真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN),JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。超过三分之二的PV患者存在包括红细胞增多的两系或三系血细胞增高,PV患者最常见的并发症包括血栓栓塞、骨髓纤维化和白血病转化,而这些疾病进展影响患者的生存及预后。因此对于PV的治疗选择至关重要,对于高危组患者,有效降低血细胞,减少血栓栓塞发生的风险,延缓疾病向骨髓纤维化和急性白血病进展,延长生存期,至关重要。干扰素-α(IFN-α)治疗骨髓增殖性肿瘤已有30多年的历史,与传统治疗羟基脲(HU)相比,流感样症状、疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经精神症状等主要不良反应发生率高,部分患者因不耐受而停药,在一定程度上限制了他的应用。但由于干扰素直接靶向恶性造血干细胞阶段、清除恶性克隆的作用更加持久而深入。研究表明,对比羟基脲,IFN-α减低PV患者血栓栓塞发生率,延缓骨髓纤维化的发生,降低JAK2V617F负荷(V617F%),故NCCN专家推荐为年轻ET/PV患者的一线疗法。IFN-α的应用,可有效降低PV患者的放血治疗频次、缓解瘙痒症状、改善血小板增多、脾大及减少血栓出血事件发生,且无致畸、致白血病作用,妊娠期妇女亦可安全使用。但是有精神病及急性甲状腺炎等严重免疫疾病的患者需要慎重使用。目前在我国市场能够购买到底IFN-α包括:长效的聚乙二醇peg-IFN α-2a、peg-IFN α-2b和短效的IFN-α2b、IFN-α-1b等多种剂型。长效干扰素由于聚乙二醇链的加入,使其在患者体内保持更加稳定、持续(一周)的效应,因此通常是180ug,每1周给药1次。长效IFN在保证血细胞控制的前提下,延长给药间隔,提高患者的生活质量。但是临床中,我们发现长效IFN应用12到16周左右起效显著,且一旦起效,部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象,所以三级以上严重的粒细胞缺乏多发生于这个时间点。因此,一定要在有经验的医疗团队的严密监测和预测下,才有可能把控时机,避免严重副作用的发生。短效的IFN-α2b、IFN-α-1b已经在临床中应用了近20年,其中,IFN-α-1b更加接近中国人中的免疫源性,发热、乏力等副作用相对较少,且对血小板降低的选择性较好。短效IFN应用方便,一旦发生三级以上血细胞减少副作用,减量和停药后血细胞恢复较快。也具有一定的优势。2020年美国血液学年会近期报道关于干扰素治疗MPN停药后维持完全血液学患者的临床研究,研究中,大部分患者达到完全血液学缓解24个月后予以停药还能维持较长的无复发状态,且停药后复发,重新应用IFN-α后仍然有效。证明IFN-a是唯一能在MPN患者停药后长期维持CHR的药物。另外,近年来,我们中心还进行了IFN联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的临床研究,结果显示,IFN联合芦可替尼的应用减少了IFN发热等副作用,在控制血细胞的同时,患者脾大得到显著的改善,且两药连用,JAK2V617F负荷(V617F%)降低更加显著。值得在合适患者中的推广。总之,在PV/ET/早期骨髓纤维化的患者,只要患者能够耐受,IFN-α治疗具有深远的应用意义。
骨髓纤维化(MF)是一种罕见的恶性血液病,属于骨髓增殖性肿瘤(MPN)的一种。是由于异常造血干细胞克隆产生包括TGFβ等炎症因子,造成骨髓组织逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。骨髓纤维化会导致一系列贫血相关症状及体质性症状的出现,最常见的症状是疲劳,超过半数患者会出现,还有体重下降、盗汗、发热、瘙痒等症状,已经证实与预后相关。由于骨髓造血功能逐渐丧失,使得髓外造血器官脾脏代偿性工作,所以大部分患者会出现脾脏肿大,表现为腹部明显不适、腹胀、早饱、左侧肋骨下疼痛、肠道习惯改变、水肿等。骨髓纤维化治疗的短期目标主要包括:改善脾脏增大、改善疾病相关症状的疾病负担、改善和提高生活质量;长期目标主要包括:改善生存、改善/逆转骨髓纤维化病程甚至治愈。目前骨髓纤维化唯一的治愈方法是骨髓移植,其他药物治疗主要包括改善贫血(激素、雄激素、免疫调节剂、促红细胞生成素、输血等治疗)。靶向治疗给骨髓纤维化的治疗带来了新的生机,JAK2抑制剂芦可替尼,是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状,如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变,都能从芦可替尼获得临床意义上的益处,包括提高生存率。但是仍有部分患者对芦可替尼治疗耐药或不耐受,那么复发/难治的骨髓纤维化又该如何治疗呢?2020美国血液学年会(ASH)报道的一些新药可能给复发/难治的骨髓纤维化治疗带来希望。MDM2抑制剂伊达舒特林(Idasanutlin)可以有效降低JAK2突变负荷,经过治疗,可以控制红细胞压积,缩小脾脏体积,在研究期间,无血栓栓塞事件发生,无骨髓纤维化及白血病转化。另外一种MDM2抑制剂,KRT-232是一种有效的、选择性的、口服的小分子药物,可与肿瘤抑制蛋白p53的关键负调节因子MDM2结合。目前处于1期临床研究阶段。MPN中的JAK-STAT信号转导也通过表观遗传修饰导致异常的NF-kB信号转导和不依赖细胞因子的骨髓增生。组蛋白赖氨酸阅读器BRD4是NF-kB驱动的慢性炎症的关键介质。在MPN的临床前模型中,溴结构域和末端外蛋白抑制剂(CPI-0610)可减少炎症细胞因子的产生和骨髓纤维化。既可以逆转MF,又可以减少突变等位基因负荷,是MF正在开发的一种非常有前景的药物。Navitoclax (BCL2抑制剂)和Rux (NCT03222609)的联合应用已被证明在MF患者中可诱导有临床意义的脾脏体积反应、总症状评分改善和骨髓纤维化分级降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一种新型的Bcl-2/Bcl-xL双抑制剂,研究表明,JAK2突变的细胞,依赖于Bcl-2/Bcl-xL存活,而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可诱导细胞凋亡。在JAK2突变的细胞模型中,当JAK2抑制剂和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合使用,协同作用于细胞凋亡,已经得到证实。APG-1252对Bcl-xL的抑制克服了对JAK2抑制剂的抵抗性和耐药性,可使对JAK2抑制剂治疗反应不佳的患者临床获益。端粒酶抑制剂(Imetelstat)降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平,可以有效降低JAK2负荷,并改善的总体临床效益,包括更高的脾脏体积缓解及症状反应,MF逆转和OS延长。TGFβ1促进正常人间充质基质细胞(MSCs)合成胶原,激活TGFβ1体I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制剂AVID200是一种强大的TGFβ1/3蛋白陷阱,可以显著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和胶原的表达。研究显示,AVID200治疗MF可以有效逆转MF。抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径对MF的治疗产生了里程碑的作用。同样地,对于MF其他致病机制的不断认识,为MF患者的治愈的希望打开了一扇扇大门。这些新的治疗方法,与已知的治疗方法和合理的组合,为另一个治疗飞跃的时代的到来,奠定了基石。
今天我们来谈一种比较罕见的疾病,它多数是以蛋白尿为首发表现,部分患者表现为肾病综合征,严重时可能出现心衰、肾衰、低血压等表现,它就是系统性轻链型(AL)淀粉样变性,这个病不常见,但必须重视。淀粉样变性是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质,造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病,可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。其中AL淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。 AL淀粉样变性是蛋白质错误折叠导致单克隆浆细胞疾病,在美国每年新发3000例,老年人多见,10%的患者<50岁。AL淀粉样变性因无特异性临床表现以及一线医生(初级保健,心脏病学,肾病学,血液/肿瘤等)对该病的经验有限常被误诊或漏诊。今天在这里普及相关知识,提醒大家重视AL淀粉样变性。如果有以下表现就要高度警惕AL淀粉样变性了:出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征,蛋白尿以白蛋白尿为其特点;易出现低血压尤其是体位性低血压,或既往高血压而近期血压正常或偏低;严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征;肾体积增大,即使慢性肾功能衰竭终末期,肾体积也无明显缩小;左心室肥厚,不伴高血压或左心室高电压;不明原因N端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高。此外,非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑AL淀粉样变性。而我们怀疑AL淀粉样变性,需要完善哪些检查证实我们的诊断呢?除评价脏器功能外,病理活检是诊断AL淀粉样变性的金标准,核心检测项目为:血清免疫固定电泳;尿免疫固定电泳;血清游离轻链 ;骨髓活检;脐周围脂肪活检;受累器官活检;活检一定要做刚果红染色,脂肪和骨髓同时进行刚果红染色可以诊断出62%的AL淀粉样变性患者,如果有条件,受累器官活检亦能提高诊断率。AL淀粉样变性的不良预后因素有哪些呢?靶器官方面:NT-proBNP,肌钙蛋白 ,PS,NYHA分级,运动性晕厥 ,收缩压 <100mmHg ,碱性磷酸酶,胆红素,吸收不良 血液学缓解情况 ,eGFR<50ml.min-1 .(1.73m2)-1 ,24h尿蛋白>5g ,累及两个以上器官 。血液学方面:血清dFLC水平≥180mg/L ,浆细胞比例>10% ,细胞遗传学特点:t(11;14)/1q21+。 这种疾病预后不良,我们该怎么治疗呢?AL淀粉样变性治疗的目的是淀粉样蛋白前体的迅速和持久下降;去除纤维物质,器官(心脏)功能恢复,从而延长生存。治疗原则是首先进行危险度分层制定治疗方案,并且根据治疗反应及时进行疗效调整(方案调整要比MM及时);治疗目标:≥VGPR(治疗目标要比MM高);尽快进行疗效评估:每1-2疗程进行一次心脏和血液学疗效评估;如果直接进行自体移植的患者,移植后3个月进行疗效评估;如果患者对于治疗没有反应,尽快调整治疗方案;取得最佳疗效以后,再巩固治疗1-2疗程。 以上是AL淀粉样变性基本知识的介绍,呼吁专科医生及患者不要轻视相关临床表现,及时诊断及时治疗,才有可能早日获得器官功能恢复和长期生存。
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