中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013版)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型,并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31—34%,在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行,共收集10002例病例样本的分析报告指出,在中国DLBCL占所有NHL的45.8%,占所有淋巴瘤的40.1%。作为一种侵袭性NHL,DLBCL的自然病程相对较短,但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈。既往,DLBCL的治疗以化疗为主,患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后,约1/3患者生存期在5年以上。利妥西单抗联合化学治疗方案的出现进一步将DLBCL患者长期生存率明显提高。而PET-CT引入疾病评估体系后,能更精确地指导临床的治疗和判断疾病的预后。现参照《ESMO弥漫大B细胞淋巴瘤诊断、治疗和随访的临床推荐》以及《NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤分册》,并结合中国的实际情况,我们制定了本指南。一 定义DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长,肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核,通常大于正常淋巴细胞的2倍。在WHO的2008年分类中,根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型、免疫母细胞型以及间变型,特殊的少见压型如纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞/组织细胞型等。二、诊断、分期及预后1.诊断:DLBCL依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCET1、FOXP1、IRF4/MUMI、Ki-67及CD21进行检测。某些病例可选做cyclinD1、k/r、CD138、EBV、ALK、HTLV1等。疑有病变的淋巴结应尽量完整切除行病理检查,细针穿刺或粗针穿刺活检一般不适用于初发淋巴瘤的诊断。在特定情况下,无法对可疑淋巴结进行切除活检时,细针或粗针穿刺活检联合其他辅助技术(免疫组化,流式细胞术,PCR技术扩增克隆性免疫球蛋白轻、重链基因(IgL、IgH)和T细胞受体*(TCR)基因重排,针对t(14;18)、t(8;14),t(3;v)FISH检测等)可以对淋巴瘤进行诊断(参照2012叛NCCN指南的建议)。如果所取的组织其检查结果无法帮助临床医师对疾病作出诊断,应该再次进行活检。DLBCL是一种多基因作用所致的肿瘤,显示基因学的异质性。随着DNA微阵列(DNA microarray)技术的出现,依据基因表达模式的不同,将DLBCL分为生发中心B细胞样淋巴瘤、活化B细胞样淋巴瘤和第三压型DLBCL。通过检测生发中心B细胞标志(CD10、BCL-6、GCET1)和非生发中心的B细胞标志(FOXP1、MUM1)可将DLBCL分为GCB压型和nonGCB压型,尽管这种应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,但仍建议保留此病理分型以进一步积累数据。2.分期及预后:目前分期采用Ann Arbor/Cotswords分期系统对DLBCL患者进行分期。通过全面的分期检查,可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范围及患者的机体状况。但是其对患者预后判断的临床价值不及国际预后指数(IPI),因此在制定最佳治疗方案时并不建议作为主要参考因素。IPI是目前公认的DLBCL预后判断指标,预后不良包括:年龄大于60岁、病变为III/IV期、LDH>正常值上限、ECOG体能状态评分>=2及结外侵犯部位>=2处。低位组(0-1分)、低中危组(2分)、高中危组(3分)、高危组(4-5分)患者5年总生存率分别为70-80%、50-60%、40-50%和20-30%。年龄调整的IPI以病变为III/IV期、LDH大于正常值上限、体能状态ECOG评分大于等于2作为评分标准,适用于年龄大于30岁的患者。三 治疗1.治疗前评估:治疗前必须进行以下检查项目(1)病史包括B正在。(2)体格检查:包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结(特别是韦氏环)、肝脾和腹部肿块。(3)体能状态。(4)实验室检查:血、尿、便常规,肝、肾功能,心电图,LDH,β2微球蛋白。(5)除常规检查外,DLBCL患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检,以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在37.5px以上。(6)检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBV DNA拷贝数以及HIV,对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。(7)影像学检查:a所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查;b、PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价,建议进行;c、心脏超声检查;d、胃肠道受侵犯时行胃肠内镜检查;e、中枢神经系统(CNS)受侵犯时行腰椎穿刺以及磁共振成像(MRI)检查。2.一线治疗方案选择:在利妥西单抗问世之前,传统的以蒽环类为基础的CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案是DLBCL的一线治疗,随着利妥西单抗的应用,DLBCL患者的长期存活率得到明显改善,这使得DLBCL成为有可能实现长期无病生存的一种恶性肿瘤。目前推荐的一线治疗选择:(1)年轻(年龄小于60岁)低危(aaIPI0-1分)患者:标准治疗为6-8个疗程的R-CHOP21.MInT研究亚组分析结果提示,aaIPI为1分的患者对aaIPI标准治疗的应答水平总体上低于aaIPI为0分的患者,因此有必要进一步进行治疗分层。aaIPI为0分的患者可考虑6个疗程R-CHOP21方案;而aaIPI为1分的患者则考虑8个疗程R-CHOP21方案,若患者同时伴有巨大肿块(>=187.5px)可在8个疗程R-CHOP21方案是基础上加入受累野放疗(RT),或直接采用高强度R-CVBP方案。(2)年轻高危(aaIPI>=2分)患者:目前尚无标准方案,推荐在R-CHOP的基础上增加药物或给药密度以提高疗效。对于经治疗后达到完全缓解(CR)的高危患者,也推荐进行自体造血干细胞移植(AHSCT)作为巩固治疗。(3)老年(年龄大于60岁)患者:考虑8R-6CHOP21治疗。对于其中的超高龄(年龄大于80岁)患者,若无心功能不全,则推荐6个疗程的R-minniCHOP21方案,若存在心功能不全,则应慎用阿霉素。如为睾丸DLBCL,在接受化疗之后建议行对侧睾丸放疗。3.CNS预防治疗:中高危和高危患者,特别是对于1个以上部位结外累及或LDH升高的患者,有CNS复发的风险。CNS预防治疗对于这些患者是必须的。睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗。4.复发、难治患者的治疗选择:可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗+利妥西单抗或个体化方案。如患者具备移植条件且达CR或部分缓解(PR)则于化疗后行造血干细胞移植(HSCT)+局部RT(30-40Gy),或进入临床试验,如患者不具备移植条件或治疗之后疾病状态仍为稳定或进展进入临床试验或行最佳支持治疗。5.并发症治疗:(1)CNS侵犯的防治:存在鼻旁窦、睾丸和股市受累,或是LDH升高且有两个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤CNS侵犯风险,可考虑4-8次鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)+阿糖胞苷(ARA-C)或3-3.5g/m2MTX静脉滴注作为预防,若患者同时存在CNS实质受累则应考虑将全身性MTX加入治疗方案,若患者同时存在软脑膜受累则考虑4-8次鞘内注射MTX+Ara-C 3-3.5g/m2 MTX静脉滴注。(2)心脏不良反应的防治:主要是控制蒽环类药物累积总量,对于老年患者尤为重要、阿霉素在450-550mg/m2,表柔比星低于900mg/m2.(3)HBV再激活:我国DLBCL患者的HBV携带率较高,使用化疗药物或利妥西单抗均可能引起HBV的再激活,导致暴发性肝炎等严重后果。根据美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝脏研究学会(EASL)以及亚太肝脏研究学会(APASL)关于HBV再激活的管理建议,所有计划接受化疗或利妥西单抗治疗患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原(HBSAg),若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果HBV DNA小于等于2000IU或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗。反之,则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和(或)利妥西单抗治疗期间,应密切监测HBV各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗,有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点(乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg))阳性患者出现HBeAg血清转换,HBV DNA持续处于不可检测水平,以及HBeAg阴性患者的HBsAg消失。四、随访1.时间:完成治疗后第1年每3个月1次;第2年每6个月1次,3年以上每年1次。2.内容:血常规、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、EKG、腹部(肝脏、胰脏、腹膜后)B超、X线胸片(正侧位)或CT,以及其他必要检查。五、疗效标准疗效评估建议在治疗完成后8周进行,具体标准见表1、2.国际临床研究提示基于PET/CT的中期疗效评估存在一定的预后价值,可考虑在完成2-4个疗程的治疗后进行。评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案,评估结果为PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的RT,评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线方案,而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。附录:治疗方案汇总1.一线治疗方案:R-CHOP21:利妥西单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(1类);R-剂量调整EPOCH:利妥西单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素(2B类);R-minniCHOP21:利妥西单抗+减剂量的CHOP21(剂量降为标准剂量的二分之一至三分之一)。2.对左心功能不全患者的一线治疗方案:R-CHOP:利妥西单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松;R-CHOP:利妥西单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松。3.一线巩固治疗:治疗后达到CR的高危患者可以考虑进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植。4.二线治疗方案:(考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植):DHAP(地塞米松+顺铂+阿糖胞苷)+利妥西单抗;ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷)+利妥西单抗;GDP(吉西他滨+地塞米松+顺铂)+利妥西单抗;GemOX(吉西他滨+奥沙利铂)+利妥西单抗;ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)+利妥西单抗;MINE(美司钠/异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷)+利妥西单抗;剂量调整EPOCH(依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素)+利妥西单抗。5.二线治疗方案(不考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植):临床试验;CEPP+利妥西单抗;EPOCH(依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素)+利妥西单抗。
贵州省患慢性粒细胞白血病的新农合患者,现在常用靶向治疗药物是伊马替尼,尼洛替尼和达沙替尼,根据您病情的不同,选择相应药物,这些药物均可以在贵阳医学院附属白云医院直接报销80%的费用。为了您能得到及时有效合理的治疗,欢迎咨询:0851-4618619.
绝大多数咨询的都不是学医的,不会看血常规结果可以理解,甚至即使是学医的,如果不是血液科的,不少医生也不太会看。但是血常规又是一个很基本的常规检查,凡是来咨询的几乎多少都会涉及血常规结果的疑问。所以很有必要在这里介绍一下如何看血常规,当然主要是结合血液病病人的特点,有些指标的意义不会全面解释。现在的血常规基本上都是血细胞自动分析仪分析的结果,受仪器本身的因素、血样标本抽取是否合适(是否很顺利或者是否抽取了标本发生血凝或是否因为种种原因标本为乳糜血)、检测人员的操作是否得当、检验科质量控制是否做得好以及外界因素(譬如抽取标本时的情绪、环境温度等)等因素的影响,难免会有差错发生。所以,如果检查结果提示有某项指标明显异常,但是又好像和临床现象不太符合时,需要考虑到检查差错的可能,尽管发生几率不是很高,必要时需要重复检查,譬如说如果临床没有贫血的症状,但是检查结果提示有明显的贫血,或者如果是临床没有出血表现,但是血小板计数结果很低,那就有必要怀疑一下结果是否可信,当然,作为病人不一定有这个能力去分析,但是总的来说,检查结果有异常,不一定都是有临床意义,或者可以理解为结果有异常时不一定代表着肯定有什么疾病或有病情变化,有时候太忙,我不一定都会给予详细的解释,可能只是用“这个结果的偏高或偏低没有什么意义”之类的话简单解释,血常规结果往往包括三部分内容,下面分别解释。第一部分是关于红细胞的,包括了红细胞计数、血红蛋白值、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度、网织红细胞比例和绝对值、红细胞分布宽度等等,其中红细胞计数、血红蛋白值、红细胞压积主要时用于判断是否有贫血、是否有红细胞增多。明显升高的不一定都是真性红细胞增多症(一种原发性的骨髓增殖性疾病),也有可能是继发性的,譬如见于居住高原的、有心肺方面疾病导致长期缺氧的、吸烟嗜好者、大量腹泻等脱水所致血液浓缩等等。三个平均指数(平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度)是用于判断贫血原因的,可以先分出是大细胞、小细胞还是正细胞性贫血,然后再进一步有针对性的寻找贫血原因,不至于过度的范围太广的检查。有时候完全没有贫血,这三个指数的偏高偏低不一定有明确的临床意义。红细胞分布宽度应该也是一个判断贫血原因的指标,只是用得比较少。网织红细胞是一种接近成熟的红细胞,正常情况下外周血中很少。在骨髓造血很活血的情况下(尤其是红细胞系),释放到外周血的网织红细胞可能会增多,譬如溶血性贫血、失血性贫血以及一些营养性贫血有效治疗后。如果骨髓增生程度减低,可能会出现外周血中网织红细胞减少,最典型的例子就是比较严重的再生障碍性贫血,当然,有时候再障不太严重时不一定网织红细胞减低。其实可以看出,网织红细胞也是帮助判断贫血原因的指标之一另外需要补充一点,红细胞、血红蛋白和红细胞压积在男女是有不同的正常参考范围的,女性正常范围略低于男性,譬如说红细胞正常范围在男性是4-5.5×1012/L,女性是3.5-5×1012/L,血红蛋白正常范围在男性是120-160g/L,在女性是110-150g/L。第二部分是关于白细胞。白细胞是一大类细胞的总称,包括了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞,所以往往不应该只是关注白细胞计数。其中中性粒细胞计数比例最高,正常情况下占了50-70%,其次是淋巴细胞,占了20-40%。在血常规检查结果中,不同的白细胞包括了各自的计数和百分比。需要强调一下,看血常规中白细胞结果时,不能只看计数或只看百分比,而是综合分析。经常会有百分比偏高或偏低而实际上没有什么意义,譬如说中性粒细胞本来占了多数,如果由于种种原因导致中性粒细胞减少了,那淋巴细胞百分甚至单核细胞等的百分比就相应升高了,而计数很可能正常,那么这种淋巴细胞、单核细胞比例偏高就没有什么具体意义。仪器分析不一定能把各种白细胞分得很清楚,譬如说白血病细胞经常会被分入单核细胞、淋巴细胞之列,所以,当分类计数和比例明显异常时,最好需要结合白细胞手工分类帮助判断。抽血时状态可能会影响粒细胞结果,譬如饥饿、寒冷、紧张等可能会导致粒细胞增高。中性粒细胞降低常见于药物因素(譬如化疗药)、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、白血病、脾亢、某些病毒感染、严重感染等,增高见于各种感染(尤其是细菌感染)、化学性或免疫性炎症、急性中毒、急性失血、组织损伤坏死、恶性肿瘤、白血病和骨髓增殖性疾病等等。中性粒细胞低于0.5×109/L(也就是习惯上说的500个/ul)称作为粒细胞缺乏,这种状态下很容易继发感染,尤其是持续粒细胞缺乏的,所以粒细胞明显减低时一定要注意预防感染。淋巴细胞增多见于生理性增多(譬如婴幼儿)、感染(如病毒感染、百日咳、结核、梅毒等)、急性传染病恢复期、自身免疫性疾病和排异、淋巴细胞白血病等等。淋巴细胞减少见于皮质醇或烷化剂治疗后、辐射损伤、免疫缺陷等。单核细胞增多常见于病毒、立克次体感染;慢性细菌、螺旋体或寄生虫感染;急性传染病或急性感染恢复期;淋巴瘤、单核细胞白血病等等,减少没有明确的临床意义。嗜酸细胞增多常见于变态反应性疾病(包括异基因干细胞移植后的移植物抗宿主病)、寄生虫病、肿瘤性疾病(如慢粒、真红、淋巴瘤等)、内分泌疾病(如皮质功能减退)、某些结缔组织病、嗜酸细胞增多症等等。嗜酸细胞减少常见于急性严重感染、应激状态、皮质醇增多或皮质激素治疗后。嗜碱粒细胞增多常见于骨髓增殖性疾病、慢性溶血、脾切除后、铅中毒等等,慢性粒细胞白血病病人病程中如果出现嗜碱粒细胞明显的进行性的增高,可能提示病情在进展,需要警惕。嗜碱粒细胞减少没有什么临床意义。第三部分是关于血小板。包括了血小板计数、血小板平均体积和分布宽度,主要是血小板计数,后两者是用于判断血小板数量异常的原因和提示一些血小板功能性疾病,但是很少用。关于血小板计数,通常正常参考范围是100~300×109/L,就是通常说的10万~30万/ul,有些医院的仪器设定的参考范围可能有所差别。当检测结果略高于正常范围时,譬如35~40万左右,绝大多数是没有什么临床意义的(尤其是化疗后造血恢复期或者是缺铁性贫血),别觉得高出好几万很可怕,不需要进一步特殊的检查和采取特殊的措施(一般没有什么危险),可以过些日子再复查观察,如果继续进行性升高,譬如持续地(半年左右)高于45万以上,需要考虑原发性血小板增多症或其它骨髓增殖性疾病,但是这种疾病毕竟是少数,如果刚发现血小板在45万左右,而且没有其它的骨髓增殖性疾病的依据,没有必要急着做全面检查,以观察为主,以免过度检查。检查结果显示血小板明显减少,但是临床上没有任何出血表现的,需要排除假性血小板减少现象,尤其是一种EDTA诱导的血小板聚集导致的血小板假性减少,换一种试管放血标本就能判断出是不是这种情况,通常用于血常规检查的标本是放在EDTA抗凝的试管中的。血小板计数容易受到外界因素影响,主要是导致血小板计数减低,譬如抽血不顺利、标本放置时间过长或过短(过短的情况不多,最好是在30分钟~2小时之间)、血脂过高、仪器本身因素等。