一、中药含砷剂的概述1 一般特性含砷中药制剂主要包括雄黄、砒石和砒霜。 1.1 雄黄 主要成分为二硫化二砷(As2S2 ,As4O4),辛、温、苦;有大毒。归心、肝、胃经,具有解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟的功能。1.2 砒石 主含三氧化二砷(As2O3),大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。外用蚀疮去腐,内服截疟,祛痰平喘。 1.3 砒霜 为纯净的As2O3,大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。具有劫痰,杀虫,蚀腐肉的功能。2 药理作用 研究表明中药含砷剂可抑制构成细胞代谢的巯基酶系统,因而对生长迅速的肿瘤组织及胚胎组织的具有抑制作用。此外中药砷剂还具有抗病原微生物作用以及抗疟作用。 3 代谢 砷剂虽有毒,但亦是人体必需的微量元素之一。适量的砷剂可剌激生血,促进细胞生长、繁殖等,成人每日的需要量为12-25ug。砷剂进入人体后,约95-97%与红细胞内血红蛋白结合,24小时内分布至肝、肾、肺、胃肠道及脾脏等全身各器官与组织中,由于砷与含巯基(-sh)的结构蛋白具有高度的亲和力,且经消化、泌尿道排泄较慢,故易在体内积蓄,导致慢性中毒。 4 毒、副作用 中药砷剂对中枢神经系统、心血管系统及消化系统均有毒性,易致人死亡。还可诱发肿瘤,通过胎盘损及胎儿。用白信(白色砒石,部分由雄黄经燃烧升华、冷凝所得As2O3)煎剂和西黄耆胶悬液给小鼠灌胃,LD50为0.144g/kg;红信(含有杂质的信石,应用宜再加工)以同样的剂型给小鼠灌胃,LD50为0.242g/kg。雄黄小鼠急性毒性试验显示西黄耆胶混悬液的LD50为3.207g/kg,灌胃后可立即死亡,肝肺充血。我中心观察了经灌胃给药的雄黄和水飞雄黄对小鼠的急性毒性,两者对小鼠的LD50分别为53.40g/m2(16.29g/kg)与56.74/m2(17.31g/kg)。 5 含砷中药方剂:含砷中药制剂一般不入汤剂,内服入丸、散剂型。1995版药典中含雄黄的中成药有丸、散、片、锭等剂型共19个品种。在临床常用的中成药或内服方剂中,六神丸、牛黄解毒片(丸)、紫金锭、珠黄散、牛黄抱龙丸、牛黄保婴丸、安宫牛黄丸、至宝丹、行军散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黄,主要功效为清热解毒、开窍祛浊或解毒消痈,均在急性病证中使用,故具有用量小、疗程短、使用相对安全的特点。中华药典以外的制剂有数十种之多,如梅花点舌丹、清热消炎丸、清黄散等。二、中药含砷剂治疗白血病的临床应用 1 中成药的应用六神丸:由牛黄、雄黄、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍组成。天津市中医院血液组 最早应用六神丸治疗白血病10例,其中急性3例,慢性7例。用量: 90-120粒/d,分3-4次口服,结果CR2例,PR1例,进步5例。其后相继有六神丸配合HOAP治疗急非淋以及抗白血病复发的文献报告,均有一定疗效。牛黄解毒片:由雄黄、牛黄、冰片、生石膏、大黄、黄芩、桔梗、甘草组成。上海市白血病防治研究协助组 曾用此药治疗慢粒15例,6-8片/d,分2次服,维持量4-6片/d,有效率达86%。临床观察表明久服可引起肝功能损害及骨抑制,连续服用不宜超过半年。青黄散:青黛、雄黄组成。周霭祥等 用青黄散(两药比例9:1,研未装胶囊或压片)治疗25例慢粒,诱导缓解6-14g/d,维持缓解3-6g/d,均分为2-3次服,结果CR18例,PR7例,总有效率100%。其后周氏运用青黄散(两药比例7:3或7:2)治疗急非淋6例,诱导剂量为8-18g/d,分3次服,维持量4-6g/d,分两次服。结果CR3例,CR时间分为33,46及180天。抗白丹:原名七星丹,由雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、大枣组成。郑金福等 单用或与化疗合用治疗急性白血病10例,成人用量4-8丸/d,小儿1-4丸/d ,连服3-5天,休息1 天。一般人小剂量开始,逐步加量,保持大便通畅,4-5次/d为宜。结果单用本药治疗6例,有效2例,配合化疗4例,有效果3例。据有效病例分析。凡病程短,发热和出血不明显,中医辨证属阳虚或气虚者效果较好,可能与本方药性仿温有关。自拟经验方的应用 癌灵1号:内含砒石和轻粉,70年代由民间验方研制而成的,用于白血病的肿瘤的治疗。1984年张亭栋等 首先报道运用癌灵1号治疗急性粒细胞白血病81例,CR22例,并发现对M3具有很好的疗效。用法:诱导缓解8-10ml,2/d,IV;维持治疗2-4ml,2/d,IM,1-2个月。继之,孙鸿德 用癌灵1号结合中医辨证治疗APL32例,其中21例达CR,占65%,4例PR,占12.5%,总缓解率为78.1%。其后同类报道的用法及疗效相仿。复方黄黛片:由雄黄、青黛、丹参、太子参组成。210医院中医血液科 自1980年研究组方,用于治疗白血病。用法:15-30片/d,饭后服。91年治疗急非淋10例,CR8例,其中3例为APL。其后我们开展了复方黄黛片治疗APL的系列研究,临床治疗患者125例,60天CR率达95%以上,总有效率达100%,是当前国内外治疗APL缓解率最高的药物,且疗程中无严重感染、出血现象,不诱发与加重DIC,疗程中死亡率为0%。单味雄黄的应用 蚌埠医学院附属医院内科血液组 采用单味雄黄治疗慢粒7例,9.3-18.6g/d,CR4例,PR2例,进步1例。在治疗慢粒过程中,白细胞开始下降的天数为9.4±3.5天,降至正常所需天数为3.5±21.1天,对心、肝、肾和神经系统等重要器官未见明显毒性反应,获得较好的疗效。
慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一种较为常见的,起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。第9号与第22号染色体相互易位形成的Ph染色体是CML的肿瘤恶性克隆标志,这种染色体平衡易位导致9q34上的c-Abl原癌基因与22q11上的Bcr(breakpoint cluster region)基因断裂后并置,形成新的融合基因Bcr/Abl,后者编码的P210 Bcr/Abl蛋白具有持续激活的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinehnase,PTK)活性,并通过催化其自身和底物蛋白上特定位点的酪氨酸残基过度磷酸化,导致多条信号传导通路异常,从而引起细胞增殖过度、分化受抑、凋亡减少等异常。故而,Bcr/Abl被认为是CML发病的根本原因及治疗靶点[1]。 伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂,可以与Bcr/Abl竞争结合,从而抑制其活性,发挥抗CML作用。2003年成为美国FDA推荐的CML治疗一线用药。现在用于治疗CML取得很大成功,长期口服可使65%~75%的患者持续缓解,慢性期长达12~15年以上,且副作用少,病人的生活质量接近正常人。处于育龄期CML患者的人数逐渐增加,而这些病人会有生育要求,同时儿童和青少年发病的CML患者需要接受“终生治疗”,未来的生育问题对他们也同样具有重要意义。由于伊马替尼的自然作用可能导致畸形,通常建议患者服药治疗期间避免妊娠,然而近年来,伊马替尼治疗的CML患者中选择妊娠及合并妊娠、成功分娩的个案多有报告,但尚无流行病学的大样本研究结果支持伊马替尼治疗的CML患者可以选择生育,对伊马替尼治疗影响生育和生殖的研究也仅停留于动物实验。因此,伊马替尼对CML患者生育和生殖的影响,成为临床医生及CML患者共同关注的问题。我们觉得CML患者接受伊马替尼治疗中在尽量选择避免妊娠的同时,对意外妊娠和坚决要求生育的患者,首先告知胎儿和患者将面临的相关风险,并应给予以下建议:①如患者处于血液学及细胞遗传学完全缓解的状态下,在妊娠早期可暂停药物治疗,观测血象变化,病情发展导致白细胞数过高时,以白细胞分离术及对症治疗为主;血小板过高时给予对症抗凝治疗。②未缓解的患者获得完全缓解是前提条件;发现患病时即合并妊娠者,建议以对症治疗为主,严密观察病情变化,暂不接受伊马替尼治疗。③在妊娠中、晚期如病情进展迅速,可首先加用干扰素治疗;对干扰素不能控制病情的患者,选择短期伊马替尼及羟基脲应用控制病情,并通过染色体培养、融合基因检测及常规检查严密监测病情变化和胎儿生长发育情况。④羊水穿刺染色体核型分析,及时检测胎儿的染色体,发现畸形终止妊娠;妊娠期间定期检查超声及羊水体积变化了解胎儿生长发育状况,分娩后母亲接受系统治疗。另外,由于伊马替尼及代谢产物可以在母乳中检测到[9],而且是否对婴儿有不利作用尚不明确,故建议避免母乳喂养;患者与婴儿接受长期随访,定期监测健康状况。
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