张陈平
主任医师 教授
科主任
头颈外科邱蔚六
主任医师 教授
院士
头颈外科杨鑫
主治医师
5.0
头颈外科王磊
主任医师 副教授
4.9
头颈外科曲行舟
主任医师 副教授
4.6
头颈外科郑家伟
主任医师 教授
4.3
头颈外科杨雯君
主任医师 教授
4.3
头颈外科范新东
主任医师 教授
4.2
头颈外科徐万林
主治医师
4.1
头颈外科苏立新
主任医师 副教授
4.0
刘剑楠
副主任医师
4.0
头颈外科阮敏
主任医师
3.8
头颈外科孙坚
主任医师 教授
3.8
头颈外科张志愿
主任医师 教授
3.8
头颈外科何悦
主任医师 教授
3.8
头颈外科王延安
主任医师 副教授
3.7
头颈外科郭伟
主任医师 教授
3.7
头颈外科周国瑜
主任医师 教授
3.7
头颈外科韩楠男
医师
3.7
头颈外科陈万涛
主任医师 教授
3.7
李思毅
主任医师 副教授
3.7
头颈外科王德明
副主任医师 副教授
3.7
头颈外科周晌辉
主任医师
3.7
颌面外科胡镜宙
主任医师
3.7
放疗科朱国培
主任医师 教授
3.7
头颈外科王震
主治医师
3.6
颌面外科沈玲悦
副主任医师
3.7
头颈外科曹巍
主任医师 副教授
3.6
头颈外科胡永杰
主任医师 副教授
3.6
头颈外科刘浏
副主任医师
3.6
杨溪
副主任医师
3.6
颌面外科刘胜文
副主任医师
3.7
颌面外科王进兵
主治医师
3.7
头颈外科竺涵光
主任医师 教授
3.6
头颈外科秦兴军
主任医师
3.6
头颈外科任国欣
主任医师
3.6
放疗科涂文勇
副主任医师 副教授
3.6
头颈外科张凌
主任医师
3.5
头颈外科李军
副主任医师
3.5
肿瘤内科朱琦
主任医师 教授
3.7
张晓晨
主治医师
3.5
头颈外科贺捷
副主任医师
3.5
颌面外科王明一
副主任医师
3.6
头颈外科任振虎
副主任医师
3.5
颌面外科祝奉硕
主治医师
3.6
头颈外科顾基中
副主任医师 副教授
3.5
头颈外科沈毅
副主任医师
3.5
头颈外科李烿烿
副主任医师
3.5
头颈外科吕明明
副主任医师
3.5
头颈外科刘伟
副主任医师
3.5
本文摘自《中国肿瘤临床》2020年第47卷第20期作者:张煦周文凯任政虎林承重刘喆麒杨嵘季彤曹巍前言:口腔癌是口腔颌面部常见的恶性肿瘤,以舌癌最为常见。上牙龈癌在口腔癌的亚型中发病率较低,位于第5位。
医学史上,一些重要的发现往往是意外之喜。 比如 X 射线 —— 由德国科学家威廉 · 康拉德 · 伦琴在研究阴极射线管的时候发现,对后续的医学诊断和科学发现起到了革命性的推动作用。 再比如青霉素 —— 由英国细菌学家亚历山大 · 弗莱明在研究葡萄球菌的时候意外发现,后来拯救了无数人生命。 这些不经意间的发现,成为了改变人类医学史的重要里程碑事件。 1964 年,英国科学家詹姆斯 · 怀特 · 布莱克开发并量产的一种药物 —— 普萘洛尔,也经历了数个重要的意外发现。 今天,一起来聊聊这个药物的神奇「变身」之旅。 有心栽花 20 世纪临床医学里程碑式的发现 在普萘洛尔出现之前,临床上治疗心绞痛的药物多属于扩血管药物,例如硝酸酯类,但这类药物只对部分心绞痛有效[1],而且还会导致头痛等副作用的产生。 因此,临床上迫切需要一种能有效缓解心绞痛同时也不会带来明显副作用的药物出现。 1948 年,阿尔奎斯特提出了双受体理论,他认为在不同组织存在不同的肾上腺素受体,从而介导了不同的生理效应,将介导血压升高的称为 α-受体,而介导心跳过速的称为 β-受体[2]。 这个理论给了詹姆斯 · 怀特 · 布莱克一个重要启发。他认为,基于上述理论,抑制 β-受体的活性可使心脏的收缩速度下降,心率降低,使心脏对运动或应激的反应减弱,实现治疗相关心脏病的目的[3]。 1962 年,布莱克和他的同事们合成了 β-肾上腺素能受体拮抗剂-普萘洛尔。此后,越来越多的研究证实,普萘洛尔在治疗心绞痛和心跳过速方面有重要疗效。 接下来的研究还发现,普萘洛尔在其他心血管疾病如心肌梗死、心律失常等治疗方面也有着重要疗效。 在这些研究中,「受体阻滞剂心脏病发作试验(N = 3,837)」是普萘洛尔治疗史上的一个里程碑式的试验[4],评估了心肌梗死后给药普萘洛尔是否能降低死亡率。结果发现,普萘洛尔组总死亡率、心血管死亡率、动脉硬化性心脏病死亡率和猝死率均显著低于对照组,并且意外发现普萘洛尔还具备抗心律失常的作用,且相对安全。 这一结果推进了普萘洛尔在降低心肌梗死相关发病率和死亡率方面的广泛临床应用。 在后续的临床研究中,还在偶然间发现其对于高血压、偏头痛、甲状腺机能亢进、焦虑症等也有显著效果[1,5-7]。 普洛萘尔的出现,不仅改变了心绞痛的治疗局面,还大力推进了 β-受体阻滞剂的生理学研究和相关心血管药物的研究和开发[8]。 1988 年,布莱克借此及其他药物相关工作获得诺贝尔生理学或医学奖。 即使在问世半个多世纪后的今天,β-受体阻滞剂仍然是治疗心血管疾病最常用的一类药物[1]。 无心插柳 心血管疾病治疗外的意外惊喜 普萘洛尔不仅推动了心血管疾病药物的发展,更让人惊喜的是,在上市 34 年之后,偶然间的一个发现,它还改变了婴幼儿血管瘤的治疗格局。 婴幼儿血管瘤(IH)属于儿童常见良性肿瘤,大部分可自行消退,不过部分中高风险的血管瘤危害较大,需早期积极治疗。 皮质类固醇曾是 IH 的一线治疗方法[9],但长期使用皮质类固醇多会产生严重的副作用,如高血压、肾上腺皮质功能不全和发育迟缓等[10-11]。 因此临床比较期待一种效果好且副作用小的治疗药物出现。 如同 X 射线和青霉素一样,一个意外惊喜发生了。 法国医生 Léauté-Labrèze 等[12-13]在用皮质类固醇为一名血管瘤患儿进行治疗时,发现患儿发生了梗阻性肥厚性心肌病,猜测可能是皮质类固醇的副作用,之后用普萘洛尔进行治疗。 但意外的是,从接受普萘洛尔治疗开始那天起,这名患儿血管瘤竟神奇地开始消退,并且在停止使用皮质类固醇后没有再生长。 他们决定在更多的患儿中验证这一发现。 第二个患儿的血管瘤面积大且累及眼眶,同时因颈部内肿块压迫,气管和食管偏移,导致心输出量增加,不得不用普萘洛尔进行治疗。7 天后,这名患儿能够睁开眼睛,且肿块明显减少,皮肤成分褪色(患儿血管瘤变化详见下图)。 患儿血管瘤用药后变化 (注:图片来源于文献 12) 接下来,Léauté-Labrèze 等医生用普萘洛尔治疗了另外 9 名患有严重血管瘤的婴儿,并得到了同样的临床反应。 2008 年, Léauté-Labrèze 等将这一偶然但重要的发现发表在新英格兰医学杂志上[12]。 普萘洛尔治疗婴儿重症血管瘤,成为了血管瘤治疗上的突破性进展。 随后的 10 余年中,多项临床研究围绕普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的有效性和安全性展开。 国外一项针对 61 项研究的 meta 分析[14]发现,相对于其他治疗方法,普萘洛尔治疗血管瘤比其他治疗方法更有效、更安全。 国外一项多中心、双盲、随机对照研究(n = 460)显示,在治疗 6 个月时,普萘洛尔组 60.4% 的患儿瘤体完全或几乎完全消退[15],常见不良反应均为普萘洛尔已知不良反应。 在印度开展的临床研究(n = 52)发现[16],口服普萘洛尔 6 个月疗程后,84.6% 的患者瘤体缩小 50% 以上,且无严重不良反应。 日本的一项多中心临床研究(n = 32)[17]发现,口服普萘洛尔治疗病例在第 5 周可见疗效,在治疗 6 个月时,治疗有效率为 78.1%,发生不良反应的几率为 31.3%,无严重不良反应发生。 国内的一项研究(n = 120)发现[18],在口服普萘洛尔治疗 6 个月时,患儿治疗有效率为 96.46%,发生不良反应几率为 21.67%,均为轻微不良反应。 经过 10 余年的临床研究及应用,普萘洛尔已得到国内外学界认可,并替代皮质类固醇药物,成为各国学术指南及专家共识共同推荐的婴幼儿血管瘤一线用药[19-21]。 量身定制 从片剂到溶液的「变身」之旅 虽然普萘洛尔治疗血管瘤的临床效果已经得到广泛验证,但在实际应用中仍然存在一些问题。 婴幼儿的肠胃娇嫩,各生理器官尚未发育成熟,对药物安全性的要求更高;同时由于患儿体重小,给药剂量需要精准控制,如果给药剂量不准确,可能带来严重不良反应或者导致疗效不足。 但是当前国内盐酸普萘洛尔的主要剂型是片剂,片剂说明书上的适应证并未涵盖婴幼儿血管瘤[22],家长不免担心药物的安全性。 同时,由于普萘洛尔需根据婴儿体重精准计算用量「一般 为 0.5~1.5 mg/kg· 次,一天两次,而口服片剂为 10 mg 一片」,因此家长给孩子准备药品时,需要将药片碾碎并溶解,然后使用带刻度的专用注射器喂食。 由于口味不好,孩子通常会抗拒服药,如果药水被吐出要及时补足,而补充的剂量也需要精确计算,以免由于过量引起不良反应。由此可见,缺乏针对儿童的药物剂型,确实给患儿家长带来了巨大的困扰。 因此,如何设计一款给药剂量精准、安全性高、口味良好的普萘洛尔制剂产品,是亟待解决的问题。 针对上述问题,国内的科学家们通过不断研究与探索,设计了一款适用于婴幼儿的口服液体配方[23],主要成份盐酸普萘洛尔浓度适宜,其可以发挥本身的抑菌效力从而免去了额外防腐剂的添加。 产品配方微甜气香,整个配方中添加辅料含量小于 1%[23],更适合婴幼儿长期复用。同样的配方在国外已经通过了美国 FDA、欧盟药品监管体系认证(EMA)的批准[24-25]。 基于上述配方,药物研发者终于研制出普萘洛尔的口服溶液剂型 —— 盐酸普萘洛尔口服溶液,专用于婴幼儿血管瘤的临床治疗,并配备了口服给药器,实现了可精确到 0.1 mL 的给药方式[26],能够满足患儿因体重变化带来的剂量调整的需求,降低药物过量风险,保证药物剂量精准安全,减少了家长的用药顾虑,同时口感微甜,更适合婴幼儿服用。 该产品获得了原研企业 —— 法国 Pierre Fabre 公司在中华区独家授权的适应证专利,并且成为唯一允许在授权国家进行生产的普萘洛尔口服溶液[27]。 在国外的临床实践中,一项盐酸普萘洛尔口服溶液与片剂的 PK 对比研究结果显示,口服溶液药代参数个体间差异较低[28]。 2021 年 12 月 9 日,国内独家盐酸普萘洛尔口服溶液(合美嘉?)全国上市会在中华医学会整形外科年会期间正式启动,以上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科林晓曦教授及口腔颌面-头颈肿瘤科郑家伟教授为首的国内婴幼儿血管瘤临床治疗一线专家对普萘洛尔口服溶液给予了充分的肯定与期待。 与会专家特别指出:通过口服普萘洛尔口服溶液,使婴幼儿血管瘤的临床治疗更加规范化和标准化,是未来临床医生需要探索的方向,让普萘洛尔口服溶液尽早进入有需要的患儿家庭,将为患者带来更大福音。 满怀憧憬 民族创新药物厚积薄发 蓄势崛起 所有「意外之喜」的背后,是科研学者们的数年耕耘,是研发企业的数载投入,是医者们无数细致入微的经验总结。 盐酸普萘洛尔口服溶液也正是在上述耕耘和不断探索下诞生的,它不仅是「老药新生」的代表,更彰显了民族企业在药物研发上的进步。 据了解,为了推进这一剂型的快速上市,惠及国内婴幼儿血管瘤患者,科学家团队先后拜访了全国各地的血管瘤领域的知名专家,包括小儿皮肤科、整形外科、小儿外科、口腔颌面外科以及介入领域的临床医生,进行了深入的临床沟通与学习交流,以更好地推动产品贴近临床需求,并早日获批。 随着民族企业自主创新能力的不断提升,我国药物研发也已逐步进入到「由仿到创」的新阶段。未来,期待有更多的「意外之喜」出现,更期待有更多自主创新的药物让患者获益。 内容策划:武妙兰 内容审核:徐超 题图来源:站酷海洛 参考文献: [1]. A. V. Srinivasan.Propranolol: A 50‐Year Historical Perspective.Annals of Indian Academy of Neurology,2019,22(1):21-26. [2]. AHLQUIST RP.A study of the ad- renotropic receptors[J].Am J Physiol,1948,153(3):586-600. [3] 分析药物学之父——詹姆斯·怀特·布莱克爵士.自然杂志,2011,33(6):364-367. [4]. Goldstein S.Propranolol therapy in patients with acute myocardial infarction:The beta-blocker heart attack trial. Circulation 1983;67:153-157. [5]. Silberstein SD,Holland S,Freitag F,et al.Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology,2012,78:1337-1345. [6]. Starcevic V. Anxiety Disorders in Adults: A Clinical Guide. 2nd ed.New York: Oxford University Press; 2010. [7]. Wiersinga WM.Propranolol and thyroid hormone metabolism.Thyroid,1991,1:273-277. [8]. 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Xiaohan Liu,Xinhua Qu,Jiawei Zheng,et al.Effectiveness and Safety of Oral Propranolol versus Other Treatments for Infantile Hemangiomas: A Meta-Analysis. PLOS ONE,2015:0138100. [15]. A Randomized, Controlled Trial of Oral Propranolol in Infantile Hemangioma. N Engl J Med,2015,372:735-746. [16]. Ainipully AM,Narayanan SK,Vazhiyodan AP,et al.Oral propranolol in infantile hemangiomas: Analysis of factors that affect the outcome. Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons, 2019, 24(3):170. [17]. Kaneko T,Sasaki S.Efficacy and safety of oral propranolol for infantile hemangioma in Japan[J].Pediatr Int,2017,59(8):869-877. [18]. 李建红,李萍,刘建中,等.口服普萘洛尔治疗120例婴儿血管瘤的回顾性疗效分析.中国麻风皮肤病杂志,2014,30(9):550-553. [19]. 王杞章,郑家伟.口服普萘洛尔治疗婴幼儿增殖期血管瘤:英国儿科皮肤病学会共识及临床指南.中国口腔颌面外科杂志, 2020, 18(6):5. [20]. 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤共识专家小组.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识. 中华小儿外科杂志,2019,40 (10): 865-869. [21]. 郑家伟,王绪凯,秦中平,等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识.上海口腔医学,2016,25(3):257-260. [22]. 盐酸普萘洛尔片说明书. [23]. 中国专利CN201080017406.0. [24]. 盐酸普萘洛尔口服溶液(商品名:Hemangeol?)美国 FDA 批准药品说明书. [25]. 盐酸普萘洛尔口服溶液(商品名:Hemangiol?)欧盟 EMA 批准药品说明书. [26]. 盐酸普萘洛尔口服溶液(商品名:合美嘉?)药品说明书 [27]. Pierre Fabre 专利许可授权证书. [28]. FDA:Hemangeol?-ClinicalReview. 文章转载于 丁香园
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