赵莹, 李娟, 苏畅, 黄蓓晖,张殿宝摘要:【目的】 了解恶性血液病合并侵袭性真菌感染(IFI)的主要临床表现及常见部位、易感菌株及其药物敏感情况,探讨临床影响因素,对疾病早期诊断和治疗提供参考。 【方法】 回顾性分析23例在1998年3月~2005年2月于我院化疗后合并IFI的恶性血液病患者的临床资料。 【结果】 1、感染部位以血液、肺部最常见,菌种以热带念珠菌(52.9%)和白色念珠菌(17.6%)为主。2强烈联合化疗、粒细胞缺乏时间长、合并使用多种广谱抗菌素或类固醇皮质激素等是IFI的主要危险因素。3、23例感染中抗真菌治疗有效15例次,总有效率65.2%,8人死亡,死亡率34.8%。 【结论】 IFI已成为恶性血液病粒细胞缺乏期的重要合并症及死亡原因,加强对血液病合并真菌感染的认识及提高诊治水平非常重要。关键词:侵袭性真菌感染; 化疗; 粒缺; 恶性血液病中图分类号:R733.7 文献标识:A 文章编号:Clinical Analyses of 23 Cases of Invasive Fungus Infection after Chemotherapy of Malignant Hematological DiseasesZHAO Ying , LI Juan ,SU Chang, HAUNG Bei-hui , ZHANG Dian-bao Department of Hematology, the First Affiliated Hospital , Sun Yat-sen University ,Guangzhou 510080, ChinaAbstract: 【Objective】To investigate the main clinical manifestations, frequent infection sites, susceptible strains and drug sensitivity of invasive fungus infection (IFI) of malignant hematological disease, explore the clinical affecting factors, and provide references for early diagnosis and treatment of this situation.【Methods】 the clinical data of 23 cases of IFI after chemotherapy of malignant hematological diseases in our hospital from Mar, 1998 to Feb, 2005 were retrospectively analyzed. 【Results】1. The infection sites were frequently in blood and lung. The susceptible strains were mainly candida tropicalis (52.9%) and candida albicans (17.6%). 2. The main risky factors of IFI were intensive combined chemotherapy, long time agranulocytosis, combination of multiple administration of broad spectrum antibiotics and corticosteroids. 3. In the 23 cases of infection, 15 cases showed good effect with anti-fungus treatment (total effective rate was 65.2%), and 8 cases died (death rate was 34.8%). 【Conclusion】 IFI has been an important complication and cause of death in the period of agranulocytosis of malignant hematological diseases. It is very important to intensify the recognition of the combination of hematological diseases and fungus infection and elevate the level of diagnosis and treatment.Key words: invasive fungus infection; chemotherapy; agranulocytosis;malignant hematological disease侵袭性真菌感染(IFI)是血液病患者治疗过程中常见的并发症和死因。近年来,随着强化化疗和骨髓移植等技术的广泛应用,国内外资料都显示IFI发病率呈逐年上升趋势,并且其病原菌的流行病学也发生了显著改变。为了解感染的主要临床表现及常见部位、易感菌株及其药物敏感情况,探讨临床影响因素,对疾病早期诊断和治疗提供参考,本文回顾性分析了我院23例恶性血液病住院病人化疗后合并IFI的临床资料。1 资料与方法1. 1 临床资料 收集1998年3月~2005年2月在我科住院的血液病合并院内侵袭性真菌感染患者23例,其中确诊病例14例,临床诊断6例,拟诊3例。其中男15例 ,女8例;年龄14~ 72岁,平均 42.3岁。急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 13例,急性淋巴细胞白血病(ALL) 4例,骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB)2例,多发性骨髓瘤(MM)2例,非霍奇金淋巴瘤(NHL)1例,异基因移植术后1例。全部病例均符合张之南主编的《血液病诊断和疗效标准》(1998年)中提出的诊断标准。1.2IFI诊断标准为: 根据中国侵袭性真菌感染工作组05年制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[1],综合宿主因素、临床标准及微生物标准,诊断分为3个级别:确诊、临床诊断和拟诊。1 . 3 抗真菌治疗 大扶康 200 mg静脉滴注 ,每日 2次 , 2天后改为200 mg静脉滴注 ,每日 1次;或伊曲康唑:第1~2天,200 mg静脉滴注,每日2次,第3~14天,200 mg静脉滴注,每日1次,之后序贯使用口服液,200mg,每日1次;或两性霉素B静脉滴注,起始剂量4mg,逐渐增加至0.5~1mg/kg。对两性霉素B不能耐受者,选用安浮特克,起始剂量0.5mg/kg /天,静脉滴注,4天后渐加量至2~3mg/kg /天。疗程2~6周。1. 4 疗效评定 发热等感染临床症状及体征消失和 (或 )胸片、B超、CT等检查正常及 (或 )原血 (或尿、粪、痰、咽拭子等 )标本霉菌培养阳性经抗霉菌治疗后多次霉菌培养转阴性者为有效;发热等临床疗效及体征无改善或死于感染者为无效。2 结果2. 1 感染部位及菌种2.1.1感染部位和临床表现: 23例IFI患者中,真菌血症13例,肺部感染13例(其中4人同时存在真菌血症和肺部感染),足部真菌脓肿1例。真菌血症患者中,9例未发现深部脏器感染病灶,仅表现为反复高热,经广谱抗菌素治疗无效,经血培养出真菌而确诊。其中2例出现全身广泛的出血性皮疹,3例出现明显的肌肉酸痛。肺部感染患者中,所有患者均有咳嗽、咳痰症状,3例伴咯血,出现呼吸困难者4例。胸片发现肺部空洞或结节,CT发现肺部晕轮征、或新月形空气征者4例,其余患者影像学表现为肺部斑片影、及胸腔积液或肺不张改变,经结合宿主因素、微生物学标准(痰培养出曲霉菌、毛霉菌,或多次痰培养未培养出任何致病细菌)而做出临床诊断或拟诊。1例足底脓肿患者脓液培养出真菌而确诊。2. 1. 2 致病菌种及其对药物敏感情况:其中17例有真菌病原学检查结果,具体菌种见表。药物敏感试验发现大多数株菌对常用抗真菌药物敏感,仅1株热带念珠菌对5-FU、氟康唑、伊曲康唑均耐药,1株对5-FU耐药,1株毛霉菌对制霉菌素及氟康唑耐药。未发现对两性霉素B耐药菌株。表 恶性血液病患者真菌感染菌种及其构成比菌种名称送检标本总例数构成比(%)血痰脓液白色念珠菌21317.6热带念珠菌9952.9毛霉菌2211.8曲霉菌115.9光滑念珠菌115.9新型隐球菌115.92.1.3 伴随细菌感染 IFI患者中,5例同时在痰或血中培养出细菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌),占21.7%,2例患者同时合并革兰氏阴性菌败血症。2.2 易感因素分析2.2.1 与病期和化疗强度的关系 23例IFI患者中,20例(占87.0%)处于初诊强烈诱导化疗阶段,或疾病复发或耐药予以二线化疗药物强烈化疗阶段,仅3例为完全缓解予以巩固治疗阶段。2.2.2 与外周血白细胞的关系 化疗后WBC最低值0.02~1.2×109/L,平均0.31±0.29×109/L,中性粒细胞最低0.01~0.4×109/L,平均0.15±0.2×109/L。感染时WBC值0.06~2.62×109/L,平均0.9±0.8×109/L,中性粒细胞数0.01~1.96×109/L,平均0.7±0.7×109/L。所有病人粒缺持续时间4~44天,平均14±7.9天。粒缺时间超过1周者20例,占87%。2.2.3 与使用抗菌素的关系 23例感染中,在发生真菌感染前21例患者(占91.3%)使用过广谱抗生素,多为2~6种,平均3.5种,≥4种者11例,占47.8%,使用天数1~9天,平均5.5天,≥1周者9例次,占39.1%。2.2.4 与其他易感因素关系 发生IFI者中,3例合并有糖尿病,7例使用了糖皮质激素。2.3 抗真菌治疗的疗效及毒副作用所有IFI患者中,有15例首先使用了氟康唑治疗,其中5例有效(33.3%),2例出现恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应,1例出现肝功能损害。氟康唑治疗无效者中6例换用了两性霉素B,3人有效(50%),2例出现用药后寒战、发热,1例出现明显低钾血症。3例患者换用了安浮特克,感染均得到控制,其中2例用药后出现首剂反应,表现为寒战、胸闷、气促,经调慢滴速及用非那根后,症状缓解,仍可继续使用。7人首选或在氟康唑无效时换用伊曲康唑,4人有效(57.1%),1例出现肝功能损害。23例感染中抗真菌治疗有效15例,总有效率65.2%。2.4 预后23例感染中其中8人死亡,死亡率34.8%,真菌血症者死亡5人,占真菌血症(13人)38.5%,占所有真菌感染死亡62.5%。3 讨论大剂量化疗、免疫抑制剂的应用及广谱抗菌素的产生 ,使IFI在近30年里发病率明显升高[2][3],已成为恶性血液病白细胞减少期的主要合并症及死亡原因。尸检发现,大约20~50%的血液系统恶性肿瘤患者合并有IFI [4][5],而大部分患者生前没有得到及时诊断,许多患者在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。因此加强对血液病合并真菌感染的认识及提高诊治水平非常重要。但是目前IFI的早期诊断仍然面临极大的挑战。首先,免疫功能低下患者发生侵袭性真菌感染的临床表现并无特征性,往往易被原发病或继发细菌、病毒感染所掩盖。其次,传统的真菌培养阳性率较低,且有时培养结果阳性也很难确立是定植、侵袭或污染。其三,在患者化疗后处于严重粒细胞缺乏、免疫功能低下、一般情况较差的情况下,一些侵入性操作如活检很难实施。其四,其他实验室诊断手段如曲霉特异性抗原(半乳甘露聚糖)检测、PCR等分子生物学方法的特异性核酸检测,虽有助于早期的临床诊断,但尚没有一项指标具备独立诊断价值。同细菌感染有很大的不同,考虑到IFI的特点, 中国IFI工作组05年制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,其诊断标准采用了分层诊断的方式, 分为确诊、临床诊断、拟诊3个层次,以便相对应的采取治疗策略。在我们的资料中,确诊患者中除了1例为足底脓肿,脓液培养出真菌外,其余均为真菌血症,这可能与多次的血标本比较容易获得有关,而在影像学发现肺部空洞或结节的患者,在其一般情况比较差的情况下,较难取得局部的针吸或穿刺活检标本。在临床中,我们碰到多例化疗后患者,反复发热,广谱抗菌素治疗无效,肝脾B超或CT发现肝或脾内多发结节或空洞影,但多次的肝脾穿刺活检示坏死组织或肉芽肿,以前对真菌感染的认识不足,此类患者多被误认为白血病髓外复发,甚至给予大剂量化疗,使得病情加重。而给予这些患者抗真菌治疗有效,继续巩固化疗,化疗后骨髓抑制期发热时及时给予抗真菌药物,随访这些患者均较长期存活,未见骨髓复发。按《草案》诊断标准,即使拟诊也需符合1项宿主因素及1项微生物学标准,因此这些患者未能入选本资料,但结合临床,应高度怀疑真菌感染。另外,我们在临床上遇到更多的患者,未发现明确的真菌感染部位,亦没有真菌病原学证据,但高热不退,积极抗菌治疗无效,经抗真菌治疗3~5天后热退,即从治疗效果说明是真菌感染。对于合并口腔粘膜白斑等浅表真菌感染表现者,在广谱抗菌素治疗无效的情况下,更应考虑IFI的可能。对于恶性血液病患者,真菌感染的危险因素包括既往曾发生真菌感染或定居、粒细胞减少持续时间长、类固醇激素和化疗药物的使用、院内环境因素、广谱抗菌素的长期应用及留置静脉导管等[6]。其中,化疗药物引起的粒细胞减少或粒细胞缺乏症被认为是血液恶性疾病患者并发IFI最重要的宿主因素之一。本研究中发现,几乎所有患者化疗后均出现粒细胞缺乏,而粒缺时间>1周者,占87%。我们的23例患者中 ,仅3例处于完全缓解阶段予以巩固治疗,其余均予以化疗药物强烈化疗。联合化疗可损伤呼吸、消化道黏膜 ,大大降低其防御机制。本组研究中有7例患者使用了糖皮质激素作为化疗组成药物之一,糖皮质激素药物可通过减低中性粒细胞的趋化和吞噬功能 ,使T淋巴细胞及B淋巴细胞减少 ,降低机体的体液和细胞免疫,导致对真菌感染的易感性增强 ,进而导致感染。随着近年来细菌耐药的不断出现 ,广谱抗生素的使用难以避免的推广开来。本组结果显示 , 91.3%的患者真菌感染前使用了抗生素 , 而47.8%的患者联合使用了≥4种抗生素 ,且多为广谱高效的碳青酶烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等。这些药物的使用 ,严重影响了机体的生态平衡 ,是真菌二重感染的重要原因。另外,在我们的资料中,5例同时在痰或血中培养出细菌,达21.7%,2例患者同时合并革兰氏阴性菌败血症。研究表明,存在有细菌或病毒感染也是招致真菌感染的重要危险因素,因为即使是低毒力的细菌菌血症亦可导致粘膜损害,使真菌易于进入深部组织和血液[7]。IFI早期诊断困难,因此若等到有充足的病原学证据,即确诊后方开始治疗,则死亡率很高。本组资料中,即使在确诊或临床诊断后给予积极的抗真菌治疗,死亡率仍高达34.8%。因此经验性治疗在IFI中起着非常重要的作用。早期经验性治疗是指对于具有高危因素的患者,根据其临床症状和体征,高度怀疑真菌感染的,立即开展真菌的实验室检测,在获得各项培养结果之前,即开始抗真菌治疗,以免延误病情。经验性治疗的指征为: ( 1 )粒细胞减少( < 0. 5 ×109 /L) ; (2)不明原因发热( > 38℃) ; (3) 3~7 天广谱抗生素治疗无效。目前治疗深部真菌感染的药物主要有唑类的伊曲康唑和氟康唑和多烯类的两性霉素B等。伊曲康唑具有广谱抗真菌活性,对多数念珠菌属、曲霉菌属以及表皮癣菌属均有效, 而氟康唑的抗菌谱相对较窄,对曲霉菌属以及念珠菌属的某些菌种无抗菌活性。两性霉素B 是一种广谱抗真菌药物, 但由于不良反应而限制了该药的广泛应用。在本组研究中,氟康唑对IFI感染的总有效率为33.3%,伊曲康唑疗效较高,对氟康唑耐药的某些菌种仍然有效。两性霉素B及其脂质体剂型安浮特克有效率最高,在氟康唑耐药的情况下仍66.7%有效。但两性霉素B具有较高的毒副作用(33.3%),而安浮特克副作用较小,首剂反应仅在首次应用时发生,病人均可耐受。另外,资料中体外药物敏感试验提示大多数菌种对所有抗真菌药物均敏感,与实际治疗效果不符,表明体外试验与体内的药敏情况仍有一定差距。血液病合并IFI尚须采取更好的诊断方法和更有效的治疗措施。减少广谱抗生素和肾上腺皮质激素的使用, 并致力于遏制肿瘤的恶化, 有效减少瘤细胞的负荷,加速免疫机能的恢复, 中性粒细胞减少的患者加强支持疗法, 及时使用粒-巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子, 缩短粒细胞减少期, 是防治真菌感染不可忽视的辅助措施。【参考文献】1 黄晓军. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案). 中华内科杂志, 2005, 44(7):554~556.2 Groll AH, Shah PM, Mentzel C, et al. 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(1)门诊复查血常规,每周2次,若结果出现显著异常,于门诊进行处理;若出现发热等不适,请立即就诊,必要时尽快入院。(2)对于有深静脉置管的患者,应每周一或周四上午返院行冲管换药处理。(3)化疗结束出院前,医生会留下科室联系方式,并将您的下次入院时间写在出院记录上,请您于入院时间的前一天与主管医生联系,并做好入院准备。
以下有益气养血、补骨生髓作用的食品,可以考虑适当食用:(1)红枣、花生、红豆、枸杞等对于升高红细胞、改善贫血有益;(2)河蟹、黄鳝、牛肉等有助于升高白细胞;(3)花生衣对于升高血小板有帮助;(4)香菇、木耳之类食品,富含多糖类,对提高人体的细胞免疫功能有功效。