第一把斧——联合免疫 1.如何怎么联合? 联合免疫常规适用于乙肝表面抗原阳性产妇的新生儿。用到2种药物,一是出生后24小时内注射100~200 U的高效价免疫球蛋白(HBIG)+10 μg重组酵母乙肝疫苗,二是乙肝疫苗,在1个月和6个月时分别再注射1次乙肝疫苗。 其中HBIG与乙肝疫苗必须注射在不同的部位,因为注射在相同的部位会有综合的作用。 2.如何判免疫阻断是否成功? 判断一:3个月龄时,抽取新生儿静脉血,如果新生儿静脉血表面抗原和HBV病毒的DNA均阴性,可以确定成功。如果2个指标任何一个为阳性,经进一步处理、干预,可能还有机会成功。 判断二:7个月龄时复查,如果HBcAb明显下降,HBsAb上升明显(最好100 mIU/ml以上),并且HBV-DNA转阴,则母婴阻断成功。 而如果这时HBV-DNA>104,基本可以宣布母婴阻断失败。若HBV-DNA<103,后面经过干预还有机会阻断成功,可以等到出生18个月复查,但机会比较小。< p=""> 判断三:12个月龄时,如果表面抗原或HBV-DNA阳性,通常提示失败。经进一步处理,仍有很少的机会可能成功。如果均阴性,可以明确阻断成功。 18个月龄,如果表抗原或者HBV-DNA阳性,可以完全确定失败。如果均为阴性,则确定阻断成功。后面再进行干预,就基本无效了。 通常情况下,蒋教授所在公卫中心进行新生儿随访一般到18个月,有的孩子则需要随访到10岁。 3.HBIG有何特点? HBIG是被动免疫,20分钟起效,保护作用有赖于足够的剂量,我院使用剂量200 IU,国家推荐用量100~200 IU。 刚出生的婴儿对乙肝病毒没有任何抵抗力,给予外源性保护性抗体的时间拖得越久,病毒侵犯肝脏的机会就越大!国家要求24小时内,很多指南要求出生12小时内进行注射——其实越早越好。公卫中心不允许超过2小时。 HBIG的半衰期是25天,经过一定时间,有些孩子抗体不足时,则需要加强。 4. 哪些情况下需要加强?如何加强被动免疫呢? 只要产妇HBV-DNA、HBsAg、HBeAg中任何一项阳性,孩子出生后经冲洗羊水、母亲血液及阴道分泌物后,抽取静脉血,检查HBV-DNA、HBsAg。 如果新生儿静脉血HBV-DNA、HBsAg有任何一项阳性,则需要在出生后2周加强HBIG 200 IU。经过2周再次复查HBV-DNA、HBsAg。公卫中心一律抽取静脉血,不抽取脐血,因为发现抽取脐血与静脉血结果不同,所以选择静脉血。 如果HBsAg仍为阳性,并且HBV-DNA有明显下降,则再次肌注HBIG 200 IU。如果3个月龄时HBV-DNA和脐血浓度相比没有明显下降或者继续升高,预示孩子很可能被感染,母婴阻断成功的可能性已很小,再次肌注HBIG意义不大。 5.乙肝疫苗有何特点? 乙肝疫苗是刺激孩子产生主动免疫,这种保护力一旦形成,至少可以持续10~15年,有的人认为可以终身。乙肝疫苗刺激机体自身不断产生保护性抗体,一般1个月左右就可以产生,但是量比较少,随着时间的推移,浓度越来越高,最终达到10~100 mIU/ml以上,形成对乙肝病毒的免疫。 如何确定主动免疫是否成功?可以等到出生7个月时,如HBsAb大于100 mIU/ml,主动免疫成功。如果小于10 mIU/ml,表示机体对乙肝病毒免疫力不足,需要再次加强注射乙肝疫苗。一般需要再次按照0、1、6方案注射3次乙肝疫苗,并且相应随访,根据相应结果进行处理。 如果HBsAb浓度介于10~100 mIU/ml之间,安全起见,建议加强注射1支乙肝疫苗。 第二把斧——孕晚期抗病毒治疗 联合免疫治疗方法目前还是会有2%~5%的阻断失败率,为了提高阻断成功率,这时候就需要我们的第二把斧——孕期抗病毒治疗。 如果产妇HBV-DNA小于105cope/ml者,则不需要抗病毒治疗。若HBV-DNA大于107cope/ml者,推荐怀孕28周开始口服替比夫定或替诺福韦(最迟不要晚于妊娠34周),并结合联合免疫,母婴阻断成功率能达99%以上。 孕期抗病毒治疗期间,如果患者处于免疫耐受期,可以在产后即可或者1个月到42天停药。产妇必须在停药后1个月、3个月及半年时检测肝功能、乙肝两对半和病毒载量。免疫激活期的患者,必须请肝炎专家会诊,经严格评估后停药。 目前这两把斧能帮我们成功阻断大部分的乙肝母婴传播,但是仍有许多阻断失败的病例值得我们去反思、总结失败原因和失败特点。在这些总结和反思中,相信我们终有一天能找到完全阻断乙肝母婴传播的第三把斧,让更多的家庭拥有健康快乐的宝宝。
干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新)《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展,复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南,对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改,最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。宜昌市第三人民医院肝病科李文勇一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题1. 对干扰素作用的基本认识:慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒,基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受,难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化,甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前,对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物,具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史,干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程,积累了丰富的经验。以往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高,停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后,减少肝硬化和肝细胞癌的发生率,提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足,如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示,聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率。聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率,接受聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg消失或血清学转换。另一项欧洲的研究中,266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素a-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率相同,HBsAg阴转率为7%,患者的持久应答率相等。这些研究结果提示,聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高,即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标,更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标,甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物,两种治疗方法具有互补性,如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。因此,对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者,经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗;无应答者改变治疗方法,如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此,干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法,干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择,见建议1。2.干扰素应用中的个体化治疗:我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等,是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同,如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等,患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同,按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此,在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要,尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比,患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂,根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同,更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗,见建议2。3.治疗对象选择:关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证,已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素a-2a作为优先选择的药物之一。 一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示,聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时,ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41%,HBV DNA≤9.07 lg拷贝/mL患者达53%。HBeAg血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86%,HBVDNA(1×105拷贝/mL的患者达80%L9J。聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年,HBsAg消失者达8%。HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点,是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象,见建议3。4.治疗时机把握:已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死,血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同,呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强,ALT较低患者免疫反应较弱,ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN,甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2~10)×ULN是干扰素治疗的适合时机,是有效和安全的。换言之,ALT水平正常或轻度升高(<2×uln)患者经干扰素治疗的应答率较低;alt明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强,治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题,也是指南中尚未重点涉及到的问题。关于ALT(1~2)×ULN或ALT>lO×ULN患者的干扰素治疗问题,见建议4。5.基本剂量和疗程及个体化调整:我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素ct-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180ug,每周1次皮下注射,推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同,针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者个体化剂量调整时,主要根据患者对药物的耐受情况,特别是根据全身不良反应或外周血WBC总数和中性粒细胞计数、PLT计数下降情况短时间下调剂量,或者适当延长注射间隔时间,包括暂停用药,同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复,再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关,对已发生应答的患者,维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素a-2a的推荐疗程是1年,这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示,适当延长治疗时间可提高应答率;对于已发生治疗应答的患者,适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率,减少复发机会;对于部分应答患者,如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下,但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者,延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者,经过继续观察治疗后仍无应答,可在未完成1年基本疗程时,改变治疗方案,如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时,应全面综合评价,包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素a-2a的基本剂量和疗程的个体化调整,见建议5。6.治疗过程中的监测、随访和处理:慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题,有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同,在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况,值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。在实施干扰素治疗前,应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估,要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测,治疗初期以监测不良反应为主,治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间,最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量检测,应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察,基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高,应正确认识,要结合HBV DNA水平的变化来分析,要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗,以免影响观察疗效。一般来说,发生应答的患者最先出现HBV DNA下降,同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标,应密切监测,明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同,早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月,甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过程中更加密切观察,关注HBV DNA的动态变化,关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降,继续治疗时又再次上升1个lg以上,应及时复查,排除检测误差者可能提示治疗失败,应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者,应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理,见建议6。7.疗效预测指标及时间节点:目前已经公认,慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗,但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此,在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要,是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展,为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物,预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3~6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明,治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用,预测时间节点以治疗后6个月较适合,但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系,但总体上来说,慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高,特别是对于持续应答的阳性预测率不够高;在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早,所以进行疗效预测时应重视HBeAg或HBsAg定量或半定量变化,并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测,见建议7。8.HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题:抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道,聚乙二醇干扰素a-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周,同时连续检测HBeAg效价,结果显示12周或24周的HBeAg效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清学转换发生率。HBeAg效价持续下降患者的持续HBeAg血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg效价如仍≥100 PEIU/mL,则持续HBeAg血清学转换率仅为4%,24周阴性预测值为96%,超过了同期HBV DNA水平大于9 lg的阴性预测值(86%)。治疗24周时患者的HBeAg效价≤10 PEIU/mL,有52%可获得持续HBeAg血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示,聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中,HBsAg定量变化也与治疗结束后的持续HBeAg血清学转换率及HBsAg消失发生率有关。治疗24周时,HBsAg为1500 IU/mL的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清学转换率为51%,HBsAg消失率为12%。HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为,HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值,尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定,但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验观察了血清HBsAg定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素a-2a治疗48例HBeng阴性患者,仅在持续病毒学应答(SVR)患者中有HBsAg定量下降E133。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降(0.84-0.5)、(1.54-0.6)、(2.1士1.2)lg IU/mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0.5和1 lgIU/mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率为90%、阳性预测率为89%,24周阴性预测率为97%、阳性预测率为92%。另一项对386例HBeAg阴性患者研究中,于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清HBsAg定量。聚乙二醇干扰素a-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降,治疗结束时分别下降0.71和0.67 lg IU/mL,此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV DNA小于400拷贝/mL有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU/mL或治疗期间HBsAg定量下降大于1 lg IU/mL,与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBVDNA水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示,根据不同患者在治疗过程中的HBeAg效价或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况,并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg效价或HBsAg水平变化来调整治疗方案,见建议8。9.根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题:根据治疗RGT是当前备受关注的热点话题,是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比,在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出,对于获得完全早期病毒学应答(complete EVR)的患者治疗48周,获得部分早期病毒学应答(partial EVR)的患者延长治疗至72周,无早期病毒学应答(no EVR)的患者停药,改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答,并根据早期治疗应答调整治疗方案,实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用,但并没有在临床研究中得到广泛证实,也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因,其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示,聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周,治疗结束时的HBeAg血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此,当干扰素治疗一段时间,如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答,在考虑调整治疗方案时,联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究,如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者,未证实能提高持续应答率;聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究;聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示,可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccDNA)水平,提高HBsAg消失率,为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的研究,尚未公布相关研究结果。因此,根据RGT的原则,当干扰素治疗12周至24周,仍未获得病毒学应答或血清学指标应答,可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据RGT原则的联合治疗,见建议9。10.主要不良反应及认识、预防和处理:干扰素的不良反应较常见,发生率较高。有些患者不良反应较严重,是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理,我国《指南》中有明确阐述,对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状,诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应,医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期,持续时间较短,可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理,很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血WBC(中性粒细胞)和PLT减少现象,临床医师会更多关注和担忧,是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关,应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或PLT的下降幅度和速度,对于PLT下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍,并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高,但可能引起较严重后果,应密切关注,谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等,有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述,临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施,对于意外发生又不愿终止妊娠的患者,妊娠期间应停用干扰素,可改用拉米夫定继续抗病毒治疗。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,见建议10。二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范,《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则,是对《指南》的细化和补充,目的是为了提高临床医师的可操作性。建议1:对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗,对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。建议2:在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案,根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等,在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程,必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。建议3:在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等,应优先推荐干扰素治疗,对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。建议4:关于ALT为(1~2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考虑干扰素治疗时,①对于反复出现轻度ALT水平升高[(1~2)×ULN]或ALT正常的患者,如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变,建议行肝组织活检。对G2或以上患者,建议实施抗病毒治疗(包括干扰素);②对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化,同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降。或已下降至<10×uln,不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始;③对于alt水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时,应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化,必要时可考虑调整治疗方案。建议5:关于聚乙二醇干扰素ct-2a的基本剂量和疗程及个体化调整,①治疗后患者外周血WBC总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×109/L或PLT计数≤50×109/L,应下调剂量至135 gg继续治疗,并加强监测;如外周血WBC总数≤1.0X109/L或中性粒细胞计数≤O.5×109/L或PLT计数≤25×109/L,应暂停使用1次,1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或PLT计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(G--CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者,至少维持巩固治疗6个月,必要时可适当延长疗程;对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗,直至达到完全应答,并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降,且配合良好的患者,可以继续观察治疗1-3个月,再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。建议6:关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理,①治疗前作重要指标的基线水平测定,包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等,应进行肝脏超声或CT检查,检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体('rpoAg)3等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理),指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间,直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和HBV DNA,明显下降后或复常后可延长监测问隔时间,直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗一HBe的定量或半定量变化,同时还可检测HBsAg和抗一HBs的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3~6个月随访1次。建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时,观察时间不宜过短,应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化,结合HBV DNA变化,进行综合判断。建议8:聚乙二醇干扰素治疗中,①HBeAg阳性患者24周时,如HBeAg效价下降至≤l0PEIU/mL,继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清学转换,但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg效价下降至10~100 PEIU/mL,可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg效价≥100 PEIU/mL,且HBV DNA≥5.0 lg拷贝/mL,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阳性患者治疗24周时,如HBsAg定量下降至≤1500 IU/mL,继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500~20000 IU/mL,可继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU/mL,且HBV DNA≥5.0 lg拷贝/mL,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③HBeAg阴性患者治疗24周时,如HBsAg定量下降>1 Ig IU/mL,继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10 IU/mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如治疗24周患者HBsAg效价下降<1 lgIU/mL,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。建议9:关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗,①HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如HBeAg效价≥100 PEIU/mL或HBsAg定量≥20000 IU/mL,且HBV DNA≥5.0 lg拷贝/mL,建议联合核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如HBsAg定量下降≤1 lg IU/mL,建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后,根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化,决定是继续联合治疗,还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下,且HBeAg出现血清学转换或HBsAg定量接近消失,则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周;如果HBV DNA下降至检测水平以下,但HBeAg或HBsAg水平下降不明显,则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。建议10:关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,①应密切监测外周血常规变化,对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者,可适当对症处理;对症状明显患者应与精神科医师共同诊治;对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH异常患者应查明原因,及时处理。一般而言,对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治,必要时可停止干扰素治疗。
标签:脂肪肝 防治指南 | 作者:李金科 | 发表时间:2014-11-03 07:39:45发表新文章非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的,是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。随着肥胖及相关代谢综合症全球化的流行趋势,NAFLD现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因。普通人群的NAFLD的患病率10%-30%,其中10%-20%为NASH,后者10年内肝硬化发生率高达25%NAFLD除可以直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和肝移植复发外,还可以影响其他慢性肝病的进展,并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病.。因此,此病将严重危害人民健康。为进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(以下简称《指南》)。其中推荐的意见所依据的证据共分为3 个级别5个等次,文中以括号内斜体罗马数字表示[1]。 北京博爱医院肝病科张斌本《指南》只是帮助医生对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAFLD诊疗中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。一、临床诊断标准[2-5]凡具备下列第1~5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量小于140 g/wk(女性< 70 g/wk);2 . 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病;3. 除原发疾病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性征象;4. 可有体重超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分;5. 血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限),通常以丙氨酸转氨酶(ALT)增高为主;6. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;7. 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准[4,6,7](一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1~2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1~3项;2. 肝功能检查基本正常;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。(二)非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1~3项或第1和第4项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1~3项;2. 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上;3. 影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。(三)NASH相关肝硬化 凡具备下列第1~2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1~3项;2. 有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史;3. 影像学表现符合肝硬化诊断标准;4. 肝组织学表现符 合肝硬化诊断标准,包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。三、影像学诊断[4,5,8,10,13]影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型,粗略判断弥漫性脂肪肝的程度,提示是否存在显性肝硬化,但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH,且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。< p="">(一) B超诊断⑴ 肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏),远场回声逐渐衰减;⑵ 肝内管道结构显示不清;⑶ 肝脏轻至中度肿大,边缘角圆钝;⑷ 彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示,但肝内血管走向正常;⑸ 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2~4项中一项者为轻度脂肪肝;具备上述第1项及第2~4项中两项者为中度脂肪肝;具备上述第1项以及2~4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。(二) CT诊断弥漫性肝脏密度降低,肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低,肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度;肝/脾CT比值≤0.5者为重度。四、组织病理学诊断[2,3,5,9]依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化,NAFLD可分为:单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。(一) 单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围,分为4度(F0-4):F0<5%肝细胞脂肪变;f15%~30%肝细胞脂肪变;f230%~50%肝细胞脂肪变性;f350%~75%肝细胞脂肪变;f475%以上肝细胞脂肪变。< p="">(二)NASHNASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致,分为4度(F0-4);依据炎症程度把NASH分为3级(G0-3):G0无炎症;G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞,腺泡内散在个别点灶状坏死;G2腺泡3带明显气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死增多,门管区轻~中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死明显,门管区轻~中度炎症伴/或门管区周围炎症。依据纤维化的范围和形态,把NASH肝纤维化分为4期(S0-4):F0无纤维化;S1增腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化;S2纤维化扩展到门管区,局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3纤维化扩展到门管区周围,局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化。NASH组织病理学诊断报告NASH-FN(N=0-4)GN(N=0-4)SN(N=0-4)*儿童NASH组织学特点,小叶内炎症轻微,门管区炎症重于小叶内炎症,很少气球样变, 小叶内窦周纤维化不明显,门管区及其周围纤维化明显,可能为隐原性肝硬化的重要原因。**肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。(三) NASH相关肝硬化:肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化,大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎,分为活动性和静止性。五、治疗(一)最初评估[3,5,6,7,10,11]1.相关危险因素的存在,并证实NAFLD的诊断;2.NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度;3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态;4.其他,对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。(二)治疗对策[3,5,7,11,12-17]1. 防治原发病或相关危险因素(Ⅲ)。2. 基础治疗:制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为(Ⅲ)。3. 避免加重肝脏损害:防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素;4. 减肥:所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者,都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下降每月<0.45>27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者,可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物,每周体重下降不宜超过1.2kg(儿童每周不超过 0.5kg);BMI>40kg/m2 或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者,可考虑近端胃旁路手术减肥(Ⅱ-1,Ⅱ-2,Ⅱ-3,Ⅲ)。5. 胰岛素增敏剂:合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者,可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物,以期改善胰岛素抵抗和控制血糖(Ⅱ-1,Ⅱ-2,Ⅱ-3)。6. 降血脂药:血脂紊乱经基础治疗和(或)应用减肥降糖药物3~6月以上,仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者,需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物(Ⅱ-1,Ⅱ-2,Ⅱ-3)。7. 针对肝病的药物:NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3~6月仍无效,以及肝活检证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者,可采用针对肝病的药物辅助治疗,以抗氧化、抗炎、抗纤维化,可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物(Ⅱ -1,Ⅱ-2,Ⅱ-3,Ⅲ),但不宜同时应用多种药物。8. 肝移植:主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者的治疗,肝移植前应筛查代谢情况(Ⅲ)。BMI>40kg/m2 为肝移植的禁忌征(Ⅲ)。(三)治疗的监测[6,11,13]1. 自我验效及监测,设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标,例如作简单的图表化记录,以供医患之间进行评估(Ⅲ);2. 原发疾病和肝病相关临床症状和体征的评估,需警惕体重下降过快(每月体重下降大于5kg)导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能(Ⅲ);3. 代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察(Ⅲ);4. 肝脏酶学和肝功能储备的评估,后者可采用Child-Pugh分级和(或)MELD评分系统;5. 影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型(Ⅲ);6. 肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察,包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标(Ⅲ);7. 肝活检评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变,监测治疗的效果、安全性及评估预后(Ⅲ);8. 基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查(Ⅲ)。