徐勇
主任医师 教授
内分泌科主任
内分泌科万沁
主任医师 教授
3.4
内分泌科陈建仁
主任医师 教授
3.4
内分泌科李春林
主任医师 教授
3.4
内分泌科杨国邦
主任医师 教授
3.4
内分泌科晏丕军
副主任医师 副教授
3.4
内分泌科蒋岚
副主任医师 副教授
3.3
内分泌科马红艳
副主任医师 副教授
3.3
内分泌科欧阳芳
副主任医师 副教授
3.3
内分泌科朱建华
副主任医师 副教授
3.3
李佳
副主任医师
3.2
内分泌科钟海花
副主任医师
3.2
内分泌科陈攀
副主任医师
3.2
内分泌科何建华
主治医师
3.2
内分泌科李益
主治医师
3.2
内分泌科白雪
主治医师
3.2
中医内分泌王小洁
主治医师
3.6
内分泌科黄炜
副教授
3.2
内分泌科徐玲
副教授
3.2
日常护理陈娟
护师
2.9
泸州医学院附属医院内分泌代谢科 徐勇 降糖药物种类繁多、名称各异,令人眼花缭乱;抗糖尿病药物广告铺天盖地、句句动情,使人无所适从。很多糖尿病人会问:“吃什么是最好的抗糖药物?“是越贵越好”还是价廉物美
吕诗诗 综述 徐勇 审校【摘要】:高糖血症可以促进肾脏炎症因子及细胞因子的分泌,血糖控制在糖尿病并发症治疗中显得尤为重要,有大量研究表明强化血糖控制可延缓和减少并发症的发生。我国糖尿病微血管并发症糖尿病肾病的患者不断地增多,成为了我国糖尿病死亡的主要原因之一,本文通过大量资料了解到强化血糖治疗对糖尿病肾病的发展有积极作用,可能为糖尿病肾病提供新的预防及治疗途径。关键词:血糖 强化治疗 糖尿病肾病 尿白蛋白随着经济的发展,人们的生活方式的改变,我国糖尿病患病率不断提高,目前已达到9.7%,患者已达到9千万之多。随着胰岛素的应用,糖尿病病人的急性期死亡率明显下降,糖尿病病人生存年龄延长,糖尿病微血管并发症成为了死亡的主要原因,其中因糖尿病肾病导致尿毒症死亡者约占糖尿病人(诊断年龄在31岁以下)的27%—31%1。目前我国糖尿病肾病只占终末期肾功能衰竭5%,但同属同样人种的台湾、日本糖尿病肾病已占终末期肾功能衰竭的26%和28%1。在糖尿病肾病诊断中,尿白蛋白是主要的指标之一。近来有研究表明强化血糖控制可以减少尿白蛋白,可以延缓糖尿病肾病的发展。所以本文通过大量的资料查询,将强化血糖控制和糖尿病肾病尿白蛋白作一综述。1.血糖强化治疗1.1血糖的测定 测定血糖的升高是诊断糖尿病的主要依据,也是判断病情的主要依据。目前主要使用的测量方法是葡萄糖氧化酶测定法,可抽取静脉血及毛细血管血,在诊断糖尿病时必须使用静脉血。在血糖升高未达到诊断标准时需进行OGTT试验进行诊断。血糖只反映瞬间血糖值,糖化血红蛋白可反映患者8-12周的血糖水平,糖化血浆蛋白可反映患者2-3周内的血糖水平。1.2血糖强化控制 目前糖尿病患者大多愿意采用口服降糖药对血糖进行控制,尤其新诊断的患者,但由于口服降糖药不符合人类胰岛素的分泌周期,存在“黎明现象”和“somogyi效应”,出现血糖控制欠佳、波动较大,甚至低血糖的现象。长时间的高血糖及较大的血糖波动给患者的治疗带来困难,并且对并发症的发生有明显的影响。目前血糖强化治疗多采用胰岛素泵或者胰岛素皮下注射,严格检测血糖,以空腹血糖(FBD)低于7.0mmol/L,餐后2小时血糖低于10.0mmol/L为标准。根据患者的血糖变化调整胰岛素的用量,使血糖控制在标准范围之内。运用胰岛素泵可以模拟人体内胰岛素的分泌周期,能更好的控制血糖,但由于其限制性在我国并未普遍使用。有研究表明高血糖是引起糖尿病肾病的主要原因,高血糖可通过多元醇通路的激活、非酶糖基化、DAG-PKC激活及炎症因子的激活等途径损害肾脏1。所以严格控制血糖可以延缓患者肾脏疾病的发展,成为了治疗糖尿病肾病的关键一步。2.糖尿病肾病2.1糖尿病肾病的发病机制 广义的DN是指与糖尿病有关的肾小球硬化症、肾小管上皮细胞空泡变性、小动脉性肾硬化症,以及感染性的肾盂肾炎和肾乳头坏死,其中肾小球硬化与糖尿病有直接关系1。DN在1型糖尿病的死因中位居首位,在2型糖尿病中其危害性仅次于心、脑血管病变。糖尿病肾病发病机制尚无明确的阐释,但近年来大量的研究表明其发病机制是多因素的:(1)在高灌注的情况下影响了肾脏的血流动力学。在DN初期肾脏增大,肾脏入球小动脉扩张,肾脏血流量增加,肾小球滤过率增加。(2)高血压对DN的发展有明显影响,高血压患者的Na+/Li+逆运转率升高,可致患者的血管紧张素II的反应缺陷,近曲小管对Na+的重吸收增加,导致肾脏血管张力增加。(3)与遗传也有关系。临床可见有部分病人血糖控制好,发病时间短者也有发病者,还有家族倾向。(4)循环蛋白代谢的紊乱,多元醇通道的激活,myo-肌醇代谢的紊乱等都与疾病的发生有关。2.2糖尿病肾病的病理改变及临床分期 糖尿病肾病是糖尿病的严重的微血管并发症之一,主要病变特点为GBM的增厚及基质的增加,肾小球硬化,主要有两方面:胶原合成的增加,胶原降解的减少。近年来有研究表明,后者可能是GBM胶原堆积和GBM增厚的主要机制,但应指出很可能糖尿病胶原合成增加在早期是主要的,而降解减慢则主要在晚期1。糖尿病肾病主要诊断标准是尿白蛋白(UAE)排泄率,糖尿病肾病共分为五期,I期肾小球滤过率增高,肾脏体积增大;II期正常蛋白尿期,有微量蛋白尿;III期早期糖尿病肾病期,主要表现UAE持续超过20-200ug/min;VI期临床糖尿病肾病期,有持续大量的蛋白尿大于200ug/min或者持续性尿蛋白超过0.5g,非选择性蛋白尿;V期为肾衰竭期。美国糖尿病协会(ADA)推荐筛查和诊断微量蛋白尿采用测定即时尿白蛋白/肌酐比率,<30ug/mg、30-299ug/mg和>300ug/mg分别为正常、微量蛋白尿和大量蛋白尿。目前对糖尿病肾病的诊断标准为20-200ug/min即诊断为早期糖尿病肾病。对糖尿病肾病患者血糖控制的目标值为2:空腹血糖<6.1mmol/L、餐后血糖<8.0mmol/L、糖化血红蛋白<6.5%。2.3高血糖与糖尿病肾病 糖尿病达10年的患者中糖尿病肾病的患病率明显增加,其中患者肾脏疾病预后与血糖控制的好坏有明显关系。有研究表明DN 的发生与高血糖密切相关,在长期高血糖状态下,体内肾素-血管紧张素系统活性增高,肾小球内压力增高,增加肾小球滤过膜的损害,促进蛋白尿的形成3,高糖血症促进微血管炎症的发生,最终导致肾功能衰竭。高血糖可以引起体内循环蛋白及细胞外基质的非酶糖化,激活多元醇通道等,引起代谢的紊乱,影响肾脏的血流等导致肾脏病变发生。Pi r a r t研究4随访了2 795例患者,结果发现,血糖越高者DN发生率越高。糖尿病肾病已成为我国糖尿病死亡的主要原因之一。目前对糖尿病肾病的基本治疗主要是控制糖尿病,胰岛素治疗,减少蛋白的摄入等。3.尿白蛋白3.1尿蛋白形成的原因 正常人尿中不会出现蛋白,因为人体泌尿系统存在肾小球的滤过膜及肾小管的重吸收作用。在病理情况下,肾小球滤过膜发生病变,尤其肾小球毛细血管病变可导致肾小球的机械屏障及电荷屏障受损。机械屏障包括三层:1.内层是毛细血管内皮细胞层,主要阻断血细胞的滤出,水及大蛋白可以自由通过;2.中间为基底膜层主要是阻止血浆中的大分子物质的通过,如:大分子的蛋白质;3.外层是肾小球上皮细胞,阻止大分子物质的通过,形成滤过膜的最后一层。;有效半径大于3.6nm的大分子物质,如血浆白蛋白(分子量约69000)则几乎完全不能滤过,所以正常情况下不会出现蛋白尿。在滤过膜的各层都有带负电荷的物质形成电荷屏障,所以对带负电荷的蛋白质有排斥作用,阻止它们通过。GBM中蛋白聚糖的高度阴离子, 决定了毛细血管滤过屏障的电荷选择性,带阴电荷的葡聚糖清除减低,而阳离子铁蛋白分子的透过性较之同样大小中性或阴离子铁蛋白分子增高,所以GBM上电荷的改变对肾小球滤过率的改变起着重要作用5。3.2肾脏病变与蛋白尿关系 肾脏发生病变的时候,血管病变影响基底膜,出现基底膜的断裂、滤过孔的增大及基底膜所带电荷的改变,导致滤过率发生改变,白蛋白滤出,形成蛋白尿。蛋白尿越多对表明肾脏GBM受损情况越严重。在肾脏出现实验室改变或者临床改变时表明肾脏已经发生了病变,且尿蛋白一旦出现,肾脏疾病几乎是不可逆发展,随着蛋白尿的增多,最终出现肾衰竭现象。尿白蛋白是DN诊断及预后判断的主要指标之一,所以减少患者的蛋白尿成为了治疗肾脏疾病的重要一步。4.强化血糖治疗与糖尿病肾病的关系糖尿病肾病的发病机制很复杂,尚无明确的说明,近年的研究提示高血糖及炎症是不可忽视的原因,其中包括炎症因子及细胞因子。刘抗寒等研究6 表明高糖增加体外培养肾小管上皮细胞的TLR4表达同时也增加TNF-a和IL-6等炎性因子表达, 表明TLR4参与了DN 的微炎症反应。FY Chow的研究发现7,高糖增加近曲肾小管上皮细胞(TNR52E)分泌MCP- 1炎症因子,说明高糖与肾脏炎症有关。有研究8表明,高糖环境下近曲肾小管上皮细胞TLR4 蛋白的表达上调,TLR4 信号通路激活将促进MCP- 1 等炎症因子的表达提示TLR4 可能通过炎症机制参与糖尿病肾病的发病,TLR4 与糖尿病肾病发生有关。有动物试验证实, 高血糖与糖尿病性微血管病变的发生明显相关, 如将血糖长期控制在理想水平, 则可有效防止微血管病变等长期合并症发生9-10 。通过上述实验我们可以看出高糖成为糖尿病肾病发展的主要因素之一,控制高血糖可以减少TLR4的表达及MCP-1等炎症因子的释放,减轻肾脏炎症及微血管病变的发生,减轻GBM的病变,减少蛋白尿,延缓肾脏疾病的发展,可作为治疗糖尿病肾病的主要路径之一。DCCT组研究证实, 采用胰岛素强化治疗, 可以有效防止I 型糖尿病的患者发生DN, 延缓临床蛋白尿的进展9。王华明等研究11证实采用胰岛素强化血糖控制后,DN患者的微量蛋白尿及总的蛋白尿均有明显的改善。有研究12表明强化血糖治疗后,患者的血糖及餐后血糖可控制在有效范围内且平稳,使早期DN尿白蛋白排泄率明显减少,延缓肾脏衰竭。英国糖尿病前瞻性研究(UK prospective diabetes study,UKPDS)13结果表明强化血糖控制可以明显减少30%2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生。Kumamoto研究14对110例2型糖尿病进行了为期6年的研究,发现发生DN者在胰岛素强化治疗组为7.7%,而常规治疗组为28%,P<0.03;原DN加重者在胰岛素强化治疗组为11.5%,而常规治疗组为32%,P<0.044,表明了强化血糖控制对糖尿病肾病的作用。糖尿病和心血管病行动(ADVANCE)研究共研究了11140名糖尿病患者,显示2型糖尿病患者强化血糖控制可以使糖尿病肾病危险降低2l%。DCCT及UKPDS研究结果均表示严格控制血糖可以减少糖尿病肾病的发生。上述大量的实验研究表明采用胰岛素强化血糖控制,使血糖维持在标准范围内,可明显改善患者的尿白蛋白量,延缓临床蛋白尿的发展,延缓糖尿病肾病的发展,为糖尿病肾病的治疗提供了新的治疗思路。5.小结与展望 糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症,糖尿病肾病的发展与尿白蛋白、高血糖密切相关。大量的研究表明强化血糖控制可减少患者肾脏炎症及尿白蛋白,对糖尿病患者早期使用胰岛素控制血糖、稳定血糖可减少糖尿病微血管并发症的发生,故应提倡糖尿病患者早期胰岛素的使用,为糖尿病肾病的预防及治疗提供了新的思路及方法,可以减轻社会医疗负担,提高患者的生活质量。
痛风(gout)是一种由于嘌呤生物合成代谢增加,尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高,尿酸盐结晶沉积在关节引起的反复发作性炎性疾病。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为:高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎,严重者见关节畸形及痛风性肾病。多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。随着经济发展和生活方式改变,其患病率逐渐上升,痛风这种“富贵病”越来越多,2003年南京市的调查表明:高尿酸血症为13.3%,痛风患者1.33%。但是人们对痛风没有足够的重视,现将临床诊治痛风工作中遇到的问题总结如下。 误区一:高尿酸就是痛风,必须用药 大家知道痛风是血尿酸过高引起的疾病,每天尿酸生产量和排泄量是维持一定平衡的,如果生产过剩或排泄不良,就会使尿酸堆积在体内,造成血中尿酸过高(即高尿酸血症)。只有出现痛风关节炎的发作,才可称之为痛风,而从未有过关节炎发作者,称为高尿酸血症,只要注意饮食或找出原因矫正,尿酸值可能会回复正常,通常不需要药物治疗,而痛风则是一种疾病状态,如果不治疗通常会有痛风石出现,甚至导致关节畸形,晚期可致肾功能不全。 误区二:痛风发作时血尿酸一定会高 据统计,痛风在急性关节炎发作时,约有30%的人血尿酸值是在正常范围之内,但只要继续追踪检查尿酸值则发现大多会高起来。反过来,血中尿酸过高的人,有关节疼痛也不一定就是痛风,应请医师诊治,以免误诊及治疗。此外尿酸在体内是一种动态平衡,每天尿酸值可能不同,应多测量几次,以判定是否真正尿酸过高。 误区三:控制高嘌呤饮食就可以防止痛风及其复发 饮食确实是诱发痛风发作的一个重要因素。国内的统计报道,痛风诱因依次为:疲劳过度、进食高嘌呤食物、酗酒、感冒、关节外伤及过度运动。但是还应该关注真正同痛风发作关系密切的几个因素:如肥胖、合并其他疾病特别是高血压,高血脂以及小剂量阿司匹林,噻嗪类利尿剂的应用等。有数据表明,50%以上痛风患者体重超标,约3/4合并有高血压或(和)高血脂。所以单纯控制饮食是不够的,减轻体重、治疗并发疾病、避免使用利尿剂等尤为重要。 误区四:痛风发作时应马上用降尿酸药 痛风急发,降尿酸药无法控制关节炎症,相反因为其降低血尿酸水平,使关节内痛风石溶解形成的晶体,会加重关节的炎症或(和)引起转移性痛风。故应该等急性期炎症控制后再用降尿酸药。痛风利仙(立加利仙,苯溴马隆)就属于降尿酸药物,在急性痛风发作期使用会加重痛风的疼痛。 误区五:痛风发作时需要抗感染治疗 痛风是尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织引起的无菌性炎症反应,除非有合并感染,一般不需要用抗生素治疗,有些抗生素使用还可升高血尿酸,加重痛风。 误区六:痛风是急性病,红肿痛好了就不需要治了 其实痛风和糖尿病一样是一种慢性病,少数仅发一次或几次,大多数频繁发作。虽然不用像大多数糖尿病患者一样终生服药,但是也应该长期随诊,定期复查。特别是一些顽固性反复发作患者、合并有痛风结石、慢性肾病、高血脂、高血压、高血糖者,需要长时间规范用药,不然很容易发展致关节畸形和肾功能不全。
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