast examination, CBE),并拍两张乳腺X片(轴位与斜位),持续4年,对照组进行常规检查。刚开始时,使用的是普通的X线机,到1970年以后使用高分辨率X线设备。经过10年的初步研究,普查组的乳腺癌死亡率比对照组低了大约30%。在14年的观察、随访中发现,对照组有153位妇女因患乳腺癌而死亡,而普查组中只有118人死于乳腺癌,发现有1/3的患者从普查中获益。随访18年后,研究组比对照组乳腺癌死亡率低了23%。乳腺X线摄影检查和CBE检查都有助于乳腺癌的早期诊断,其中33%的患者是单独由X片检查发现,45%患者是由CBE检查发现,22%的患者是由2种方法联合检查。美国国立癌症研究院有一项常规的、被称为SEER(surveillance epidemiology and end results)的工作程序,即流行病学和最终结果的监测计划。自1973年起开展了对28万妇女的乳腺癌普查工作,共检查出3 500例乳腺癌,其中1/3为直径<1 cm的非浸润早期癌。其研究结果表明,乳腺癌病变能在尚属局限的早期被及时地检出,所检出的乳腺癌患者5年生存率为85%。 1973年,美国国立癌症研究所和美国癌症学会合作,在HIP计划结论的基础上,又组织了称为“乳腺癌检测示教计划”(breast cancer detection demonstration project,BCDDP)的大规模工作。其目的是向医务人员和广大妇女群众介绍乳腺普查的方法。在全美国设立了27个观察点,采用由临床医师的CBE、乳腺X线摄影和乳腺热图像检查相结合的方法,对28万名35~74岁的无主诉的妇女进行了每年一次连续5年的普查,此后又进行了5年的追踪随访工作。在对以上资料作进一步的分析中发现,普查对年龄≥50岁的妇女明显有益,使该组妇女乳腺癌的死亡率降低了40%以上,在<50岁的妇女中差异不明显。认为这一差异的原因是因为20世纪60年代,作为普查主要检查手段之一的乳腺X线摄影技术较为落后,未能将≤50岁的妇女乳腺的内部结构清楚地显示出来,从而影响了普查的检出率。 1997年报道的BCDDP研究20年随访的结果显示[12],28.6%的乳腺癌<1.0 cm。在对280 000人为期5年的随访过程中,共发现了4 051例乳腺癌,其中2 658例患者(66%)仍存活,1 393 例患者(34%)死亡。大部分乳腺癌单纯由乳腺摄片发现。共发现2 812例浸润性癌,其中,60.3%淋巴结阴性,39.7%淋巴结阳性。非浸润性癌调整的生存率和观察的生存率分别为97.2%和78.5%。浸润性癌调整的生存率和观察的生存率分别为78.2%和59.3%。40~50岁患者的生存率高于50~60岁和60~70岁组的患者。 最大的RCT试验是瑞典的两郡研究(Swedish Two-County Study)[13]。该研究将2个郡的妇女分成研究组和对照组,这两个郡是Koppqrberg(现称Dalarna郡)和Ostergotland,参加人数大约为133 000名,年龄40~74岁,其中大约77 000名妇女进行了乳腺癌普查。普查周期因年龄段不同而不同,40~49岁妇女的普查周期为24个月,≥50岁为33个月。普查仅使用斜位一个角度拍片,没有进行CBE检查。经过8、11、14和20年随访,研究组比对照组死亡率下降约30%。 在瑞典马尔摩,于1976年始开始了一项乳腺癌RCT试验,命名为马尔摩乳腺癌普查试验-Ⅰ(Malmo Mammographic Screening Trial-Ⅰ)[14]。大约42 000名45~69岁的妇女被随机分为研究组与对照组。研究组进行轴位和斜位两个角度的乳腺X线摄影检查,18~24个月1次,共5次,不进行CBE检查。经过8~11年的随访,研究组整体死亡率未见降低,但在≥55岁妇女中乳腺癌死亡率下降约20%。研究者对这个结果的解释是,造成这样结果的原因是由于对照组中有25%的人在此期间内自行进行了乳腺X线摄影检查检查,而研究组中同样有25%的人未行乳腺X线摄影检查,此消彼长,使结果相近。还有一个原因是筛选登记时间过长,而随访时间过短。第二次研究(马尔摩乳腺癌普查试验-Ⅱ)对生于1933年~1945年的妇女进行乳腺癌普查,普查时间是1978年~1990年。结果只有年龄<50岁者研究组比对照组死亡率下降约36%,差异有统计学意义。 斯德哥尔摩RCT试验[15,16]始于1981年,大约6万名年龄约40~64岁的妇女加入随机分组,其中研究组大约4万人,对照组大约2万人。这项试验以28个月为1周期,共2个周期,单角度摄片(斜位),不进行CBE检查。经7.4年随访,研究组比对照组乳腺癌死亡率下降约29%,差异无统计学意义,经11.4年的随访,差别为26%,仍差异无统计学意义。 哥德堡RCT试验[17]始于1982年,总共51 600名妇女参加,年龄39~59岁。研究组进行5个周期的普查,普查间期为18个月,使用轴位及斜位双角度拍片,如果第一次双片摄影检查未发现任何异常,则以后可使用单片摄影检查(比例大约占30%),不进行CBE检查,经过11年随访,发现在39~49岁组乳腺癌死亡率下降约44%,有统计学意义,但全体死亡率研究组比对照组下降约21%,差异无统计学意义。在除去50~54岁年龄组数据后,其他各年龄段两组数据差均有统计学意义。 爱丁堡试验[18]始于1979年,主要目的是评估CBE检查的效果。由87个医疗单位筛选出大约45 000名妇女,年龄45~64岁。研究组每年进行一次CBE检查,每2年进行1次乳腺X线摄影检查。初次摄影检查时行双角度拍片,根据结果以后部分妇女可使用单角度摄片。经过7年的随访,研究组比对照组死亡率下降约17%,差异无统计学意义。14年后再次随访,研究组比对照组死亡率下降约21%,仍无统计学意义。但是研究人员发现,在研究结束后的3年内,研究组比对照组死亡率下降约29%,有统计学意义。对此可能的解释是这些患者正好处于潜伏期之前,不能全部被普查方法发现。 1980年,加拿大开始了一项加拿大国民乳腺癌普查研究-Ⅰ(National Breast Screening Study-Ⅰ, NBSS-Ⅰ)试验[19],其针对40~49岁妇女的RCT试验,对受试对象进行每年1次的CBE检查及乳腺X线摄影检查,共4~5个周期。在研究开始时,妇女先经过包括CBE检查的体格检查后,合格的女性志愿者被随机分为研究组和对照组,大约50 000名妇女参加了这项试验,基本上被平分为两组。经过7年的随访,发现研究组乳腺癌死亡率较对照组高36%,10.5年时再次随访,研究组比对照组仍高14%,11~16年再次随访,研究组比对照组仍高7%(相对危险度RR=1.07,95%CI=0.75~1.52)。这项研究结果与其他研究相反,目前有以下几种解释:其中包括初始设计问题(所有志愿者在分组之前都进行一次高质量的CBE检查)、随机分组的问题、乳腺X片摄影检查质量的问题等,种种原因导致研究组进展期乳腺癌过多。回顾随机分组过程,也发现了诸多不合理之处。 加拿大NBSS-Ⅱ试验(National Breast Screening Study-Ⅱ, NBSS-Ⅱ)[20]也始于1980年,目的是估测50~59岁妇女乳腺癌普查的效果。设计思路是将乳腺X片摄影检查与CBE检查联合应用与单独应用CBE检查相比较。研究组与对照组每年进行1次检查。同NBSS-Ⅰ一样,志愿者首先进行包括CBE检查在内的查体,合格后则被随机分为研究组和对照组。大约39 000名妇女参加了这项试验,两组人数基本相同。7年后随访,研究组比对照组死亡率仅低3%。这项研究比NBSS-Ⅰ试验影响要小很多,但仍然遭到许多类似的批评。经过13年的随访,研究组比对照组死亡率要高2%。 Blanks等[21]研究了1990年~1998年英国的乳腺癌死亡率,以此来评价英国实施的国民乳腺癌普查保健服务计划(U.K. National Health Service Breast Cancer Screening Program) 的效果。报道显示,乳腺癌死亡率下降了21.3%,其中大约14.9%的死亡率下降是由于治疗的进步及国民保健意识的提高造成的,而乳腺X线摄影检查的直接影响只有大约6.4%。这个数字相比其他地区比较低,可能与没有区分出那些在普查前已诊断为乳腺癌病例的影响有关。 在意大利弗罗伦萨普查项目中,经过同期的对比可以看出普查能降低乳腺癌的死亡率。Paci等[22]通过比较在人群中宣传普查前后,普查参加者和未参加者中乳腺癌患者的死亡率,时间分别是1985年~1986 年和1990年~1996年。乳腺癌相关的死亡率在普查后比普查前下降了50%。在排除第一次检查时诊断为乳腺癌的病例后,参加普查的女性比未参加普查而诊断为乳腺癌的女性Ⅱ期以上乳腺癌的发生率低42%。分析1970年~1981年对33 037名40~70岁的妇女每隔2~3年进行1次乳腺摄影检查的数据,发现对50~69岁的妇女有保护作用,平均提前时间可达6.5年,而对40~49岁的妇女未显示出保护作用。 乳腺癌普查试验与荟萃分析[23]:HIP研究与瑞典两郡研究显示,乳腺X线摄影检查可以降低50岁以上妇女乳腺癌死亡率,使乳腺癌普查有了理论依据。但是,很多后继的研究并没有得到相同的结果。到了1997年,乳腺癌普查对40~49岁的妇女的诊断价值遭到质疑。虽然有间接的证据显示乳腺X线摄影检查有益于妇女,但是没有一个试验能够证明对于40~49岁的妇女,乳腺癌普查能显著降低乳腺癌死亡率。鉴于缺乏明确的证据,使人们对乳腺癌普查产生了争论。反对者认为乳腺癌普查无效,支持者则认为许多没有得出显著性差异的试验是因为设计和筛选的缺陷造成的,特别是分组分析的样本过少,得出的统计学数据说服力差。 综合各项RCT试验资料,按年龄分组分析。在荟萃分析中有4个重要观察指标:第一项,≥50岁妇女的早期随访结果及40~49岁妇女的长期随访结果;第二项,40~49岁年龄组妇女随访的累加年限及研究组乳腺癌死亡率的相对危险度;第三项,根据筛选标准选出合格样本及随访时间,荟萃分析计算出可信区间;第四项,荟萃分析除了对40~49岁年龄组做主要研究外,同时附带对50~69岁年龄组也计算出结果进行研究。截止到1997年,所有RCT试验的荟萃分析结果显示,对于≥50岁妇女,乳腺癌普查可以降低乳腺癌死亡率约26%,这一数字比HIP及瑞典两郡试验结果要小,但仍有统计学意义。而对于40~49岁妇女,Kerlikowske等[24]经过10~12年的随访,发现研究组的死亡率较对照组下降约17%,差异无统计学意义。后来,经过延长随访时间(10.5~18年),又加入了一些马尔摩和哥森堡试验的新资料后,Hendrick[25]发现,40~49岁年龄组乳腺癌死亡率下降约18%(RR=0.82,95%CI=0.71~0.95),50~74岁年龄组死亡率下降约24%(RR=0.76,95%CI=0.67~0.87),两组均有统计学意义。瑞典的5个RCT试验的荟萃分析(排除了HIP,爱丁堡及NBSS试验)结果则显示,40~49岁年龄组研究组较对照组死亡率下降约29%(RR=0.71,95%CI=0.57~0.89),50~74岁组则下降了约26%(RR=0.74,95%CI=0.64~0.86)。虽然所有的荟萃分析均使用95%CI,但是全部RCT试验的荟萃分析得出的两组死亡率差别是极小的,这是因为受NBSS-Ⅰ和NBSS-Ⅱ两个试验结果的影响,特别是NBSS-Ⅰ试验中乳腺癌死亡率过高。瑞典5个试验的荟萃分析参考价值较大,因为它们试验标准类似,往往有多阶段的观察(如哥森堡或马尔摩试验),摄影检查方法较仔细(双角度摄片,而且检查间隔时间短)等,种种原因导致瑞典的试验结果较理想。荟萃分析数据还显示,对于研究组来说,40岁组与≥50岁组的死亡率下降程度是相似的。美国预防医学会的乳腺癌普查指南课题的一部分,随访年限为11~19年,并排除了参加爱丁堡试验的人群,他们设定的RR值对于40~49岁年龄组为0.85(95%CI=0.73~0.99),对于≥50岁组为0.78(95%CI=0.70~0.87)。 对于<50岁与≥50岁年龄组筛查使死亡率改变明显不同的具体原因尚在争论之中。①一些人认为上由于<50岁年龄组往往肿块较小,所以预后较好,造成其死亡率低于≥50岁组,使乳腺癌普查效果相对减小。②另一种观点认为这种差别是试验方法本身造成的假象,因为年轻女性患乳腺癌往往在50岁以后才能确诊时,而≥50岁组不存在这一问题。③另一个对不同年龄组死亡率下降值不同的解释来源于病理类型方面。认为由于大多数试验对40~49岁妇女的普查间期为24个月左右,而这个年龄段妇女乳腺癌进展较迅速,这样导致了这一年龄段妇女普查效果比≥50岁妇女差。 不少学者对美国开展的普查提出了异议,认为对所有适龄妇女毫无选择的进行普查有否有必要;普查的花费有否过高;普查的检查方法是否正确可靠。提出问题的核心也就是乳腺普查的最佳方案是什么? 也有人认为,在参加普查的妇女中,有不少是属乳腺癌高危因素的妇女,如有乳腺癌的家族史等;也有的是已知自己患有乳腺肿块而没有及时检查的妇女。因此,这并不是真正意义上的自然人群和无症状妇女,其乳腺癌的检出率高于自然发病率,发现和诊断的时间早于正常人群是必然的,这不能计为普查的成绩。由于普查早期发现了乳腺癌,将提前治疗的时间也计算在治疗后的生存期内,这必然延长了普查组患者的生存期。更由于恶性程度高的乳腺癌生长迅速,常常等不到普查而被发现,其预后往往较差,生存期往往也短。所以,普查组的生存期较长也不足为奇了。2.1.2 我国乳腺防癌普查现状 20世纪70年代初我国开始了健康妇女的乳腺防癌普查工作。通过普查检出了不少乳腺癌患者,积累了不少宝贵的经验和资料,取得了可喜的成绩,受检人数不断增多,受检的覆盖面不断扩大,检测的方法越来越多,检测水平也越来越提高。在政府卫生部门和妇女组织的大力支持和配合下,已将乳腺防癌普查列入到关心妇女健康,为妇女办实事的服务范围中去。尤其是近年来许多地区将乳腺防癌普查和常年坚持的妇科病普查有机地结合起来,成为基层卫生部门的日常工作之一,有力地推动了乳腺癌防治工作的进一步开展。 原上海市纺织工业局在对妇女宫颈癌开展大规模普查的基础上,开展了乳腺肿瘤的普查工作。在由普查检出后,又经病理证实的乳腺癌300余例中,有83%的患者均无自觉症状,其中Ⅰ/Ⅱ期患者>90%。在对795例乳腺癌患者进行回顾性分析的研究资料表明,按普查组和门诊组比较,其中5年生存率分别为84.0%与66.7%(P>0.01)。全组10年生存率为58.6%,普查组明显地高于门诊组。1977年~1980年,由天津市总工会、市妇联和市卫生局联合组织,由天津市人民医院派出专业医护人员技术指导。历时3年半的全国第一次乳腺癌大面积普查工作在天津市开展,利用原有的市、区二级妇女保健网,发动了全市≥25岁的妇女参加乳腺防癌普查。发动面之广,受检人数之多,普查资料之完整,普查效果之明显,至今仍被乳腺外科学术界称道。3年间共检查无症状妇女999 075人次,筛出乳腺癌为282例,占当时天津市全年乳腺癌总发生数的1/2。普查诊断为0~Ⅱ期的比例占78.7%,比自行就诊检出的乳腺癌增加了34.4%;普查出Ⅲ~Ⅳ的晚期患者为21.3%,比自行就诊者减少48.6%;普查组患者的5年生存率比自行就诊者增加28.75%,从而明显体现出普查防治乳腺癌的效果。更可贵的是通过普查建立了一个过硬的基层防治网络和开展了大规模人群的乳腺癌健康教育,增强了广大妇女群众的防病抗癌和自我保健意识(表24-3) 。 为了更好地开展乳腺癌普查工作,上海市同济大学附属同济医院以装载了高清晰度乳腺钼靶摄影机的流动检查车形式,下工厂、学校、企业和机关,对基层妇女开展乳腺防癌普查,是乳腺防癌工作的一大特色。自20年前国内第一辆乳腺流动体检车问世以来,至今着手组装了四代共五辆乳腺特种检查车。在流动性能日益改进的同时,车载设备的检出性能不断提高。 对于我国乳腺癌普查现状进行剖析,也不容回避的存在着一定的问题。我国目前尚没有政府行为(民间社团组织除外)的乳腺癌普查计划的开展,但我国各地的医疗机构自发进行的普查的势头与日俱增。然而,目前的现状却并非令人满意,各地开展的所谓“普查”现状令人担忧。某些医疗单位开展乳腺防癌普查的目的偏重于经济效益,往往将普查作为一次性的健康服务,只重视一次普查乳腺癌的检出率,以及医疗服务的收益。普查从业人员的组成杂乱、普查手段的技术含量低、普查的方法落后,尤其是各自为政地自定不规范的检测标准,普查所得出的“数据”和所谓“结论”,在其他医院无法得到证实,普查的报告缺乏参考价值。在经济利益的驱动下,只管收费而检查质量无承诺、无保障,普查后又无进一步诊断、治疗的安排,无严密的追踪观察制度等等。这些都是不同程度实际存在的现象。从作者参与组织的“华东地区乳腺肿瘤诊治技术协作组”所开展的人力资源调查资料的分析中可以看出,目前各地训练有素的乳腺专科医师数量明显不足,医疗业务水平参差不齐,专业知识老化,继续教育开展不够,不重视、不了解乳腺癌前期病变的演变及其危险性,不重视乳腺增生性病变的治疗,尤其是缺乏必要的检查设备和早期发现的措施,仅仅依靠临床简单的触诊来诊断乳腺癌,导致早期乳腺癌的检出率低下,误诊、漏诊时有发生。另一种现象是将乳腺癌普查和妇科普查相结合,尽管这种结合有利于普查的顺利开展。但这无疑将乳腺癌普查的间隔时间也定位了妇科普查的3年,显然缺乏理论依据。乳腺防癌筛普查是一项技术性很强的工作,尤其对从事物理检查的临床医师的要求很高,如果普查中的物理检查由非专业医师临时替代,则普查的漏诊率将明显增加。目前,不少乳腺普查由妇科医师兼任,这种跨科执业明显地违反了有关医疗法规,更造成了乳腺癌误诊、漏诊的频频发生。 乳腺普查时能发现大量的乳腺增生患者,对这一人群随访和复查的工作量巨大。尤其是患有重度增生的患者,除了其本身有潜在的恶性变可能外,还可能因乳腺结节样团块掩盖了早期乳腺癌的及时检出。乳腺增生常常采用中药为主要的治疗手段,但增生的治愈和好转的标准有待于进一步研究。大面积的普查工作需投入大量的人力、物力和必须的经费;普查可能发生的漏诊和误诊给临床医师很大的精神压力等,都是乳腺防癌普查中需要解决的难题。 如何正确地评价普查的实际效果,其主要的指标应是受检人群中的乳腺癌死亡率是否通过普查而下降。同时应设立有较高可比性的对照组,在相同的条件下进行评价诊断和治疗和效果,评价普查的收益和可行性。在我国开展乳腺癌的普查应从实际出发,不能脱离我国的具体国情,应克服盲目性和无计划性。如在我国经济欠发达和尚未脱贫地区,动用大量的人力和财力开展普查是否合适;与欧美经济发达国家相比,我国属乳腺癌低发地区,其中大中城市和沿海经济发达地区乳腺癌的发病率明显高于内陆地区,如无选择的开展乳腺防癌普查是否有利;虽然物理检查和乳腺X线摄片的合理组合能有效地发现乳腺癌,但由于其较高的普查费用也常常遭到非议。如果我国的乳腺癌普查套用欧美各国的方法,那么我们医疗费用的支付能力是否能承受;尽管新型乳腺X线摄影机的放射剂量已降低到了较安全的水平,但是如果对受检妇女的年龄不加控制,无原则地扩大摄片范围,同样能造成危害等。因此,我国乳腺癌的普查应先于乳腺癌高发的大中城市中开始,尤其是在乳腺癌多发的女性人群中开始,如受教育程度较高的机关妇女和知识妇女等,取得经验后逐步地推广。在普查的同时,认真开展乳腺癌的流行病学调查,研究我国妇女乳腺癌的流行病学特点,进一步筛选、确定适合我国妇女的乳腺癌高危因素范围,从而拟定合理的普查间隔时间和方案。组织普查的医疗应本着微利保本的原则,合理地组合普查的检测手段,不将乳腺普查当作盈利的手段,积极利用无损伤和低成本的检测方法,努力降低普查费用。积极地依靠当地的卫生行政部门,热情地组织基层医务人员共同参与,充分地调动各方面的积极因素,努力走出一条适合我国国情的乳腺防癌普查的道路。 自2006年起至2010年止,为期5年的“全国妇女健康教育大课堂暨乳腺防癌普查活动”,正在全国逐步展开,大批热心于此项工作的乳腺外科专家,自愿组成了大型“乳腺防癌健康教育讲师团”,下农村、工厂、机关和到学校,乳腺防癌健康教育活动正逐步在全国推开。由卫生部疾控司委托中国抗癌协会主办的“百万妇女乳腺普查工程”于2006年已经进入具体实施阶段。相信在提高广大妇女的健康意识,普及乳腺防癌知识的基础上,应用现代高清晰乳腺检测手段,开展高质量的“乳腺防癌普查”并结合以往乳腺疾病普查的实践经验,预期这些活动能为我国乳腺癌普查提供有价值的信息资料。2.2 普查原则 流行病学对适合于普查疾病的基本要求:①该疾病是当前重大公共卫生问题;②对被普查所诊断出的病例应有被接受的治疗方法,且所普查出的早期病例,治疗方法与中晚期病例有明显不同,前者治疗后的生存质量高;③有能达到普查目的的切实可行方法,并且易为人群所接受,方法简便易行且无明显的毒、副效应;④应对可疑病例提供诊断与治疗的方便;⑤普查的疾病有可识别的早期症状;⑥对疾病的自然史有足够的了解;⑦要考虑整个普查、诊断和治疗的成本效益。Wilson等[26]提出,适合进行大规模的无症状人群进行普查必须满足以下标准:疾病应为影响健康的重要疾病;疾病发作前应有一定时间的潜伏期;早期治疗效果要明显优于晚期;普查方法必须有效准确及经济,至少不能是昂贵的,且检查应有较高的灵敏度和特异性和准确性,但必须考虑到由此带来的假阳性和假阴性结果;所需要应用的检查方法还必须被人群及医生所接受。 目前对肿瘤普查的总体结论是:①普查有肯定意义的肿瘤只有宫颈癌,20~70岁的妇女,宫颈检查和刮片检查,宫颈癌的死亡率下降;②普查效果尚不明确、还有争议的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、大肠癌和肝癌等;③大多数肿瘤的普查没有效果,包括肺癌和食管癌。 当然普查并不是必须满足上述所有条件,只要能符合其中的多数项目也可以进行普查。Wilson等[26]对判断某疾病是否适合于普查简化为如下标准;①该病是常见的严重的疾病(即发病率、死亡率高和死亡年龄较轻),疾病的自然发展史清楚,有肯定的治疗效果;②检查方法便宜、可行、可信、可靠、可重复、特异性和灵敏性高及对人体无害;③能及时得出检查结果,对检出的疾病有公认的治疗方法,且可进行及时的治疗或能对受检查提出进一步的检查信息,即普查后防治工作有效。依据这三条标准,可以看出乳腺癌可否进行普查的关键在于发病率。如果假设乳腺癌的人群发病率是100/10万,从10万人群检出这100例患者,其经济/效益比将是不言而喻的。同时,由于普查的灵敏性与特异性等因素的影响,投入巨资进行普查卫生行政部门是不会接受的,即使是在美国,也难以接受这种普查的巨额经费开支。因此,世界卫生组织提倡对肿瘤知识的宣教而不提倡普查,就是因为尽管绝大多数肿瘤的所谓高发,在与其他常见病相比时则实属低发。因此,乳腺癌的普查,目前主要在高危人群中试验进行。2.3 普查人群的确定 “癌症普查原则”之一是确定人群中有足够多的潜在患病者。按照理论,乳腺癌的危险因素的评估可能会提高普查的效率。最理想的情况是,考虑危险因素设计的普查方案应把真正的低危人群排除在常规检查之外,同时根据医学组织的建议制定合适的个体化普查方案。还要充分考虑费用效率比和受试者个人的意愿。 对流行病学调查发现的乳腺癌高危因素的危险强度评价主要通过病例-对照和人群的流行病学研究,也就是暴露于某因素的人群和非暴露于某因素人群的疾病发生率的比较,称为相对危险性(RR)。如果RR是2,我们就认为暴露于某因素的人群患病可能性是未暴露于某因素人群的2倍。 那么暴露于某种因素的人群发病率(P某因素)=RR某因素×P0(无因素人群发病率)。 通常的群体中不只是存在某一单一的危险因素,这时人群的RR已不再是某单一的RR。例如某人有乳腺癌家族史并且自己有乳腺囊性增生病史,相对应的RR分别是3和2,那么总的危险因素的RR是3×2=6。当然并不是所有的危险因素同时存在时都是相乘关系,有时是相加的,也可能是递增关系。这只能从适当的统计分析运算中得到真实的多种危险因素共同作用的RR,经计算可得出多种危险因素共同作用时的发病率(Ii)。 Ii=Ri(多种因素的RR)/RP(平均RR)×IP (平均发病率) 当有家族史、良性乳腺病史、初潮年龄小、首次生育年龄和绝经年龄5种因素时,总平均危险因素的RR为6.53。对于高危因素的分析发现,其一级亲属绝经前患乳腺癌提示有乳腺癌遗传倾向,或有乳腺癌相关基因的遗传变异,是否采取更进一步的监控要根据专家的意见(表24-4)。以前诊断为乳腺癌、DCIS、小叶瘤或不典型增生患者应与医生讨论后制定更进一步的监控方法。对非高危人群女性,进行普查也要考虑多方面的利弊(如时间和费用的支出、假阳性结果引起的焦虑和不可避免的活检带来的痛苦)。所以,医生要向患者详细说明乳腺癌的风险,普查的优点,普查的预期及相关的危害。由于大部分女性一生中不会患乳腺癌,他们可以选择不参加普查,或减少检查次数,延后初次普查的年龄,以减少假阳性诊断带来的危害,当然,同时会带来乳腺癌早期检出概率的下降。 因为乳腺癌的风险随着年龄增加,乳腺癌普查相关的风险和优点也随着增加。在乳腺癌的风险相对比较低的年龄,Gail等[27]提议使用女性的风险因子来决定在50岁前是否开始普查。常规乳腺X线摄影检查对具有以下条件的≥40岁的女性是合适的:①有乳腺癌病史;②上次乳腺活检是非典型增生、2次以上乳腺活检是良性;③母亲、姐妹或女儿有乳腺癌病史;④45~49岁时的乳腺密度仍>75%。根据他们的计算,在这个模型中40岁女性只有大约10%应参加普查,45岁的有68%,49岁的有95%。尽管该模型在发现大部分乳腺癌病例时是有效的,但在决定对某一个体是否应用摄影检查仍有争议,因为按照该模型,建议不进行乳腺X线摄影检查的女性中乳腺癌患者比例占总数的1/4。另一个有助于了解妇女个体乳腺癌风险的工具是称为“风险盘”的人机交互式乳腺癌风险测定系统。评估的考虑因素包括当前年龄、月经初潮年龄、第一胎生育年龄、生育数目、直系亲属中的乳腺癌家族史、乳腺组织活检史和是否存在非典型性增生等(表24-5)。 Wolfe[28]提出了乳腺钼靶影像分类标准(mammographic parenchymal pattern),其分类如下:N1 代表正常乳腺组织,表现为低密度的基质伴有大量脂肪;P1 代表乳腺导管凸突,面积小于乳房的1/4;P2 代表乳腺导管突出大于乳房1/4,并常伴有结节;Dy 代表乳腺基质密度增加,有或无结节区域。Wolfe最初将P2及Dy型划规为乳腺癌的高危人群,但颇有争议。de Stavola等[29]于1991年报道,他们采用这种标准对4 954名妇女从1977年~1985年进行了前瞻性研究,在P2和Dy型妇女中有11例在造影检查后,半年内发生乳腺癌。有58例在6~126个月内发生乳腺癌,平均发病月数为65。发现Wolfe的划分等级与月经状况、年龄、产次、月经初潮年龄、初产年龄和口服避孕药史有关联,而与乳腺癌家族史无关联,按绝经前和绝经后二组多因素分析表明,绝经后组与年龄、肥胖、产次有关联。在绝经前组,P2、Dy二型随年龄增加而增加,绝经后组则随年龄增加而下降。表明仅用Wolfe分类划分高危人群尚欠合理,但对发现乳腺有异常病变是非常有用的。 胡永升[30]将女性乳腺X线表现分为致密腺体型(Ⅰa、Ⅰb)、透亮脂肪型(Ⅱa、Ⅱb)、索带导管型(Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc)和中间混合型(Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc),共4种10大类。认为其中患病危险度较高的乳腺类型有Ⅱb、Ⅲc和Ⅳc。为了进一步探索上述研究的可能性,研究者随访分析了714例在门诊首次摄片为非乳腺癌的病例,进行了1.5~8年的随访,发现其中有25例乳腺癌发生,其中有16例发生于首次摄片为高危险类型组的患者中,有9例发生于首次摄片为低危险类型组。 金宗浩等[31]本着临床实用和方便操作的原则,对乳腺分型作了新的改进。提出我国妇女乳腺的分型方法:即脂肪型(N)、致密型(AD)、团块型(Dy)、导管型(P)和萎缩型(T)五型。在每一种类型中,又将主要代表该型的X线征象的分布和数量的多与少,再细分1型和2型。经1978年~2002年近40万人次乳腺防癌普查的实际应用,显示出其实用、方便和更符合我国妇女实际情况的特点。近年来,高清晰度的乳腺高频摄影机的临床应用为临床检测提供了较为满意清晰度的乳腺X线片,能穿透既往被认为属“致密型”结构的乳腺组织,并能显示<0.2 mm的细微钙化灶,配合三维立体定位、自动穿刺活检仪的使用,不少早期乳腺癌被及时地检测出来(图24-6)。因此,在广泛应用高清晰度的乳腺高频摄影技术后,有可能对原有的乳腺高危类型进行新的划分,这将对推进乳腺癌早期检测工作的开展有很大的积极意义。将乳腺癌普查的范围限定于乳腺癌高危人群是提高乳腺癌普查的经济/效益比的有效措施。高危因素分析将为乳腺肿瘤的预防和早期检出提供有价值的参考依据。但是否能将其作为乳腺癌防癌普查对象的初筛指标以限制普查对象还尚有争议。据国内外的研究和临床应用,其效果并不十分理想。 1984年,Solin报道在对17 543例妇女的乳腺普查试验中,收集了这些妇女8个高危因素的数据(包括任何的家族史、乳腺活检史、月经史、妊娠史和激素使用情况等),总结认为在诊断出的246例乳腺癌患者中,如果筛选时仅考虑乳腺活检史和家族史两个因素,将会有超过1/2的患者不能被检出,如果只考虑任何一个高危因素,将有超过40%的患者被遗漏。爱丁堡试验[32]的分析得出了相似的结论。在考虑了乳腺活检史和家族史两个因素后,筛选出大约20%的高危人群,他们中的乳腺癌患者只占总体的30%,当再加上月经状况和首次生育年龄>30岁两个因素后,筛选出的乳腺癌新病例增加了29.6%。所以,过多关注于危险因素将会导致遗漏大多数无症状人群里的癌症患者。Madigan等[33]应用国民健康与营养情况调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)的流行病学随访研究数据,对乳腺癌各种危险因素的总体归属进行了评估。使用已确定的各种危险因素,例如高龄初产、无生产史、高收入家庭和直系亲属中有乳腺癌病史等等。发现这些危险因素只与接近41%的乳腺癌患者有关系。所以,如果以这些已确定的危险因素为基础进行普查的话,将有超过1/2的病例被漏诊。因此,在开展乳腺癌防癌普查时,应考虑“高危因素”的选择可能,但不能拘泥于“高危因素”,需结合临床物理检查和其他辅助检测的结果,进行综合判断。有关乳腺防癌普查开始的年龄时间的依据是乳腺癌的年龄流行病学特点。在美国,大多数乳腺癌普查指南建议女性在≥40岁时开始普查,40岁是大多数RCT试验应用的年龄下限,Shapiro[34]观察了≥40岁的女性,发现超过1/3的乳腺癌死亡患者是在40~49岁时确诊的。2002年,美国外科医师学会(ACS)和美国预防服务部(PSTF)制定了最新的乳腺癌普查指南,根据1997至今发表的资料,两个组织都建议女性在40岁时开始常规的普查。美国国立癌症研究院(NCI)建议不要强行规定一个特定的年龄开始普查,并建议40多岁和50岁以上的女性的普查间隔为1~2年(表24-6)。由于在随机研究中缺乏足够的证据(仅有一个研究包含≥70岁的女性)和经济/效益过低,对≥70岁的女性是否还需要普查仍有异议。 由于我国妇女的生活习惯、社会环境和人文背景的不同,乳腺癌的流行病学调查已提示了我国妇女的发病情况与美国妇女有明显的差异。我国妇女的发病高峰年龄为40~49岁,而美国妇女则为50~59岁,与其相比我国妇女要提前10年;在30~39岁年龄组间的发病率比较中可以发现,我国妇女为21.4%,美国妇女仅为7.3%;在>70岁的年龄组中,我国为4.8%,美国为24%。在北京妇女发病年龄的研究中发现,尽管30~64岁的妇女人数只占全部女性人数的39.9%,但却有83.1%的乳腺癌发生在这一阶段中,上海的研究资料显示出,乳腺癌发病年龄平均47.9岁,发病范围是20~86岁,发病数从30岁开始上升,以40~54岁为高峰。可见,我国妇女的乳腺防癌普查年龄应早于美国,以30~64岁为宜。 何时结束普查取决于本人生存预期和患其他疾病的情况。尽管美国女性的平均寿命是79.8岁,但在70岁时,妇女对自己的平均生存预期是15.4年。对老年女性进行乳腺X线摄影检查的决定应因人群不同的健康状况、摄影检查普及的情况、人群数量、和伴发疾病的不同而适时调整,单纯根据年龄制定的指南是不完善的。Walter等[35]根据四分法计算了美国女性不同年龄时的生命预期,例如,75岁的女性中生活质量最高的1/4可以再活超过17年,50%的人可以活至少11.9年,最低的1/4低于6.8年。最低的一组包括患充血性心力衰竭、依赖氧气的慢性阻塞性肺病、依靠透析的晚期肾病、中重度痴呆的女性等。四分法的分析显示要综合考虑健康状况,单纯年龄只是预计寿命的一个很弱的指标。ACS的观点是,只要她身体健康,就是乳腺癌普查的侯选者。2.4 普查的方法 乳腺防癌普查应是有特定的普查目的和任务,在特定的地区、时间和人群中,采用特定的调查诊断方法,对预先确定的对象进行乳腺疾病、尤其是乳腺恶性肿瘤的检测,同时对受检者进行健康指标和流行病学的调查。专门组织的一时性调查,即在特定的时间内进行不连续的登记和检测,其结果属“时点现象”。全面调查检测,即在普查前已确定了覆盖范围,对范围内的所有女性人群进行检测称为“普查”。其中为了了解乳腺疾病的发病情况,在总体人群中根据随机化原则抽取一定数量的检测对象(抽样样本)进行检测试验,用于估计总体疾病的情况称为“抽样调查”。在对女性人群的发病情况做了全面分析的基础上,有目的的选定典型如高危人群、年龄分组和职业分组等进行检测调查的方法称为“典型调查”。如果有可能将普查和抽样调查、典型调查合理地结合起来,做到点面结合,既了解了较全面的区域女性乳腺疾病的发病情况,又有较详细的局部地区的发病资料,从宏观及微观上掌握了当地妇女乳腺疾病发病的实情,才能更好地完成乳腺疾病的防治任务。 开展乳腺防癌普查必须有经验的专科医师主持;必须有高敏感度、高清晰度的普查设备;必须有可靠的治疗技术和手段作保证;必须有严密的随访、复查制度;必须长年开展,持之以恒;必须有实实在在的承诺。普查的具体步骤与注意事项如下。2.4.1 建立普查档案 普查的第一步,由专业医务人员做详尽地作问卷调查。包括患者的月经史(包括初潮年龄、绝经年龄)、分娩史、哺乳情况、个人史和家族史等,建立普查对象的详细病史档案。并对乳腺癌高危人群作重点检查,由专人作长期跟踪随访。2.4.2 专科医生体查 普查的第二步由专科医师对受检人员作详细的物理触诊。专科医师对受检妇女进行认真、细致的CBE,不遗漏乳腺内的微小结节和细微改变,包括乳头溢液、乳晕皮肤改变等。详细周密的触诊包括双侧乳房的四个象限、各区域淋巴结等。经专业训练的专科人员能检查出<1 cm的早期乳腺癌。对腺体组织片膜状增厚和孤立性小结节仔细检查。注意肿块大小、形态、活动度及肿块表面和边缘情况、与皮肤和深部组织关系等。为了保证普查质量,要求参加了乳腺防癌健康教育暨普查的妇女建立与专科医师的热线联系,并遵照普查定点医疗单位的安排,认真参加定期约定的随访和复查。普查定点医院必须向受检妇女提供满意的健康教育后的医疗服务,并对受检者做出的实实在在的质量承诺。 在乳腺癌普查实践中发现,CBE的作用明显弱于乳腺X线摄影检查。对最近的资料的分析,CBE的敏感性只有54%。USPSTF目前认为,尚无充分的证据说明CBE加入到乳腺X线摄影检查后能改善普查效果。Oestreicher等[36]通过468位1年内经CBE诊断为乳腺癌的女性,来评估CBE的敏感性,总的敏感性是35%,但大多数病例(83.6%)是通过乳腺X线摄影检查发现的。在乳腺X线摄影检查的假阴性组中,37%通过CBE诊断,但总体上只有5.7%(n=27)的乳腺癌是仅通过CBE诊断的。CBE对于<0.5 cm的肿瘤的敏感性是17.2%,对>2.0 cm的肿瘤的敏感性是58.3%,对年轻女性和肥胖者的敏感性降低。尽管缺少明确的证据表明CBE可降低乳腺癌的死亡率,但CBE仍作为重要的补充形式被广泛接受。有些乳腺癌不被乳腺X线摄影检查发现,如果CBE发现有一个可触及的包块,影像检查会更仔细。因此,ACS推荐CBE应该在进行影像摄影检查之前或之后短时间内进行。2.4.3 乳腺的辅助检查 辅助检查是指各种无损伤和非侵入性仪器检查,用于乳腺疾病普查的检查技术较多,曾经试用的方法包括X线摄片、B型超声、红外热图像和强光透照或近红外光扫描等检查。各种检查都是利用恶性肿瘤细胞的不同生物学特点进行的,各自都有一定的适用范围和不足之处,作为辅助手段相互合理配合,能起到互补和提示作用,有利检出率的提高。目前公认的有价值检查方法只有超声及钼靶摄影检查。 尽管乳腺钼靶摄影检查的受照量极小,但X线对人体作用有累积效应。乳腺癌普查开展的初期,由于受当时乳腺X线摄影技术的限制,即使是到了20世纪70年代初期,乳腺X线摄影的每次照射剂量还高达15 cGy,比如今高清晰度的乳腺高频摄影中的0.2 cGy的照射剂量高出数十倍,对受检妇女可能造成伤害。美国科学院等应用数学模型研究估计,乳腺接受1 cGy的辐射量,经过10年后,可使每百万名妇女每年产生6例新的乳腺癌。Bailar[37]认为,应用X线普查乳腺癌,由于X线引起的乳腺癌新病例数可能与普查防止的乳腺癌患者死亡数大致相符(但当考虑到继续普查对于早期检出辐射诱发肿瘤的作用时,辐射诱发肿瘤对期望寿命的纯影响则并非如此严重)。因此,对X线摄影的适宜年龄和间隔有不同看法。随着乳腺X线摄影技术的不断发展,设备的更新换代使检查者所接受的X线量也明显地下降(每次检查接受的辐射剂量<0.2 cGy),乳腺摄片而对患者可能带来的伤害已大大减少;X线片的清晰度较前大大地提高,同时,计算机辅助技术等的联合应用,使乳腺X线摄影检查在普查中的效果也大幅度的提高。在HIP计划的普查中,全部检出的乳腺癌中的33%由X线摄片单独检出,其中75%患者的淋巴结未发生转移;40~49岁的乳腺癌患者中,19%由X线单独检测出来。而在BCDDP计划的普查中,由X线摄片单独发现的乳腺癌病例增加到42%,其中近80%的患者未发生淋巴结转移;40~49岁的乳腺癌患者中,有35%的乳腺癌由X线摄片单独发现的。说明乳腺X线摄片技术的进步,提高了中青年乳腺癌患者的检出率,当然,年轻妇女乳腺组织处于敏感期,应尽量避免或减少X线摄影检查。 2003年ACS的乳腺癌普查指南建议如下[38]:①40岁开始进行乳房摄片检查;②建议20~40岁的女性定期进行健康查体,最少每3年1次;③将CBE作为≥40岁的女性健康查体的一部分,最好每年1次;④应当告知≥20岁的女性BSE的优点和不足,让其自行选择是否进行BSE;⑤应当依据老年女性的健康状况和预期寿命确定乳腺摄片的可能益处和危险,健康的女性应当继续进行乳房摄片;⑥对于患乳腺癌危险增加的女性,应当更早开始普查,缩短普查间期,应用除乳房摄片之外的普查模式,例如体格检查、超声和磁共振检查等,但目前还不清楚这些检查手段的效力如何。 美国放射学会则建议,每位健康妇女应拍摄乳腺的资料X线片,以供今后普查和诊断时作参考[39]。但摄片的年龄不宜迟于40岁。若受检妇女本人有乳腺癌病史,或有乳腺癌家族史者,拍片的年龄应提前。以后根据物理检查、X线检查情况和患者的高危因素等,再决定拍片的间隔时间是1年还是2年。除非临床诊断需要,两次拍片的间隔时间不宜太接近。但是,所有>50岁的妇女至少每年进行1次乳腺X线摄影检查。美国妇产学会认为,>50岁妇女应接受乳腺物理检查和乳腺X线摄影检查,乳腺资料片的拍摄结合物理检查在35~50岁进行。由临床医师根据乳腺X线片的表现类型和其他检查情况,再决定今后摄片的间隔时间。 由于受美国HIP计划对≥50岁的受检妇女有降低死亡率效果的影响,也考虑到大剂量X线对健康妇女的危害,20世纪开展乳腺癌普查的初期,普遍主张在≥50岁的妇女中进行。到了20世纪80年代初期,随着HIP计划的长期随访及BCDDP计划的进一步研究,提示普查对40~49岁的妇女同样有效。而且随着放射技术的不断改进,明确了应用的乳腺X线摄影对妇女的危害,尤其是诱发乳腺癌的可能性已是极小。因此,目前国内多主张乳腺防癌普查年龄应掌握在≥35岁。 在美国,为了降低乳腺癌的死亡率,定期的乳腺X线摄影检查作为一项重要的公共卫生方针,已经被广泛接受。1981年,伊利诺州第一个通过立法要求保险公司将乳腺X线摄影检查列入服务内容。目前,几乎全美国所有的州都立法将常规乳腺X线摄影检查作为基本保障服务[40]。现在,美国卫生保险财政委员会(Health Insurance Financing Administration,HCFA)对所有>40岁的女性参保人提供每年一次的乳腺X线摄影检查,而不再有任何限制条款。美国质量保障委员会也已将50岁以上的妇女行乳腺X线摄影检查作为其职工健康资料信息库(Health Plan Employer Data and Information Set, HEDIS)的核心内容之一,以使妇女参加乳腺X线摄影检查有较高的依从性。临床研究也表明乳腺X线摄影检查对乳腺疾病的普查是有价值的。最近的行为风险因素监控系统(Behavioral Risk Factor Surveillance System, BRFSS)资料显示,2002年,40~64岁的妇女行乳腺X线摄影检查的比例为60.5%,>65岁的妇女比例则为63.7%[41]。2.4.4 定性诊断的检查 在普查中,对某些病例可使用穿刺细胞学或组织学诊断。穿刺的特点是敏感性高、特异性强和诊断迅速准确,尤其对有肿块或结节性病变难以定性时,穿刺显得更为重要。是乳房X线摄影后有选择性应用的措施,其选择指征为:①对乳腺肿物的定性诊断;②对乳腺组织增生程度的测定;③对可疑乳腺肿瘤病理的组织学和细胞学诊断;④进行乳腺组织或乳腺肿瘤组织的激素受体测定。2.5 普查的影响因素与效果评价2.5.1 时间领先偏差 时间领先偏差(lead-time bias)是指由于乳腺普查组比非普查组诊断提前而造成的生存率提高的假象。在大多数情况下,普查发现的病例要比症状发作时才确诊的病例存活时间长,因此,我们就要从生存时间延长的表面现象中分辨出对预后改善的真正意义。普查的目的是获得诊断提前时间,如果在症状发作前就开始对患者进行诊断和治疗能够取得很好的效果,则普查组的预后改善就应与提前时间有相关性,而且普查组死亡率会明显下降。反过来说,如果提前时间只是提前了诊断的时间,而没有延长患者的寿命,普查组与非普查组都在自然病程的同一时期死亡,即普查组只是表面上延长了患者的寿命。普查延长的生存时间,可能正是被提前诊断的领先时间,使由普查检出的肿瘤患者仅延长了“患病期”,并不是真正改变了患者的预后(图24-7)。 由于早期乳腺癌缺乏明显的自觉症状,一旦肿瘤被临床扪及而诊断时,肿瘤细胞已经过了无数次的分裂,可能早已进入了周围淋巴结,甚至已经发生了血行转移,因此此类乳腺癌已不能称为早期。普查的真正意义是,希望在肿瘤患者出现临床症状前,或乳腺癌发生浸润前,采用多种方法将其检出来。也就是说,对于乳腺癌的普查,只有在其自然发病期前被及时地检测出来,才有可能被临床“治愈”,并最终达到降低死亡率的目的。由于疾病的普查存在“临界点”问题,即某一疾病通过现代检查手段可以检出的最低限度的临床表现,如肿瘤必须生长到某一大小,临床才有可能检出。如果肿瘤在临界点前被检出,那么有可能改变疾病的自然演变过程。有时虽然乳腺肿瘤在患者出现自觉症状前的自然发病期前被检出,但是已超过了此临界点,则仍不能改变其预后。所以,乳腺防癌普查的目的不但要求在自然发病期前,而且希望在临界点前早期及时地发现,才能真正地达到预期的普查目的。 当然,临界点不是固定的,随着检查技术的进步,临界点发生明显的变化,如在没有CT及MRI等现代影像检查技术的时代,肝实际内≤1 cm的肿瘤是难以检出的,目前影像技术已经可以检出直径0.5 cm的微小病变。同时,各种肿瘤的临界点各不相同,即使同一肿瘤,也可因肿瘤细胞的分类、生物学特性和已经接受的治疗方法的优劣而不同。生物学行为较好、细胞倍增时间较长、发展较慢的肿瘤,其临界点的位置在患者发病过程中的部位常常后移,普查由此可获得降低死亡率的理想效果。反之,肿瘤细胞的恶性程度较高、细胞的倍增时间较短和发生远处转移较早者,那么即使是体积<1 cm的早期乳腺癌的病例中,也可能早已发生了远处转移,则临界点的位置就前移,普查往往难以取得理想的效果。因此,要提高乳腺防癌普查的实际效益,就必须采用灵敏的检测方法,正确把握普查的间隔时间。如通过普查检出浸润期前的乳腺肿瘤,则无疑可防止乳腺肿瘤浸润的发生。如普查检出的肿瘤虽已发生浸润,但由于其病期较患者的自然发病为早,只要检出时仍在临界点之前,则仍有降低乳腺恶性肿瘤所引起的死亡可能。2.5.2 病程长度偏差 病程长度偏差(length-biased sampling)是指普查更容易诊断出生长缓慢、侵袭性小的肿瘤,而容易漏诊生长迅速和侵袭性强的肿瘤,这样会导致经乳腺普查诊断出的乳腺癌死亡风险偏小,从而夸大了普查的作用,影响最终结果。由于某些肿瘤本身发展缓慢,即使普查时未检出,未予治疗,患者也不会死于本病。如年轻女性隐匿性乳腺原位癌的发生频率为18%,老年妇女浸润性乳腺癌的检出率为8%,隐匿性原位癌的检出率为18%,死于临床诊断为乳腺癌的患者,对侧乳腺的恶性病变(转移、浸润或原位癌)高达80%,通过普查,可能造成过度诊断继而进行过度治疗问题[39]。普查还常常可发现一些肿瘤的临界性疾病,也易导致施行过激治疗。2.5.3 自我选择偏差 自我选择偏差(self-selection bias)或称志愿者偏差(volunteer bias)是指由于普查组与对照组人员自身条件差异所造成的。由于肿瘤普查常常在自愿人群中进行,因此,实际的受检人群并不能代表真正的自然人群。这种自我选择的群体有恶性肿瘤高发危险因素者往往较自然人群相对多(如有高危家族史等)。2.5.4 标签效应 通过普查,常常可在自然症状出现之前发现肿瘤,已被检出的肿瘤患者早早地被带上了癌症患者的帽子,由此而造成的心理影响称为“标签效应(labelling affect)”。其后果表现为一部分临界病变的“过度治疗”,假阳性患者徒受虚惊的心理精神压力,假阴性患者因此放松了警惕而延误诊断。2.5.5 过度诊断偏差 过度诊断偏差(over-diagnosis bias)的结果是“过头治疗”。普查组人群的癌症检出率及检出病例中早期病例的比例,常作为评价普查工作是否有效的指标,但这一结果也并不绝对可靠。因为通过普查常可发现一些处于临界状态的肿瘤,这种病变常是仅有轻度恶变甚或是非恶性的,普查的方法越灵敏,被检出的这种病变也就越多,而这些病变常很可能终其一生也不出现症状,更不导致死亡。由于过度诊断导致了治疗过头,增加了医疗费用的支出及患者不必要的精神及肉体损害。2.5.6 普查的伦理学问题 关于普查所涉及到的伦理学问题不得不引起我们的重视。患者就诊是建立在正常的医患关系基础之上的——在接受解除痛苦治疗的同时,发生在某一特定时期内的“新痛苦”是必然的,是患者为了以后更好的活着所必须付出的代价。普查是医生与“健康人”之间的关系,接受普查的大多数人不仅没有得到好处,还会遭受一些痛苦。因此,普查方法的选择显得尤为重要。2.5.7 经济/效益比 在美国,30 年来癌症的防治经费持续上扬,仅美国国立癌症研究所(NCI)的年预算已达40亿。我国如何将有限的人力、物力公平的分配给整个社会以便取得最大的效益是不得不考虑的问题。乳腺癌普查合理的年龄界定就充分体现了这一问题,如北美洲对>50岁的妇女不进行常规乳腺癌普查,其原因之一就是经济/效益比问题。2.5.8 间期癌问题 于两次普查间歇时间内发现的癌在流行病学调查中称为“间期癌”。由于间期癌的问题,两次普查的间隔时间是一个有争议的问题,国外一般认为1~2年为宜。普查的间隔时间的取舍与潜伏期(又称可检测的临床前期)有关。潜伏期是指从估计发生突变的时间到有临床症状的这段时间。“提前时间”是指乳腺普查发现病变到有临床症状的这段时间。如果普查间期大于平均潜伏期,就会使得到的数据偏低,因为会有较多的病例在间期内由潜伏期发展到临床症状期。 乳腺癌的潜伏期与提前时间因妇女的年龄和组织学类型不同而有较大的个体差异。Tabar等[42]估测,40~49岁女性乳腺癌的潜伏期大约是1.7年,50~59岁为3.3年,60~69岁为3.8年。在理想条件下,提前时间应与潜伏期一致,而在实际工作中确是难以实现的。但了解潜伏期的数值有助于我们确定乳腺普查的周期。潜伏期决定了提前时间的理论上限,即我们能够获得的诊断乳腺癌的最大提前时间。从理论上看,≥2年周期的乳腺普查,对≥50岁的妇女是合理的,但对<50岁的妇女就显得太长了。 乳腺癌虽然有较长的临床可检出阶段,但由于乳腺癌的生物学行为往往不尽相同,少数生长较快、预后不良的的肿瘤,可于2次普查的间隔时间内发病。根据我国“七五”攻关课题的研究,普查的间隔时间为1.5~2年为宜,在此期间乳腺癌的发生率为全部乳腺癌的16.9%,其中有5.6%的病例可在适当放宽手术活检的指征后,由病理检测出。因此,普查的漏诊率以及“间期癌”的实际发生率为5.6%,而且,此类的间期癌无论Ⅰ期癌的比例或患者腋淋巴结转移情况均与普查检出的相仿。所以,有理由认为目前我国乳腺普查的间隔时间可定为2年。对其中高危人群每年进行1次检查是适宜的。如果受检对象在普查的间隔内能坚持开展自我检查,则更有利于“间期癌”的早期发现。2.5.9 普查结果评价指标 普查最终有正常(阴性)和异常(阳性)两种结果。根据在普查时有或没有患乳腺癌,结果可以分为四种情况。阴性的结果可能是真阴性或假阴性,阳性的结果可能是真阳性或假阳性。每个原始结果将根据患者1年后的情况最终界定。①真阳性(TP):乳房X射线照片异常,同时患者在1年内行活检确诊为乳腺癌;②真阴性(TN):乳房X射线照片正常,1年内未发现癌症;③假阴性:X线照片正常,但1年内经活检证实为乳腺癌;④假阳性(FP):乳房X射线照片异常,但1年内未发现患乳腺癌。假阳性有3种情况:FP1指乳腺X线照片异常,同时或在随后的其他影像学检查中未发现异常,观察1年,未发现癌症。FP2指乳房X线照片异常,并建议做活检或手术治疗,1年内未发现癌症。但是只是建议做活检,患者可能做也可能未做。FP3指乳房X线照片异常,1年内做活检发现是良性疾病。 (1)敏感性:是指真患有乳腺癌在检查时被发现的可能性,是指在普查时有异常且发现后1年内发现患乳腺癌的比例[敏感性=TP/(TP+FN)],Day等[43]提出另一种计算敏感性的方法,是基于研究组和对照组检出率之比,研究组的数据要除去初次普查检出的患者。乳房X线检查的敏感性在≥50岁的女性中要比40~49岁的高。40~49岁的女性的敏感性是53%~81%,而对于≥50岁的女性的敏感性是73%~88%。如果使用合适的间期检查,青年和老年组间的敏感性差别会显著降低。可以影响敏感性的另一个因素是乳腺的密度。青年女性比老年女性的密度一般要高,而老年女性使用激素治疗可能降低敏感性。 (2)特异性:是指诊断结果正常的人没有发生癌症的可能性,也就是在普查时检查正常的人在1年内没有发生乳腺癌的比例[特异性=TN/(TN+FP)]。特异性也是一个重要的评价普查项目效率的指标,特异性很小的变化往往意味着项目效率和花费巨大的差异。根据疾病预防和控制中心(CDC)国家乳腺和颈部癌症早期监测项目的资料,这个项目有美国上百个机构参与,超过200 000名女性参加,提供出了不同年龄组妇女的特异性数据。特异性在40~49岁乳房X线摄影检查异常的女性是5.8%,50~59的是5.6%。 (3)阳性预测值:是指根据标准修正的阳性异常结果中,乳腺癌患者的比例[PPV1~3=TP/(TP+FP1~3)]。PPV1是指在所有乳房X线检查异常的女性中癌症患者的比例。PPV2是指有异常的乳房X线表现并建议行活检或手术治疗组中癌症患者的比例。PPV3是指在所有的经活检诊断为癌症的患者比例。根据卫生保健研究和监控部门,PPV1合适的目标是5%~10%,而PPV2和PPV3的目标分别是25% 和40%。阳性预测值受接受普查人群实际发病率高低的影响,随着发病率的上升,阳性预测值增高。2.6 评价普查效果的原则 评价普查工作的最终指标,必须是以目标人群中开展普查的某一种肿瘤的死亡率的变化为准。由于上述诸多需予以排除的干扰因素,因此在评价某一肿瘤的普查工作效益时,必须遵循下列原则。2.6.1 设立对照组 ①设立有可对比性的随机对照组,以对普查方案进行评价,是避免各种偏性的最好的方法。②在设立严格随机对照组有困难时,也可在条件相类似的不同地区间作为对照进行对比。③如上述两条件均不能做到时,则也可考虑以同一地区在开展普查工作的前后进行对比评价。④除上述的最终指标外,还可对比两组病例的病期早晚、生存期的长短以及检出病例是否增多,与检出时的年龄是否提前等作为参考。2.6.2 评价时间 由于普查工作常需持续一较长的时期,因此除按上述原则进行最终评价外,还可进行阶段性的评价。 (1)即期指标:是指第一轮普查工作结束后,即可就该次普查的普查率、检出病例的病期比例、诊断时的年龄以及初筛检测的假阳性率进行评价。 (2)中期指标:是指首次普查工作后的1~3年期间,由于在此期间普查的漏诊病例将会自然发病,故可就其假阴性率及全部病例的病期比例进行评价。 (3)远期指标:普查工作开始后的3~5年,可对比全部病例的相对生存率以作评价。 (4)最终指标:一般指普查工作开始5年以后,可将普查人群的该肿瘤死亡率、全部病例的死亡率、发病例数和死亡例数之比作为评价指标。 另一很重要的评价有效性的指标就是生活质量的提高,但遗憾的是目前尚未建立此一很重要的度量指标。3 结语 乳腺普查是控制乳腺癌发病的一个里程碑式的措施。从美国HIP计划和BCDDP计划的实施中,已确定了乳腺物理检查和乳腺X线摄影是普查的合理的组合。但临床医师的物理检查并不能扪及无肿块形成的早期乳腺癌,即使对1 cm左右乳腺癌的确诊,临床触诊常常也感到困难。虽然乳腺X线摄影是有效的检查手段,但对每一位受检者都进行双侧乳腺的X线摄影,除了由X射线带来的危害外,所增加的普查费用支出和普查工作量的上升,就连经济发达的西方国家也难以承受。因此,研究和寻找更合理的应用现有的资源,减少摄片数量,正确掌握普查的间隔时间,并积极寻找经济、敏感而又无伤害的检查方法,以提高普查的经济效益和社会效益,是今后开展妇女乳腺防癌普查的探索和努力的方向。
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