近些年,我国特发性膜性肾病的患病率逐年升高,其病因目前仍不明确,治疗效果差别很大,因此,对特发性膜性肾病的知识患者需要有一个系统认识,以便于自己的康复治疗。一、定义:膜性肾病是一个病理形态学诊断名词,其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管襻上皮侧可见大量的免疫复合物沉积,该沉积物局限于肾小球基底膜的上皮侧,一般不伴肾小球固有细胞增殖和局部炎症反应。临床表现为肾病综合征,或无症状、非肾病范围的蛋白尿,部分患者伴有镜下血尿、高血压和肾功能损害。膜性肾病发病机制尚未完全阐明,很多系统性疾病以及一些药物和环境因素,均可以导致继发性膜性肾病。本文说的主要是特发性膜性肾病。二、临床表现大多数患者以肾病综合征起病,约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。膜性肾病患者尿蛋白定量很少超过15 g/d,如超过,要注意微小病变性肾病或局灶节段性肾小球硬化的存在。膜性肾病患者每天尿蛋白定量波动很大,可能与患者蛋白摄入、体位和活动量有关。约有一半患者有镜下血尿,但大量镜下血尿不是膜性肾病的特征,临床上要注意寻找继发性病因。17%~50%成年患者起病时伴高血压。若起病时就有高血压和肾功能损害,预后通常较差。膜性肾病起病往往较隐匿,有些患者是在常规体检时发现有蛋白尿。突然起病,尤其是伴明显肾小管功能损害者,要警惕继发性膜性肾病的存在(感染、药物和毒物)。膜性肾病患者,特别是肾病综合征临床表现持续存在的情况下,静脉血栓的发生率可以高达40%,明显高于其他肾小球疾病患者。蛋白尿的程度和持续时间与患者预后关系密切。此外,男性、高龄患者、伴肾功能不全和较多肾小球硬化和肾小管损伤者预后较差。三、诊断诊断主要依靠临床表现和肾活检病理改变。1.症状(1)起病往往较隐匿;(2)临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度浮肿、高脂血症),或无症状、非肾病范围的蛋白尿;(3)可伴少量镜下血尿;(4)部分病人伴高血压和/或肾功能损伤。2.体征双下肢或颜面浮肿,严重时可出现腹腔积液、胸腔积液,多为漏出液;部分患者可无临床症状,在常规体检时发现有蛋白尿。3.辅助检查(1)尿蛋白定量通常>3.5g/d,但很少超过15 g/d;(2)低蛋白血症,血浆白蛋白<30g/L;(3)高脂血症,以胆固醇升高为主;(4)自身抗体阴性,血清补体水平正常;(5)乙型肝炎和丙型肝炎病毒标记物检查阴性。4.肾穿刺活检病理检查。四、肾活检病理改变(1)光镜:肾小球毛细血管襻基底膜病变是膜性肾病的特征性改变。肾小球无增生性和炎症渗出性病变;晚期可出现系膜区增宽、节段性细胞增生;也可表现为肾小球毛细血管袢节段塌陷、废弃,甚至整个肾小球毁损。早期光镜下肾小球体积正常或稍增大,毛细血管襻开放好、轻度扩张状,PASM-Masson和Masson三色染色上皮侧可见颗粒状的嗜复红物沉积,沉积物间可见基底膜反应性增殖,向外延伸形成“钉突”。随疾病进展,肾小球毛细血管襻基底膜增厚,袢僵硬。GBM“钉突”与“钉突”融合,将嗜复红物包绕,致GBM增厚不规则。晚期GBM内嗜复红物溶解、吸收,基底膜呈“链条样”改变。上述不同时期病变可同时出现在一个病例中。原发性膜性肾病肾小球系膜区和内皮下一般无免疫复合物沉积,如存在则应与继发性膜性病变鉴别,如狼疮性肾炎等。随疾病进展,可发生肾小管萎缩和间质纤维化,间质可见泡沫细胞。由于膜性肾病起病年龄多为中老年,因此常见动脉透明变性和弹力层分层。如早期就存在肾小管和间质病变,应注意除外继发性膜性肾病。(2)免疫病理:IgG呈颗粒状沿肾小球毛细血管襻分布,多数患者可伴有C3沉积,少数病例尚可见IgM和IgA沉积。若发现C4、C1q沉积要注意除外继发性因素的存在。(3)电镜:肾小球毛细血管襻基底膜上皮侧见电子致密物沉积。I期:上皮侧电子致密物较小,呈散在性分布,基底膜结构完整。II期:上皮侧致密物增多,基底膜样物质增生,向上皮侧凸起形成钉突。III期:基底膜样物质进一步包绕电子致密物至膜内,基底膜明显增厚,出现不规则分层。IV期:基底膜内电子致密物开始吸收,出现电子透亮区,基底膜呈虫蚀样改变。如果在系膜区和内皮下见电子致密物,应注意继发性病因的存在。足细胞病变包括足细胞胞质肿胀,足突融合、厚度增加。可见足细胞活化的一些表现,细胞器增加,脂质和蛋白吸收滴,以及微绒毛化。五、治疗膜性肾病患者的临床自然病程差异悬殊,表现出三种转归形式:即自发缓解、持续蛋白尿伴肾功能稳定、持续蛋白尿伴肾功能进行性减退,因此对膜性肾病的治疗一直存在很大的争议。有学者认为膜性肾病有较高的自发缓解率(30%),故不主张确诊后马上开始免疫抑制剂治疗;另一种观点则认为有部分膜性肾病患者逐渐进展至终末期肾衰竭,应积极给予免疫抑制剂治疗。目前较为共识的观点是:对于初发的、表现为非肾病范围蛋白尿,肾功能正常的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗,在进行非特异性治疗的同时,密切观察病情进展;对于临床表现为大量蛋白尿者,早期进行免疫抑制剂治疗可能是必要的,希望达到降低蛋白尿,减少并发症,延缓肾功能恶化的目的。1.非免疫治疗针对尿蛋白定量<3.5 g/d,血浆白蛋白正常或轻度降低、肾功能正常的年轻患者。(1)控制血压:血压控制在125/75 mmHg以下,药物首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)比如依那普利、贝那普利、缬沙坦、坎地沙坦等。(2)抗凝治疗:针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率,可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素(尿蛋白持续>8 g/d,血浆白蛋白<20 g/L,应用利尿剂或长期卧床等)的患者应积极抗凝治疗。(3)低蛋白饮食:大量蛋白尿患者饮食中蛋白质摄入宜控制在0.8g/(kg·d),同时给予充分的热量,总热量一般应保证146.54 kJ(35 kcal)/(kg·d)。(4)其它:包括治疗水肿、高脂血症等。2.免疫治疗免疫抑制剂治疗取决于其蛋白尿的程度、持续时间以及肾功能的状态。一般认为蛋白尿>3.5 g/d伴肾功能减退,或蛋白尿>8 g/d的高危患者应予以免疫治疗。膜性肾病免疫治疗方案及其疗效评价,也存在很大的争议,总体认为单独应用糖皮质激素(以下简称激素)无效,激素+环磷酰胺(CTX)或环孢素A(CsA)治疗,能使部分患者达到临床缓解。对于疗效的判断不一定追求达到完全缓解(尿蛋白量≤0.3 g/d),部分缓解(尿蛋白≤3.5 g/d或尿蛋白下降>50%,血清白蛋白>30g/L)同样也能有效地改善患者的预后。(1)激素+细胞毒药物:Ponticelli等提出的意大利方案:甲泼尼龙(MP)和苯丁酸氮芥(CH)6个月周期性治疗。具体方案为第1、3、5个月的前3天静脉滴注甲泼尼龙1 g/d,连续3天,后续口服泼尼松0.4 mg/(kg·d),在第2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/(kg·d),总疗程半年,能有效减少蛋白尿和保护肾功能。此后Ponticelli又提出MP+CTX方案:第1、3、5个月初给予甲泼尼龙1 g静脉滴注,连续3天,隔天口服泼尼松0.5 mg/kg,共6个月,同时给予口服环磷酰胺1.5~2mg/(kg·d),共12个月。疗效优于MP+CH。对于轻至中度肾功能不全并存在大量蛋白尿患者,随访观察7年,证实蛋白尿水平明显下降,并且肾功能保持稳定,但仍有32%患者复发,同时66%的患者存在较为严重的不良反应,如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。(2)环孢素A:小剂量CsA可以有效地治疗膜性肾病。CsA剂量为3~4m g/(kg·d),联合小剂量泼尼龙(每天0.15 mg/kg)治疗,蛋白尿缓解率明显增加,无严重不良反应。疗程6个月到1年。CsA造成肾毒性常见于剂量>5 mg/(kg·d)和(或)存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免CsA的毒副作用。一般起始治疗的谷浓度希望维持在100-200ng/ml。CsA停药后,部分患者会复发。(3)雷公藤多苷:国内报道采用雷公藤多苷片加小剂量激素治疗特发性膜性肾病,可明显减少蛋白尿,完全缓解率高,副作用较小。诱导剂量雷公藤多苷120mg/d,分次口服,疗程3至6个月。如3个月内完全缓解,渐减量为维持剂量60mg/d。如3月时部分缓解或无缓解,诱导剂量雷公藤多苷最多可延长至6月,再改为60mg/d维持。同时服用泼尼龙30mg/d,8周后逐渐减量至10mg/d。维持治疗时间为一年。(4)他克莫司他克莫司0.05~0.075mg/kg.d,分2次服用即早晚各1次,维持血药浓度5~10ng/ml,加或不加泼尼松片30mg/天。疗程6个月到1年。(5)其它:其它可以选择的药物还有吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和促肾上腺皮质激素(ACTH)等,部分难治性患者有效。因此,膜性肾病的治疗,不同的患者治疗效果和预后差别也不一样,选择好一种药物后应按疗程服用,同时监测病情变化和药物副作用,没有哪一种药物服用后,短时间内效果立竿见影,心情可以理解,但不能急于求成,不能有病乱投医期望短时间内取得显著的效果。要明白我们治疗的目标是能达到完全缓解、尿蛋白转阴当然更好,至少是部分缓解,或者是尽可能的减少蛋白尿,减少感染、血栓、栓塞、急性肾衰竭等并发症,保护肾功能,防止出现肾功能不全,有一个良好的生活质量。平时要定期复查,按时服药,勿劳累,预防感冒、感染,感觉不舒服及时到医院就诊,做到既病防变。
临床上微小病变性肾病综合征容易出现复发,有些是非频繁复发,有些是频繁复发,临床症状和化验指标缓解快,尿蛋白都转阴了,血的指标也转阴了,但出现复发,或者是在激素药物减量中复发,激素减不下来,针对这个情况
一、为什么要做肾穿刺活检病理检查?肾穿刺活检术是在B超引导下经皮穿刺获取肾脏组织,然后进行光镜、免疫荧光、电镜检查,以明确诊断、指导治疗、判断预后,是肾脏病一种常见的检查。如图示: 其临床意义