1. 外科治疗肺大细胞神经内分泌癌患者的疗效大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是肺部相对罕见的一种肿瘤,约占所有肺部肿瘤的3%。前期的研究表明,LCNEC的生物学行为类似于小细胞肺癌,伴有高级别神经内分泌肿瘤特征。目前认为肺LCNEC恶性程度高,且最佳治疗方案并不明确,各研究间报道生存时间存在明显差异,5年生存率为15-57%。为了提供更多关于LCNEC的临床数据,来自德国的Roesel等回顾了Ruhrlandklinik Essen的数据并予以统计分析,研究结果发表咋近期的ATS杂志上。该研究纳入,2005年5月-2013年12月间接受胸部手术且病理诊断为LCNEC的所有患者资料。主要研究终点为总生存期及预后因素。 Kaplan-Meier分析确定显著影响患者总体生存的预测因素。该研究共纳入127例LCNEC患者,其中125例接受以治愈为目的手术切除。9例患者术前予以诱导化疗或放化疗,63例患者接受术后化疗。99.2%的患者达到完全手术切除。总的1,3和5年生存率分别为83.7%,63.2%和53.8%,I期,II期和III期患者的5年生存率分别为64.5%,40%和29.7%。pT1/2期(58.5%)和pT3期(22.4%)肿瘤患者的5年生存率存在显著差异,淋巴受累(L0 VS L1;pN1或pN2 VS L0)亦存在显著差异。该研究表明,手术治疗可切除的早期LCNEC可以是患者达到令人满意的结果,可以与其他类型的非小细胞肺癌相媲美,且低围手术死亡率低。该研究为单纯的描述型报道,但给我们治疗恶性程度较高的LCNEC提供了较为可靠的手术证据。原文题目:A Single-Institution Analysis of the SurgicalManagement of Pulmonary Large CellNeuroendocrine Carcinomas2.辅助化疗并未使肺大细胞神经内分泌癌患者获益肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是罕见的恶性肿瘤,其生物学行为表现侵袭性很高。辅助化疗的有效性(ACT)仍然存在争议,因为这些肿瘤似乎对化疗/放疗作用有限。事实上,为了预防肿瘤复发或转移常会在早期肺癌患者术后予以辅助化疗。由于该类型肿瘤极其罕见,缺乏临床试验证实辅助化疗的疗效。鉴于此来自意大利多伦多大学的,Pier Luigi Filosso教授等人开展例一项研究,用以评估辅助化疗对手术切除LCNECs的疗效。 该回顾性研究纳入全球17个中心1992年至2012年间手术切除的LCNEC患者。通过Kaplan-Meier法评估手术切除患者的总生存期(OS)。基于以下特征:年龄、性别、恶性肿瘤病史、ECOG评分(ECOG-PS)、TNM分期和手术时间段进行倾向性分析(PS)。使用Cox回归模型比较ACT或非ACT的原始,PS-校正和多因素校正后的OS。 234例患者进行最终分析:67(29%)例患者接受术后化疗。中位随访(FU)时间为38个月,FU完整性为88%。研究结束时,133例患者死亡,ACT组36例。接受ACT治疗的患者生存率略差(3年OS 47% vs 51%,图1)。PS-校正分析表明没有证据表明ACT可使患者OS获益。多变量Cox模型敏感性分析显示类似的结果。年龄和TNM分期为晚期是重要预测因子。 图 1小编寄语:该研究结果是最大的LCNECs系列报道之一,没有证据明显的ACT影响患者生存率。然而,该研究还需要进一步的前瞻性临床试验予以证实。 同时该摘要并未给出辅助化疗的治疗方案,是否不同的化疗方案影响LCNECs患者术后的OS并不明确。由于响LCNECs的恶性程度高,预后差,所以LCNECs的辅助化疗是几个亟待解决的临床问题。3.肺大细胞神经内分泌癌临床诊疗进展(综述)来源:丁香原,编者:角加肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)因其罕见、恶性程度高、诊断治疗棘手、生存预后差以及与小细胞肺癌(SCLC)存在许多相同特性而引起了多数学者们的关注,鉴于此,来自意大利那不勒斯第二大学肿瘤科的 Fasano 教授等就肺 LCNEC 的流行病学、治疗及其最新临床诊疗进展作文综述。文章于 2015 年 6 月发表在 JTO 杂志上。肺神经内分泌肿瘤是一种起源于肺和支气管上皮内分泌细胞的肿瘤,占原发性肺癌的20%;其中,肺 LCNEC 占 3%。上世纪 70 年代肺神经内分泌肿瘤在组织病理学上分为三种类型:典型类癌(TC),非典型类癌(AC)和小细胞肺癌(SCLC)。1991 年 Travis 等提出了肺 LCNEC,其病理特点为细胞较大、胞浆丰富,常见大面积坏死、核分裂像多见且具有神经内分泌功能。目前文献报道 LCNEC 与 SCLC 虽有一些共性,但后者病理肿瘤细胞小,核 / 浆比低及组织侵袭方式不同。1999 年和 2004 年世界卫生组织(WHO)将肺 LCNEC 归为大细胞肺癌(LCC),属非小细胞肺癌(NSCLC)一种。因其独特的临床特点、组织学特征和生存预后等,目前多将肺 LCNEC视为一种独立的实体瘤。发病率与流行病学肺 LCNEC 非常罕见,一系列术后回顾性研究发现肺 LCNEC 发病率为 2.1-3.5%。然而 Fernandez 等认为由于肺 LCNEC 的细胞学标本诊断相对困难,因此肺 LCNEC 的真实发病率比目前文献报道数据要高。肺 LCNEC 与 TC 和 AC 不同,它的发病率一般与老年(平均年龄 65 岁)重度吸烟男性人群密切相关。临床表现LCNEC 与良性肿瘤(TC 和 AT)可从以下几个特征区分,表明其恶性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特异性症状,如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见;有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与 SCLC 类似一般在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移(60%-80%)和远处转移(40%)。诊断和分期LCNEC 的诊断可建议行胸部 X 片和 CT 检查,传统的影像学检测无特异性表现。影像学上 LCNEC 常为外周浸润性病灶、边界不规则、10% 有非特异性钙化。分期推荐行支气管镜检查。国际肺癌研究协会(IASLC)建议应用肿瘤 TNM 分期来预测神经内分泌肿瘤生存及预后。LCNEC 常表达生长激素抑制素受体(SSTR),SSTR2 型达 68%。SSTR 闪烁扫描法成像检查技术已用于它的诊断。111In 标志的奥曲肽(OctreoScan)与 SSTR2、SSTR3、SSTR5 具有高度亲和力,特别是 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 与 SSTR2、SSTR5 的结合。这些成像技术虽早已提出应用于 LCNEC 的术前分期和术后随访,但是在临床实践的使用仍然缺乏证据支持,正如 F18DG-PET 成像的运用目前也仍存在争议。事实上,对于神经内分泌肿瘤转移病灶的检测(尤其是纵隔转移灶),FDG-PET 成像检查的作用仅比 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 灵敏度略小。肺 LCNEC 的诊断常常需要免疫组织化学染色(IHC)辅助,有时甚至还需要电子显微镜来明确神经内分泌分化的标志物,但以上两种技术对小块组织活检或细胞学标本难以实施,因此,非手术确诊的肺 LCNEC 患者很少。病理特征肺 LCNEC 的组织病理学特征如下:细胞体积较大(约三个或以上淋巴细胞大)、胞浆丰富,核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性,核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高(≥ 11/10 HPF)。有时候小部分神经内分泌肿瘤与鳞状上皮或腺癌分化成分共存,称为复合性 LCNEC。尽管前人的研究数据不确定,但复合性 LCNEC 亦表现出高度恶性生物学行为,其 5 年总生存期(OS)为 30%,与纯 LCNEC 非常相近。LCNEC 和 AC 也存在一些类似的组织学特性,如呈瀑样巢式增长和病理性坏死,所以两者的鉴别诊断需谨慎对待。但 AC 有丝分裂更少、LCNEC 坏死面积较大。临床上肿瘤细胞核有丝分裂率高(≥ 11/10 HPF)是 LCNEC 和 SCLC 区分 AC 一个关键因素。此外与 LCNEC 丰富的胞浆相比嗜碱性癌常有粉刺样坏死,且 AC 一般不表达神经内分泌标记物。要想准确地诊断 LCNEC,仔细观察其病理学表现必不可少,因为它很容易与低分化 NSCLC、AC 及 SCLC 混淆。而凭小块组织活检或细胞学标本来诊断 LCNEC 相当困难,临床上常诊断为 NSCLC 而未另作详细说明,这两是两个不同的实体瘤,在治疗上相差甚远。免疫组织化学目前病理诊断 NSCLC 通常会使用 IHC 肿瘤标记物,如鳞癌标记物:细胞角蛋白(CK)5/6、p63、p40;腺癌标记物:甲状腺转录因子 -1(TTF-1)、napsin A 和 CK7;而嗜铬素 A、突触素、CD56 常常作为神经内分泌肿瘤的标记物。以前的肿瘤标记物往往是一些常见 IHC 的分类,这可能存在明显的交叉,然而通过使用以上 IHC 肿瘤标记物分类可能对非特异诊断 LCC 更加实用。因此修正诊断大约 60%-70% 的 LCC 可以重新归类为低分化腺癌,10%-20% 归为鳞状细胞癌,5% 为 LCNEC。就 IHC 标记物分析,肺 LCNEC 亦可表达典型的神经内分泌肿瘤标志物,如嗜铬素、特异性神经元烯醇化酶(NSE)、突触素和生长抑素均是诊断所需。而 IHC 检测高分子量细胞角蛋白(CK-HMW)一般为为阴性,尤其是 SCLC 和其他神经内分泌肿瘤。近年来研究数据表明,在某些研究中 IHC 分析发现 LCNEC 比非神经内分泌肿瘤和 SCLC 表达出更高水平原肌球蛋白相关激酶 B(TRK-B)和脑源性神经营养因子(BDNF),尽管这对 LCNEC 和其他肺神经内分泌肿瘤的鉴别诊断帮助作用很小。分子标志物肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于经典的 LCC 和其他低分化神经内分泌 (良性) 肿瘤。与 SCLC 类似,两者均显示高表达 Ki-67,Bcl-2,p21 和端粒酶活性;p53 异常及 Rb 缺失。Onuki 等对 59 例(其中 18 例 LCNEC)神经内分泌肿瘤患者分析表明 10 号染色体区域杂合性丢失(LOH)和 p53 突变,他们发现 LCNEC 人群高频率的 LOH 和 p53 突变(分别为 83% 和 72%),其中 p53 突变 23% 为 LOH,31% 点突变,46% 两者都有。该研究结果显示 p53 的异常似乎与 LCNEC 患者生存预后差相关。但以上结论来自单中心小样本的回顾性研究,临床实践的现实指导性意义较小。而基于基因组学对肺癌进行分类由临床肺癌基因项目组(CLCGP)和网络基因医学组(NGM)两大数据库很好地鉴定了 LCNEC 与 SCLC 之间关于转录、扩增和删失区域和突变基因的重要相似之处。因此笔者建议应综合 IHC 和基因组学分析来区分 LCNEC 与 SCLC。肺 LCNEC 和 SCLC 的鉴别诊断SCLC 与肺 LCNEC 均有如下几个特征,在男性吸烟人群中发病率高、核有丝分裂率高、表达的神经内分泌标志物多变、高分化且预后差、某些基因改变(例如 MEN1 基因突变)相同。事实上两者往往被统称为单一的实体高分化神经内分泌瘤(HGNEC)。我们还可以从一些形态学上的标准将 LCNEC 与 SCLC 进行区别,前者肿瘤细胞较大、胞浆丰富、呈多角形(SCLC 为梭形)、核多形和 ctDNA 较少。Nitadori 等发现在肺 LCNEC 中比 SCLC 更高地表达 CK7、CK18、E- 钙粘素和 β- 链蛋白。然而这都需要未来进一步的研究证实。预后和生存肺 LCNEC 的生物学恶性程度与 SCLC 类似,两者各分期的生存曲线也相重叠,但较其他 NSCLC 预后生存低。尽管肺 LCNEC 患者预后差,但可切除的 I 期肺癌术后 5 年生存率为 27%-67%。Iyoda 等研究显示肺 LCNEC 总的 5 年生存率为 35.3%,5 年无病生存率(DFS)27.4%;随访发现其复发主要发生在前 2 年。出现复发原因之一是同步或异时性第二原发肿瘤的发生。治疗至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的标准治疗方案。由于其发病非常罕见,以致相关临床随机试验 (RCT) 难以开展。即使晚期采用综合治疗手段、I 期肺 LCNEC 患者手术后复发率依然高,5 年总生存率(OS)较差。1. 外科治疗可手术切除(TNM 分期为 I 和 II 期)患者应首选手术治疗,这也是肺 LCNEC 获得确诊的主要手段。但是大多数肺 LCNEC 患者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除术是首选,在采样纵隔淋巴结切除术后病理证实无淋巴结转移患者手术可改善预后。Grand 等进行了一项肺 LCNEC 与 LCC 比较的回顾性研究,结果显示两者的手术方式 (段切除术、肺叶或全肺切除术) 和 OS 无显著差异,然而他们发现肺 LCNEC 比纯 LCNEC 更容易发生脏层胸膜浸润。Mazières 等报道 18 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手术治疗后,继续辅助放疗,1 年存活率是 27%,与淋巴结转移状态无关。Zacharias 等认为肺 LCNEC 患者行扩大的完整解剖性切除 + 系统性淋巴结清扫或有益预后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治疗,因此优化围手术期治疗也可能改善预后。2. 辅助诊疗所有(I–III 期)可外科切除的肺 LCNEC 仍应选择手术治疗,而围手术期的新辅助治疗或术后辅助化疗是防止肿瘤复发有效手段。144 例 I 期术前或术后化疗肺 LCNEC 患者回顾性分析证实预后更好,虽然该结果无统计学意义,这表明辅助治疗在早期诊断的肺 LCNEC 中应用前景被看好。目前,有关肺 LCNEC 的最佳治疗方案尚未确立,此外还不清楚是否应该待其如 SCLC 一般治疗。2006 年 Iyoda 等进行了一项以 SCLC 标准的化疗方案顺铂 + 依托泊苷辅助治疗行根治性切除肺 LCNEC 患者的单中心前瞻性研究,其结果与本中心同类无化疗患者的历史数据对比,化疗与无化疗组的 5 年 OS 为 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 为 86.7%、47.8%。3 年后 Iyoda 等研究结果再次证实术后予顺铂 + 依托泊苷(以铂为基础的)化疗组预后明显优于无铂化疗或术后不辅助治疗者。此外多变量分析表明含铂为基础的化疗方案可能对预后影响显著。最近一项 HGNEC(包括肺 LCNEC)患者术后接受顺铂 + 伊立替康辅助化疗 3-4 疗程的临床试验研究结果显示,三年无复发生存率(RFS)为 74%,3 年 OS 为 86%。基于以上研究结果,目前日本学者正进行一项术后以顺铂 + 依托泊苷与顺铂 + 伊立替康辅助化疗效果对比的 III 期临床试验(日本临床肿瘤组 1205/1206)。然而,局限于回顾性研究及小样本数据存在太多的不足以在临床实践中提供指导性的建议。目前,肺 LCNEC 对化疗敏感的生物标记物尚未明确。鉴于此 Skov 等研究小部分神经内分泌肺癌(SCLC、TC、AC 和 LCNEC)患者的 ERCC1 表达及其参与铂诱导的 DNA 损伤修复和化疗敏感性,发现 ERCC1 在低分化神经内分泌肿瘤(TC 79% 和 AC 67%)中高表达,在高分化神经内分泌肿瘤(LCNEC 19% 和 SCLC 10%)中低表达,但该差异对中位生存期并无显著影响可能与样本量太小有关。Sarkaria 等以含铂方案新辅助化疗研究发现,该治疗手段对 OS 有益的生存曲线趋势比较明显但差异无统计学意义,有可能是这部分能否手术患者不适合使用含铂方案新辅助化疗。肺 LCNEC 局部或远处进展患者放射治疗的作用仍不清楚,但也有些学者推荐使用。预防性颅脑照射主要适用于一些 SCLC 化疗后获得部分(PR)或完全缓解(CR)患者,而肺 LCNEC 目前并不建议应用。3. 转移灶诊疗晚期或复发肺 LCNEC 患者的标准治疗方案目前尚未达成共识,但 SCLC 新辅助和围手术期治疗方法的积极临床效果也使我们对这部分肺 LCNEC 患者的治疗充满信心。2005 年 Rossi 等通过对 83 例肺 LCNEC(65% 转移)患者探索研究其临床特点及治疗史,以及对多个酪氨酸激酶受体(Trk)行 IHC 检查以识别新的潜在治疗靶点寻找更优治疗策略。研究证实中年男性重度吸烟者、肺周围型病灶患病率高,远处转移主要为大脑、骨头和肝脏。该研究显示转移患者用含铂化疗方案的化疗反应率(RR)为 29%(包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者),无转移病人用其他化疗方案治疗达 CR。2007 年 Fujiwara 等回顾性分析 22 例接受含铂 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 长春瑞滨 / 依托泊苷或紫杉醇方案化疗的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例为 IIIB 或 IV 期或复发),总 PFS 和客观缓解率(ORR)分别为 4.1 月和 59.1%。更有效的化疗方案为铂 + 紫杉醇(ORR 为 71.4%)和铂 + 伊立替康(ORR 为 55.6%),中位 OS 为 10.3 月、1 年存活率为 43%。其中接受铂 + 依托泊苷方案化疗患者仅 4 例其生存数据未见报道,以上均是小样本的研究结果。部分学者认可前辈们有关 LCNEC 亚组分析的研究结果,但笔者认为这些化疗药物的疗效还有待多中心前瞻性临床试验研究的结果证实。就化疗反应及疗效而言 LCNEC 和 SCLC 存在许多共同特征,这是否或许预示着肺 LCNEC 的治疗方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他变异型肺癌呢。Tokito 等分析了所谓肺「LCNEC」对不同化疗方案的治疗反应,肺「LCNEC」(由 Travis 最先报道)指小块组织学活检示神经内分泌标记物表达阳性且具有神经内分泌肿瘤形态学特征的 NSCLC。他们回顾了 24 例「LCNEC」和 10 例 LCNEC(其中 67% 和 60%) 患者接受类似 SCLC 化疗(铂 + 依托泊苷或伊立替康)方案,(平均随访 23.2 月)研究发现 RR、PFS 和中位生存时间均无统计学差异;「LCNEC」RR 为 54%,与 Igawa(50%)及 Shimada(61%)的研究结果相似。然而,与广泛期 SCLC 相比考虑到 LCNEC 术后显著的临床化疗效果,应鼓励开展与肺 LCNEC 相关新的更大的前瞻性临床试验研究来证实采用类 SCLC 治疗策略的可行性。2 年前 Sun 等报道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化疗相关研究,通过性别、年龄、吸烟史和神经内分泌 IHC 标记物不同接受 SCLC 治疗或标准 NSCLC 治疗,肿瘤学医师来选择化疗方案;24.4% 接受 SCLC 治疗:顺铂 + 依托泊苷 / 伊立替康;68.9% 接受标准 NSCLC 治疗是铂(吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞或紫杉烷);仅 1 例接受吉西他滨 + 长春瑞滨和2 例接受 TKI 治疗。SCLC 治疗组和标准 NSCLC 治疗组的 OS 分别为 16.5 月、9.2 月,中位 PFS 为 6.1 和 4.9 月,RR 分别为 73% 和 50%;含铂方案化疗 RR 最好,总 RR 为 60%(铂 + 吉西他滨 RR 为 41%,铂 + 培美曲塞 RR 为 7%),无铂化疗方案 RR 为 11% 和 TKI 治疗 RR 为 0%。可能受限于样本量小以上研究结果差异均无统计学意义,但该研究亦强调了含铂放疗方案对肺 LCNEC 的一线治疗至关重要。一些学者报道了其他药物对晚期肺 LCNEC 患者的治疗发现培美曲塞对其效果很小,相比其他 NSCLC 这主要归因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表达高,类似于 SCLC 紫杉烷似乎对肺 LCNEC 疗效较好,TKI 疗效差与肺 LCNEC 的 EGFR 突变率低密切相关。2013 年报道了两项关于非手术肺 LCNEC 患者联合使用顺铂化疗方案的多中心 II 期临床试验研究。Le Treut 等纳入了 42 例(其中 29 例确诊)IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受『顺铂 + 依托泊苷』化疗 3-6 疗程的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验,ORR 为研究终点事件,化疗效果为 31% 疾病稳定(SD)、35% 疾病进展(PD)、34% 为 PR。中位 PFS 和 OS 分别为 5 月、8 月;以上结果均无统计学差异。Niho 等研究纳入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化疗的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验,RR 为研究终点事件,其中 30 例确诊为 LCNEC,10 例 SCLC,结果 LCNEC 的 RR 为 46.7%,SCLC 的 RR 为 80%,两组的中位存活时间为 12.6 月、17.3 月。该研究或可证实『顺铂 + 伊立替康』有望成为 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一线化疗有效方案。后续治疗SCLC 二线治疗方案的选择包括蒽环类药物,如长春新碱、表柔比星 / 抑殖素(adriablastin)、半胱氨酸铂(cysplatinum)。以上化疗药物研究最多的是氨柔比星,已广泛应用于 SCLC 的一种人工合成拓扑异构酶 II 抑制剂,该药物目前在日本已获批使用,但美国 FDA 和欧洲 EMA 却没有获批。一项 2002-2008 年回顾性研究 18 例 LCNEC 使用含铂方案一线化疗,随后 72% 患者以单剂氨柔比星二线治疗、28% 其他手段治疗,结果取得了积极疗效;ORR 为 27.7%(5 例 PR,疾病控制利率(DPR)为 61%),PFS 为 3.1 月、OS 达 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四线化疗中亦显示良好疗效。未来展望肺 LCNEC 的生物治疗鲜有文献报道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子测序与临床预后关系发现 MET 可使生存获益,MET 表达阳性中位 OS 为 18 月,MET 阴性为 24 月最近有报道含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 19/21 外显子 EGFR 突变活性,这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗或许能取得可喜的疗效。众所周知,血管生成是肿瘤进展的主要机制之一。因此抑制血管生成如血管内皮生长因子(VEGF)、信号转导和转录激活子 1(STAT1)和 STAT3 信号通路可能对抗肿瘤治疗有着关键作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向药联合化疗探索血管生成参与 LCNEC 转移的机理。已有文献证实缺氧可诱导表达血管生成基因,从而促进淋巴管新生、血管生成、低氧诱导因子 1α(HIF-1α)的表达及转录因子等一系列反应。此外成纤维细胞生长因子和 Fms 相关酪氨酸激酶 4 的过表达及其激酶插入嵌合受体和 HIF-1α的低表达似乎与肿瘤的恶性生物学行为和预后差相关。新药物包括奈达铂(顺铂类抗肿瘤药)及其与伊立替康联合化疗作用目前处于临床研发阶段。其他创新性治疗靶点可从 LCNEC 侵袭性标志物且高表达的 TrkB 和 BDNF 着手研究。目前已有上述药物取得的积极临床疗效仍需要进一步研究证实,特别是探索研究如何使其对肺 LCNEC 的临床效益最大化。总结肺 LCNEC 是一种罕见肿瘤,预后较差,因其分子生物学特性归类为 III 级(高分化)神经内分泌 LCC,属神经内分泌肺癌的一种。先前研究已报道 LCNEC 患者 5 年存活率为 15%-57%。不能正确治疗的主要问题是缺乏大型的 II 期和 III 期临床试验,受限于肺 LCNEC 发病率低以及诊断困难因此很难设计、开展实施,所以 LCNEC 的预后无变化。解决这个问题需要创建大型国际多中心以获取足够的 LCNEC 病例进行前瞻性临床研究。早期肺 LCNEC 患者目前的标准治疗是根治性手术。尽管最佳化疗方案还未确定,但 I 期肺 LCNEC 术后继续辅助化疗预后生存可获益。含铂方案新辅助化疗对潜在可切除肿瘤不失为一个可行措施。最近 Rossi 等回顾性研究虽然证实(顺铂和依托泊苷)EP 化疗 LCNEC 有效,但证据等级较低。通过观察两者临床表现和一些基因相关研究发现 LCNEC 酷似 SCLC。而 Filosso 等报道初步研究数据表明奥曲肽可辅助治疗肺 LCNEC。HGNEC 根治性切除术后辅助伊立替康加顺铂(IP)方案化疗确实可行,目前日本正开展了一项同类患者术后辅助 EP 化疗效果对比的 III 期临床随机试验研究。一项关于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含铂方案辅助化疗的 RR 为 50%,可见,或许 NSCLC 样的一线化疗方案对肺 LCNEC 的疗效不会明显劣于 SCLC 样化疗方案。一些报道显示含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 EGFR 突变活性,这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗可能有效。但这些纯 LCNEC 存在 EGFR 突变活性则更加极为罕见。预防性颅脑照射治疗 SCLC 有效,然而在 LCNEC 的应用可成为未来的一个研究方向。总之,鉴于肺 LCNEC 的罕见、小块组织活检也很难确诊等诊断方面的困难,我们衷心希望能建立一个多中心合作组织来讨论该疾病的诊断和治疗策略,在获得尽可能多的病例基础上开展一个大型肺 LCNEC 的前瞻性随机临床试验研究。
食管癌概述概况 1. 我国食管癌以鳞癌多见,约占 90% 以上,多发生在胸中段食管;在西方国家,食管腺癌是最常见的病理类型,并且多发生在食管下段 1/3 段,并常累及胃食管交界处。 2. 食管鳞癌主要的高危因素为抽烟、饮酒;食管腺癌主要与胃食管反流性疾病和 Barrett 食管有关。 3. 食管癌前疾病指与食管癌相关并有一定癌变率的良性疾病,包括慢性食管炎、Barrett 食管、食管白斑症、食管憩室、贲门失弛缓症等。 4. 食管癌前病变指证实与食管癌发生密切相关的病理变化,食管鳞状上皮异型增生与鳞癌相关;Barrett 食管相关异型增生是食管腺癌的癌前病变。 5. 肿瘤位于食管胃交界线上下 5 cm 以内,并已侵犯食管下段或食管胃交界线,归于食管癌;发生在胃食管交界线以下胃近端 5 cm 以内的腺癌,若未侵犯食管胃交界线,则归于胃癌。 6. 早期食管癌目前国内较为公认的定义指病灶局限于黏膜层和黏膜下层,不伴有淋巴结转移的食管癌。早期食管癌症状往往不明显,易被患者忽略,这是早期食管癌较难发现的主要原因。 7. 食管癌分段:(1)颈段食管(上起下咽,下至胸廓入口即胸骨上切迹水平,据上切牙 15~20 cm);(2)胸上段食管(上起胸廓入口,下至奇静脉弓下缘即肺门水平之上;据上切牙 20~25 cm);(3)胸中段食管(上起奇静脉弓下缘,下至肺静脉下缘即肺门水平;据上切牙 25~30 cm);胸下段食管(上起肺静脉下缘,下至食管交界处,据上切牙 30~40 cm)。 食管癌的诊断 1. 内镜下染色辅助多点活检是目前公认的最为准确的诊断早期食管癌的方法。 2. 当病变部位在 PET-CT 的 SUV ≥ 2.5 可考虑为肿瘤灶或转移瘤;但其对 T 分期的诊断不如超声胃镜准确,当转移的淋巴结 ≤ 0.6 cm,易被高浓聚的原发灶遮盖。 3. CT 显示食管壁厚度>0.5 cm,食管壁不均匀增厚,局部软组织肿块是食管的异常表现;食管周围脂肪间隙是否消失是判断 T4 分期最主要的指征之一。 4. CEA、SCC、CYFRA21-1 等可用于食管癌的辅助诊断和疗效检测,尚不能用于食管癌的早期诊断,目前尚没有针对食管癌的特异性血液检查。 5. 根据食管癌病理类型(腺癌和鳞癌)第 7 版食管癌分期分为两个 TNM 系统(简言之,食管鳞癌和腺癌各有自己的分期);多数研究证实腺癌患者的预后好于鳞癌。 6. 2013 NCCN 指南要求食管癌淋巴结清扫至少 15 枚以上,以保证准确的N分期。 7. 锁骨上淋巴结和腹腔动脉干淋巴结不属于区域淋巴结,而属于远处转移。 食管癌的治疗 1. 食管癌患者接受放化疗 14 天内,18F-FDG 的摄取值较少 35% 以上,往往提示治疗有效,其敏感性 93%,特异性 95%。 2. T1a 期淋巴结转移率小于 10%;T1b 期约有 30% 的患者发生淋巴结转移;一旦肿瘤侵犯粘膜下层时,淋巴结转移率达 20%~30%,则需手术根治。 3. 术前放化疗+手术是目前可以手术切除的食管癌国际上推荐的治疗模式。 4. 可切除食管癌包括 T1-3N0-1M0 部分 T4、M1a,可切除 T4 为肿瘤侵犯心包、胸膜、膈肌但可以手术切除;可以手术切除的 M1 包括胸下段食管癌合并腹腔淋巴结转移(注:转移淋巴结没有侵犯腹腔动脉、主动脉和邻近器官),根据治疗前评价可以手术切除。 5. Val Gebskie 的 mata 分析:术前放化疗+手术对比单纯手术 2 年死亡率降低 13%,并且对食管鳞癌和腺癌均有效,该分析奠定了术前放化疗在食管癌综合治疗中的地位;同时发现食管腺癌加入术前化疗,可以提高 7% 的 2 年生存率,对食管鳞癌意义不大,基于此新辅助化疗加入食管腺癌的治疗模式。 6. 术前的新辅助放疗可以提高局部控制率,但 OS 无获益;新辅助放疗有可能增加术后并发症发生率及手术相关死亡率,因此目前的循证医学证据不推荐新辅助放疗。 7. JCOG9907 研究旨在比较术前化疗和术后化疗的疗效。术前给予 2 周期 PF(顺铂+氟尿嘧啶),5 周之内手术;对比术后化疗(术后 2~10 周内开始化疗,方案相同)。结果:5 年的 OS 术前化疗的疗效优于术后化疗(55% 对比 43%),该研究奠定了新辅助化疗在日本食管癌治疗中的基础。 8. CROSS 研究是证实术前同步放化疗能带来生存获益的一项里程碑式的临床研究。放化疗方案为卡铂+紫杉醇同步放疗(剂量为:41.4 Gy,每次 1.8 Gy,共 23 次),结果显示新辅助放化疗组在 R0 切除率,pCR 率和中位 OS 上均有获益,并且对腺癌、鳞癌均有效。 9. Bendell 等证实,术前同步放化疗+贝伐单抗/厄洛替尼较单纯术后放化疗并未增加 pCR 率和生存获益,反而增加药物不良反应。 10. FOLFOX4+C225 联合放疗和尼妥珠单抗+同步放化疗均获得较满意的临床有效率,副作用耐受可,但均是 II 期小样本研究。 11. 治疗前临床分期为 T3N0M0、T1-2 伴淋巴结转移、T3-4 伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者,可采用术前放化疗。 12. 食管癌尤其是食管鳞癌可发生跳跃性淋巴结转移(在病变周围淋巴结无转移的情况下发生远离病变处的淋巴结转移),即使术后病理检查为pN0 的患者也有约 40% 的患者发生淋巴结微转移。 13. 术后辅助治疗:(1)对于 R0 切除术后 N+ 的鳞癌或腺癌患者建议行氟尿嘧啶为基础的化疗或放疗;(2)对于 R0 切除术后 N0 的鳞癌患者 T1-2 者建议观察,T3-4 者建议观察或者行铂类/氟尿嘧啶为基础的化疗或者放疗;腺癌 T1 者建议观察,T2 者根据高危因素的有无选择观察或行氟尿嘧啶为基础的化疗,T3-4 者建议行氟尿嘧啶为基础的化疗或放疗(目前认为术后辅助治疗能降低局部复发率,能否带来生存获益尚不明确)。 14. 晚期食管癌中位生存时间仅 6~8 个月,5 年生存率约 5%~7%,化疗是其主要治疗手段。 15. 顺铂+氟尿嘧啶被认为是食管癌标准治疗方案,并且后续探索其他药物疗效的临床研究均是在 PF 方案的基础之上。 16. 基于 REAL-2 研究结果,Xeloda 可代替 5-Fu 作为晚期食管癌联合治疗的选择。 17. 替吉奥单药或联合化疗是晚期胃癌有效的化疗方案之一,但是对食管癌的疗效目前尚没有临床研究,因此,替吉奥对于食管癌的疗效有待进一步研究。 18. 紫杉类药物主要通过促进微管的聚合和稳定,阻断有丝分裂,从而抑制肿瘤细胞生长,并且对于食管鳞癌和腺癌均有作用。 19. Ilson 等证实,紫杉醇(175 mg/m2 d1)+顺铂(20 mg/m2 d1~5)+氟尿嘧啶(750 mg/m2 d1~5)Q4w,食管腺癌 VS 食管鳞癌的有效率 48%对比50%;且食管癌鳞癌的完全缓解率明显高于食管腺癌。但是三药联合并没有带来生存获益,且毒性明显增加。 20. 基于 TAX325 试验结果,FDA 批准多西他赛用于胃/胃食管交界处腺癌的化疗;DCF 方案对于晚期食管鳞癌同样有效。 21. Anderson 等证实,DOX(多西他赛+奥沙利铂+希罗达)对于晚期食管腺癌有效,且给药方便,但是发生肺栓塞的比例较高,需要考虑预防使用抗凝剂。 22. 长春瑞滨主要机制是抑制微管聚合而促进其解聚,从而抑制有丝分裂(和紫杉醇抗肿瘤作用机制相反),对食管鳞癌有较好的疗效。 23. 吉西他滨+顺铂(GP)对晚期食管癌的有效率在 40%~45% 之间,中位 OS 在 7~11 个月。但是目前尚没有数据证实吉西他滨单药对食管癌有效。 24. EGFR 过表达率在食管腺癌中约 27%~50%,食管鳞癌约 40%~50%, 并且和不良预后有关;Her-2 过表达率在食管腺癌约为 15.3%,食管鳞癌约为 3.9%。 25. SAKK75/06(C225+放化疗)和 REAL-3(帕尼单抗+化疗)均提示抗 EGFR 单克隆抗体联合化疗对于晚期食管癌的疗效尚不确定,除临床研究外,目前不推荐用于晚期食管癌的治疗。 26. 肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程,当肿瘤体积超过 1~2 mm3 时,维持其生长靠新生血管的生成。 27. III 期 AVAGAST 研究(XP+贝伐单抗)在总有效率和中位 PFS 方面显著优于 XP 方案化疗,但是 OS 改善没有统计学意义。因此该研究结果并不支持贝伐单抗用于晚期食管胃腺癌的常规治疗(亚组分析:获益率美国人优于欧洲人,亚洲人几乎不获益)。 28. 中国的 III 期 AVATAR 研究(贝伐单抗+XP)结果未能改善中国胃/胃食管交界处腺癌的生存。 29. 目前转移性食管癌的化疗由于缺乏大样本试验数据,一般采用胃癌和胃食管结合部癌的治疗方案。 30. CALGB80403/E1206 II 期试验旨在比较 FOLFOX、ECF、IP 联合 C225 在初治转移性食管癌或食管胃结合部癌的疗效,主要终点 ORR。结果 FOLOX+C225 疗效可能更好,安全性最高。但是并没有但来额外的生存获益。
伴有明显的分叶征毛刺征胸膜凹陷征(80%-90%提示恶性结节)胸膜凹陷征(80%-90%提示恶性结节)偏心厚壁空洞1.曹医生,我们想知道,到底哪些技术能帮助我们诊断肺部小结节?回答:目前传统的影像学技术,特别是薄层HRCT+三维重建是比较有效的诊断方式比如下面这个病人,我们把他的小结节三维重建后,就能清楚看到有很多毛刺,提示恶性病变可能性大,应该立刻开刀。再比如下面这个小结节,我们CT室的专家帮我们做了三维重建,从各个角度去研究它的形态以及外形。2.曹医生,既然实性结节只有30%的患者是恶性疾病,我们如何去鉴别呢?回答:我们正在开发软件来评估患者的恶性风险,将来只要把你的资料输进去,就能评估你病灶的恶性可能性(百分比)。3.曹医生,我术前一定想知道它到底是好的还是坏的,怎么办?我害怕肿瘤,也害怕开刀,你看有什么好办法吗?我们有很多措施,可以在术前争取明确小结节的性质。4.曹医生,肺癌病理诊断到底怎么才算精准啊?这个没问题,可以看这个图5.曹医生,肺部小结节这么复杂,我到底应该怎么办呢?参照上海市肺科医院肺部小结节治疗流程肺部实性小结节的恶性比例要低于磨玻璃结节,只有30%的患者是恶性的,因此完全没有必要特别紧张,特别是小于1cm的实性结节恶性比例特别低,不用刻意惊慌。即使是恶性病变,早期发现,微创手术能够治愈它。而且现在每年都会推出很多新药,肺癌将来逐步会向高血压、糖尿病等慢性病转化,要有充足的信念,相信自己,你一定能够战胜肺癌!