刘代红
主任医师 教授
科主任
血液科达万明
主任医师 教授
3.6
血液科靖彧
主任医师 副教授
3.6
血液科高春记
主任医师 教授
3.5
血液科朱宏丽
主任医师 教授
3.5
血液科黄文荣
主任医师
3.5
肿瘤内科苏航
主任医师 副教授
3.7
血液科朱海燕
副主任医师 副教授
3.5
血液科窦立萍
主任医师
3.5
血液科高晓宁
主任医师
3.5
卢学春
主任医师 副教授
3.5
血液科马健
主任医师
3.5
血液科赵瑜
主任医师
3.5
血液科王全顺
主任医师
3.5
血液科薄剑
主任医师
3.5
血液科郭搏
副主任医师
3.4
血液科韩晓频
副主任医师 副教授
3.4
血液科李红华
副主任医师
3.4
血液科范辉
副主任医师
3.4
血液科李素霞
副主任医师
3.4
杨波
副主任医师
3.4
肿瘤内科肖秀斌
副主任医师
3.6
血液科翟冰
主治医师
3.4
血液科李艳
主治医师
3.4
血液科李艳芬
主治医师
3.4
血液科黄赛
主治医师
3.4
血液科王利军
副主任医师
3.3
血液科李猛
副主任医师
3.2
血液科韩晓蘋
副主任医师
3.2
血液科李菲
医师
3.2
马超
医师
3.2
血液科姚盛
3.2
血液科金香淑
3.2
血液科谷振阳
3.2
我们大家都知道自体造血干细胞移植是年龄小于65-70岁的初治多发性骨髓瘤患者的一线治疗手段,即使在新药时代,IFM2009临床研究也证实多发性骨髓瘤患者可以获益于自体移植。我相信我们绝大部分血液科医生,都曾遇到过肾功能不全的初治多发性骨髓瘤患者,对于那些伴有重度肾功能不全的患者能不能进行自体造血干细胞移植呢?我不知道在座的哪位老师能否给我一个明确的答复。今天我就和大家一起谈论的就是伴有重度肾功能不全的多发性骨髓瘤患者能不能进行自体移植?我想当我们在面对肾功能不全的初治多发性骨髓瘤患者时,尤其是在治疗三四个疗程后肾功能仍然没有恢复的这些患者时,提起移植的话,我们首先想到的肯定是移植风险,就是这些肾功能不好的患者,我去做移植会不会加重肾功能的损伤,甚至会不会死亡?这些患者我们是该去做自体造血干细胞移植呢,还是不该做呢?我曾经在一个季度碰到七个肾功能受损的新诊断多发性骨髓瘤,不仅有透析患者,也有血肌酐过1000μMol的患者。我就这些伴有严重肾功能受损患者要不要做自体移植的问题,曾经请教过我们国内多位专门从事造血干细胞移植的大伽、请教过专做骨髓瘤的大伽,同时也与我们肾病科的专家讨论过。可很遗憾的是,没有一位专家能肯定地回答我,肾功损伤在什么程度以内的患者可以做自体移植,而肾功能损伤到什么程度以上就不能去做?比如血肌酐高于200,300,还是400μMol就不能去做自体移植了。当然啦,如果患者血肌酐持续在400μMol以上,我想我们99%的医生都会觉得移植风险实在太大了吧,我们可能基本就不会再去建议患者做自体移植了,但是临床实践是这样的事实吗?另外伴有肾功能不全的多发性骨髓瘤患者,如果我们敢于去做自体移植的话,该怎么选择预处理方案?同时,根据既往的众多临床研究证实,伴有肾功不全患者的生存预后明显低于那些没有肾功能损害的患者。如果肾功能不全患者去做自体移植,移植后患者的疾病控制和生存会受到什么影响?我不知道我们各位血液科老师在这些方面有没有一个明确的标准和概念?今天我就简单地来和大家谈谈这些方面情况。我们大家都知道骨髓瘤特别容易出现肾脏损伤,但多少患者会发生肾功能受损呢?不知大家有没有注意过或者去统计过没有?英国癌症协作组织在骨髓瘤MRC Ⅸ研究中统计发现,40-55%的初治多发性骨髓瘤患者存在轻重不等的肾功能受损。中、重度肾功能受损的患者能占到多少呢?比例高达15-20%!何谓中、重度肾功能受损呢?中度受损一般界定为肌酐清除率为30-60ml/h,如果肌酐清除率小于30 ml/h则谓重度受损。而且绝大部分文献报道,初治多发性骨髓瘤需要进行透析治疗的患者占3-5%。我相信我们大的医疗中心收治骨髓瘤的医生都应该碰到过不少重度肾功能受损和需要透析治疗的病人,而且在我们目前的认知条件下和我所看到的国内报道来看,基本没有重度肾受损的骨髓瘤患者会被我们医生推荐去进行自体造血干细胞移植。当伴有肾功能不全的初治多发性骨髓瘤遇到我们时,我想我们绝大部分有经验的医生会在患者条件允许的情况下去给患者选择硼替佐米、甚至CD38单抗等新药治疗。从梅奥及很多中心的数据来看,应用这些新药的的确确让不少患者病情得到了不同程度的控制,肾功能也得到了改善。我们可以看到,近80%的肾功能受损患者在应用新药治疗后肾功能有改善,但肾功能显著改善的患者只有仅60%。反过来就是说,还有近40%伴有肾脏受损的骨髓瘤患者在新药治疗下肾功能改善不是特别显著。而肾功能是否受损及受损后恢复程度与新药治疗下的患者远期生存密切相关,可以看到初诊时肌酐清除率大于40 ml/h的患者生存时间最长,中位生存时间可达112月;其次是初诊时肌酐清除率小于40 ml/h、但在新药治疗后肌酐清除率恢复到40 ml/h以上的患者,中位生存期56月;最差的就是初诊时肌酐清除率小于40 ml/h,而且治疗后依旧小于40 ml/h的患者,中位生存期仅33月。对于肾功能显著恢复并达到或者接近正常的年轻患者,我们有条件进行自体造血干细胞移植的单位大多也会推荐患者去进行自体造血干细胞移植。但是对于这些在新药治疗后肾功能仍然处于严重损伤情况的患者,如肌酐清除率小于40,30或15 ml/h,甚至需要透析的患者,我们医生还能建议、还敢建议患者去做自体造血干细胞移植吗?接下来让我们看看伴重度肾功能不全的多发性骨髓瘤患者能否进行自体造血干细胞移植?移植是否是一个安全的选择?这也不怪我们医生不敢建议伴重度肾功能不全的MM患者去做移植,在中国的医疗科学知识普及不够和医患关系如此恶劣的条件下,许多人会简单地把医疗服务当成商品,虽然我们医生都是为病人好,都想治好病人,但有的患者和家属可不这样想,试问有几个医生敢在这样的社会环境下在一切为了病人好的目的驱动下就会和病人一起去这样冒险?如果出了问题,家属会放过医生吗?过去这在国际上也是一个相对禁区,很少有人敢去尝试,更无这方面的大宗临床数据可言。也就是去年(2017年)开始,才相继有相对较大病例的自体造血干细胞移植治疗肾功能不全多发性骨髓瘤的队列报道。大家看到的这是2017国际骨髓移植登记处在BMT杂志报道自体造血干细胞移植治疗肾功能不全多发性骨髓瘤;这是2018年法国骨髓瘤协作组(SFGM-TC)在BMT报道的自体造血干细胞移植作为一线手段治疗重度肾功不全多发性骨髓瘤的研究;这篇2018年波兰骨髓协作组(DAUTOS)在欧洲血液学杂志对自体造血干细胞移植治疗透析依赖多发性骨髓瘤的报道。今年我也在多个会议从不同角度专门谈了肾功不全骨髓瘤患者的移植话题,我想曾听过的老师们可能会对这样一个临床问题有比较清晰的认识了,同时,这块领域也的确值得我们国内血液学界的同仁们去做更多的工作。我们先来看看这几篇欧美的自体造血干细胞移植对象都是些什么样肾功能不全的多发性骨髓瘤患者?国际骨髓移植登记处回顾性分析了2008-2013年间美国和加拿大完成的近1500例进行自体造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者资料,其中肌酐清除率在30-60 ml/min的中度肾功受损患者有185例,肌酐清除率低于30ml/min的重度肾功受损患者有67例,而且其中还有35例在移植前仍处于透析依赖状态。法国协作组的这篇关于重度肾功受损的移植患者中,可以看到肌酐清除率低于15的患者就有11例,同时还有23例患者在移植前需要透析。而波兰这组24例无论在发病初、还是移植前全是需要透析支持的患者,且年龄最大患者为67岁。这些肾功能不全的多发性骨髓瘤患者是怎么进行移植前预处理的呢?可以看到,在美国和加拿大等北美这系列中度肾功能受损患者组中有139(75%)例使用的Mel200,46(25%)例使用的Mel 140;重度肾功能受损患者有22(33%)例使用Mel200,45(67%)例应用的是Mel 140。法国这组重度肾功受损病例根据患者情况和各中心医院医生的判断而使用了不同剂量的马法兰进行预处理,可以看到,使用Mel140的最多,占30(67%)例,其它患者则是马法兰剂量不等。在波兰协作组中报道的移植前需要透析的患者中有18(75%)例使用的是Mel 140,另各有3(13%)例患者分别使用了Mel 100和Mel 200。那接下来我们再看看我们最为关注的移植安全性问题。我们大家都知道马法兰除了清除骨髓瘤细胞和造血细胞外,粘膜细胞往往是受损伤最为严重的正常组织细胞,粘膜炎往往是最常见和最严重的并发症。从波兰这组需要透析的骨髓瘤患者进行移植的资料来看,粘膜炎的发生率明显高于肾功能正常的患者,这与马法兰的代谢在肾脏不全患者中清除率低及清除速度慢有关,移植前需要透析的患者中有50%(12例)发生了严重影响进食、并需要胃肠外营养支持的3度以上重度口腔粘膜损伤,明显高于肾功能正常组的22%(12/55)的发生率;同时透析组患者腹泻发生率71%(17例)也是明显高于肾功能正常38%(21例)。我移植的病人曾经有例每天腹泻30余次,患者刚从马桶上起来一会儿又要去厕所,所幸的是我们医院移植病房条件不仅是全国最好、也是特别人性化层流室,我们每个层流间都有单独的卫生间,同时马桶是可以自动冲水清洗屁股和烘干的。如果没有这样的条件,我真担心病人腹泻这么厉害,擦屁股都把肛周擦烂了而发生严重的肛周组织感染,甚至危及生命。这个我想也是我们好多医院移植病房可能不具备我们医院这样的条件而需要特别花更多心思去对待的一个问题。因为粘膜组织受损比较严重,可以看到感染并发症在透析患者中19(79%)例也要明显高于肾功能正常的患者28(51%)。但无论是北美、还是欧洲他们关于肾功能不全患者移植的病例中,肾功能受损与否及肾功能受损的严重程度并不影响移植的造血重建。可以看到在国际骨髓移植登记处资料证实,即使重度肾功能受损患者的髓系造血重建中位时间为11.5(11-15)天,血小板重建中位时间为18(11-37)天,这和我们平时进行骨髓瘤自体移植后的造血重建时间近似。安全性我们再来看看肾功能不全患者进行自体移植后的住院时间,在正常/轻度肾功能受损组为14 (1-90) 天,中度肾脏损伤16 (3-77) 天,重度肾脏损伤17 (4-70) 天。肾功能重度受损组不可否认的住院时间还是更长,这应该和移植的并发症发生率在肾功能重度受损组更高有关。但是,这个住院延长时间并不多,可以看到,肾功能重度受损组的住院时间也就比正常肾功能组患者延长了3天。而且在安全性最为重要的100天移植相关死亡率方面,无论是中度还是重度肾功能不全患者接受自体造血干细胞移植的100d-TRM均为0,这说明了重度肾功能不全患者进行自体造血干细胞移植是完全可行的,是相对安全的!我们血液科医生都应该敢于去做这样的移植才行!看完安全性,我想我们应该来看疗效了。从法国骨髓瘤协作组报道的自体造血干细胞移植治疗伴重度肾功能不全MM患者的资料来看,在移植后患者的蛋白尿明显减少。而且北美的资料中指出在自体移植前需要透析支持的35例患者在移植后34例脱离了透析。这个数据当时我看到时对我绝对的震撼,这也是最近一年来我在多个场合向我们国内血液科医生力推重度肾功能不全不是我们不做骨髓瘤自体移植的原因,我相信大家看到这个数据也绝对是对以前感性认识的一种颠覆。最近我们做了三个肾功能不全的患者均顺利出仓,但是也有患者移植后肾功能并没有进一步明显改善,为何有的改善有的不改善也是今后我想做的研究之一,除了部分可能是骨髓瘤相关的不可逆肾损伤以外,我想应该还有部分患者肾功能损伤可能存在骨髓瘤以外的因素。移植疗效除了肾功能的变化以外,无论是医生还是患者,肯定还会很关心疾病缓解深度在移植后有没有提高?生存有没有获益?这是法国协作组报道的重度肾功能不全患者在自体移植后的疗效变化,可以看到,移植前仅有5(9%)例的患者为完全缓解,而移植后完全缓解的病人达到了22(40%)。同时在生存方面,国际骨髓移植登记处的资料证实,只要进行了自体造血干细胞移植,移植前的肾功能是否有损伤及损伤的严重程度并没有影响患者整体生存。可以看到,无论是总生存、还是无进展生存,肾功能正常、肾功能中度受损和重度受损的患者之间在移植后并没有统计差别。这是和我们既往单纯接受新药化疗后,肾功能受损患者生存率依旧低下完全不一样。同时波兰这组资料也提示,移植前需要透析MM患者在移植后的生存时间也大幅改善,甚至也和移植前肾功能正常患者之间没有明显差异。最后,我们再来看看不同肾功能受损的患者选用什么剂量的马法兰进行移植预处理更为合适。我们可以看到,这是国际骨髓移植登记处进行的亚层分析,中度肾功能不全的患者预处理为Mel200或Mel 140,虽然5年总生存没有明显差异(分别为68%和67%),但是5年无进展生存还是存在显著差异,Mel 200组为46%,而Mel 140组为18%。对于伴有重度肾功能受损的多发性骨髓瘤患者进行自体造血干细胞移植,Mel 200和Mel 140两组无论5年总生存(分别为55%和63%),还是5年无进展生存(分别为32%和25%)都没有明显差异。最后,就我今天所说的话题做一个简单小结:(1)肾脏受损是多发性骨髓瘤最常见的并发症,但是肾功能不全并不是MM不进行自体造血干细胞移植的禁忌症;即使透析依赖的患者也可以获益于自体造血干细胞移植;(2)轻中度肾功能不全MM患者的预处理方案首选Mel200,而重度肾功能不全的患者的预处理方案宜选Mel140。
T细胞淋巴瘤是国内较为常见的一大类非霍奇金淋巴瘤,在我国等亚洲国家的发病率明显高于西方国家。欧美国家T细胞淋巴瘤仅占非霍奇金淋巴瘤的10-15%,而我国北方地区T细胞淋巴瘤则占非霍奇金淋巴瘤的23.3%,南方地区则占达26%。由于绝大多数T细胞淋巴瘤侵袭性强,国际T细胞淋巴瘤工作组的资料显示初治T细胞淋巴瘤总体预后极差,5年无进展生存(PFS)率不足30%。在含足叶乙甙的化疗和自体造血干细胞移植(ASCT)为基础的治疗方案下,T细胞淋巴瘤预后指数(PIT)积分为0分、1分、2分和3-4分T细胞淋巴瘤在真实世界中的5年总生存(OS)率分别为 71%、38%、25%和18%。而复发难治T细胞淋巴瘤的中位总生存和无进展生存时间分别仅为6.5m和3.7m。因此,如何提高T细胞淋巴瘤的长期生存率是一件极为重要又棘手的临床难题。2017年6月在瑞士卢加诺(Lugano)国际淋巴瘤会议认为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在T细胞淋巴瘤的治疗中最有前景,尤其对于复发难治T细胞淋巴瘤而言,大多文献报道远期生存率为35-50%,其优势远胜于包括新药在内的其它治疗手段。我就简要讲讲allo-HSCT在T细胞淋巴瘤中的治疗状况。一,异基因造血干细胞移植的抗T细胞淋巴瘤效应Doocey等在比较异体移植对不同组织学类型淋巴瘤的疗效差异时发现T细胞淋巴瘤allo-HSCT疗效更佳,复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤、转化型难治B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤在allo-HSCT后5年EFS分别为36%、38%和80%。Woessmann等对20例复发难治的高危间变大细胞性T细胞淋巴瘤患者进行allo-HSCT,其中8例为同胞HLA相合allo-HSCT,8例为无关供者allo-HSCT,4例为亲缘HLA单倍型相合allo-HSCT,3年无事件生存率(EFS)高达(75±10)%。Corradini等等首次明确提出allo-HSCT对复发难治T细胞型淋巴瘤具有抗淋巴瘤效应,17例接受allo-HSCT的T细胞淋巴瘤患者(其中14例移植前为第二次部分缓解(PR2)以下状态)中位随访28月,12例患者无病存活。Mamez等报道1例56岁的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者在自体造血干细胞移植后1年复发并快速进展,在二线方案化疗获得部分缓解后进行了非清髓性HLA同胞全合allo-HSCT,移植后+100天部分纵膈病灶仍在进展,于+130天减停完所有免疫抑制剂,+180天PET-CT检查提示完全缓解。因此,Mamez等认为异基因造血干细胞移植有确切的移植物抗T细胞淋巴瘤效应。二,异基因与自体造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤的疗效差异目前缺乏公认的前瞻性研究来比较T细胞淋巴瘤中异基因与自体造血干细胞移植的优劣。Reimer等对83例初治T细胞淋巴瘤患者在6疗程化疗后进行外周血造血干细胞动员,对于疗效达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)并采集外周血干细胞达标的患者进行自体造血干细胞移植,ASCT后中位随访33月,3年预估EFS为36%。而复发难治T细胞淋巴瘤患者进行挽救性自体造血干细胞移植,ASCT的2年EFS为21%。可见,自体造血干细胞移植应用于初治或复发难治性T细胞淋巴瘤的疗效均不理想。因此,有研究者回顾性比较了异体与自体造血干细胞移植治疗大宗T细胞淋巴瘤病例的疗效情况。Smith等[13]对国际骨髓移植登记处资料中的115例ASCT和126例allo-HSCT的T细胞淋巴瘤患者进行了比较,尽管两组患者3年无进展生存率无统计学差异,但两组疾病种类和移植前疾病缓解状态存在的显著差异对移植疗效的影响至关重要。ASCT组中ALK+的间变大细胞淋巴瘤占61例(53%),而allo-HSCT组中外周T细胞淋巴瘤-非特指型占63例(50%)(p=0.04);同时ASCT组移植前疾病处于CR状态者占64例(56%)、疾病稳定或进展者16例(14%),而allo-HSCT组移植前疾病为CR状态者仅38例(30%)、疾病稳定或进展者则高达41例(32%)(p=0.001)。Kim等对日本和韩国两国接受ASCT的135例和接受allo-HSCT的96例T细胞淋巴瘤患者资料进行了回顾性比较,对于移植前疾病状态为非CR1/PR1患者而言,ASCT和allo-HSCT移植后5年疾病复发/进展率分别为74%和44%(p=0.003)。三,异基因造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤的时机与预处理方案淋巴瘤移植前疾病缓解状态与移植近期及远期疗效密切相关,allo-HSCT前CR患者移植疗效最佳。国际骨髓移植登记处关于淋巴瘤移植的资料显示,化疗敏感的淋巴瘤移植前PET-CT检查阴性患者在allo-HSCT后的复发率显著低于移植前PET-CT检查阳性患者。如果淋巴瘤患者先接受自体造血干细胞移植,待ASCT后复发再进行allo-HSCT,allo-HSCT疗效也会明显差于直接进行allo-HSCT的淋巴瘤患者。对于有意愿进行allo-HSCT的T细胞淋巴瘤患者,应在化疗尚敏感阶段及时进行allo-HSCT,因为随着反复化疗,绝大部分患者将会进入耐药阶段,一旦T细胞淋巴瘤患者发生耐药后的allo-HSCT疗效将会显著下降。在T细胞淋巴瘤的供者方面,除了同胞HLA全合供者外,替代供者包括HLA相合的非血缘供着和亲缘HLA单倍型相合供者。随着移植技术的不断优化和支持治疗的不断改善,淋巴瘤allo-HSCT中常规清髓性预处理方案与减低剂量预处理方案的移植相关死亡率已无明显差异,而清髓性预处理后淋巴瘤的复发率要明显低于减低剂量预处理。因此,欧洲骨髓移植登记处资料显示,淋巴瘤异体移植中常规清髓性预处理方案应用越来越多。国际骨髓移植登记处比较了非霍奇金淋巴瘤患者allo-HSCT预处理方案中是否含有全身放疗(TBI)的疗效差异,含TBI预处理的allo-HSCT患者复发风险比不含TBI者降低3.02倍(p<0.001),无病进展生存率提高2.45倍(p<0.001)。四,异基因造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤存在的问题T细胞淋巴瘤在异基因造血干细胞移植后的主要问题为移植相关死亡和淋巴瘤复发。减少移植相关死亡很重要的一点就是应对具有异基因造血干细胞移植指征的T细胞淋巴瘤患者及时进行移植,避免allo-HSCT前过度治疗。因为随着化疗次数的不断增加,甚至自体造血干细胞移植的前期应用,患者脏器功能的耐受性和体能状态均会不断下降,而随着患者在allo-HSCT前体能与脏器功能耐受性的下降将会导致allo-HSCT后的移植相关死亡率增加,无病生存率明显下降。美国 Dana-Farber癌症研究中心报道,T细胞淋巴瘤allo-HSCT后死因中复发占41%、肺部并发症占14%、肝窦组赛综合症占14%、其它器官功能衰竭占17%、移植物抗宿主病(GVHD)占10%。该报道同时认为西罗莫司可抑制肿瘤增殖和促进T细胞淋巴瘤细胞凋亡,随着Dana-Farber癌症研究中心在2001年后应用更多的清髓性预处理方案和西罗莫司预防GVHD以来,allo-HSCT后复发风险出现下降。T细胞淋巴瘤在allo-HSCT后复发的主要治疗手段包括:(1)减停免疫抑制剂;(2)供者淋巴细胞输注;(3)化疗等全身系统性治疗;(4)二次异基因造血干细胞移植;(5)局部病灶的放疗或手术切除等。Dodero等报道,12例allo-HSCT后复发的患者接受供者淋巴细胞输注,其中5例达完全缓解、3例达部分缓解。5例供者淋巴细胞输注达CR的患者,中位随访5年仍有3例无病存活。五,结束语Allo-HSCT存在良好的移植物抗T细胞淋巴瘤效应,对于初治高危或复发难治T细胞型淋巴瘤而言,allo-HSCT是一个有效的治疗手段。今年我牵头组织了解放军总医院、北京友谊医院、北京大学第一医院、福建协和医院、原解放军304医院、原解放军307医院、陆军医科大学附属新桥医院、郑州大学附一院共八家医院对外周T细胞淋巴瘤的自体和异体移植疗效做的回顾性分析也证实,半相合移植的疗效和同胞全合没有明显差异,化疗仅达到部分缓解甚至复发难治的外周T细胞淋巴瘤在异基因造血干细胞移植后,长期生存率接近50%,优于自体造血干细胞移植。美国国家癌症综合网络(NCCN)2018年关于T细胞淋巴瘤指南第二版在以下情况明确指出建议患者进行异基因造血干细胞移植:(1)Ⅰ-Ⅳ期外周T细胞淋巴瘤初治未达到CR1并有移植意愿的患者,在二线方案或临床试验治疗获得部分缓解或完全缓解后;(2)Ⅰ-Ⅱ期鼻型NK/T细胞淋巴瘤初治未达到CR1者;(3)Ⅳ期NK/T细胞淋巴瘤,鼻型;(4)Ⅰ-Ⅳ期NK/T细胞淋巴瘤,鼻外型。由于T细胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中相对较少见、且既往报道allo-HSCT移植相关死亡率较高等因素,目前不少临床医生对allo-HSCT治疗T细胞淋巴瘤的重要性认识不足。需要临床医生能认识到T细胞淋巴瘤这一疾病谱中绝大部分类型侵袭性强、常规治疗疗效差,allo-HSCT存在治疗优势。
自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, AHCT)作为上世纪70年代末期没有HLA全合同胞供者的替代治疗,近40年来在多发性骨髓瘤和复发难治淋巴瘤等血液系统疾病方面得到了长足发展。不仅许多研究报道AHCT治疗急性白血病复发率显著低于化疗,而且移植相关死亡率和移植后生活质量均显著优于异基因造血干细胞移植。尽管AHCT治疗白血病近年来出现下降趋势,但AHCT仍旧是急性白血病治疗的重要手段[1]。AHCT治疗急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML):无论是预后良好还是预后不良的AML都存在AHCT的治疗空间。通过比较国际骨髓移植登记处资料AML患者在首次完全缓解后接受AHCT和同胞全合异体外周血造血干细胞资料发现,5年累积移植相关死亡分别为8%和20%,5年累积复发率分别为45%和26%,5年无白血病生存为47%和54%[2]。多因素分析提示,AHCT的移植相关死亡风险较异体移植低[RR 0.37 (0.20-0.69); P=0.001],但治疗失败几率AHCT更大 [RR 1.32 (1.06-1.64); P=0.011],5年总生存自体与异体未显示出显著差异[relative risk 1.23 (0.98-1.55); P=0.071] 。北欧研究人员研究了无HLA相合供者AML患者接受AHCT和化疗的远期生存情况[3],AHCT组5年累积复发率明显低于化疗组(58% vs 70%,p=0.02),AHCT组5年无白血病生存也有更优趋势(38% vs 29%,p=0.065)。针对预后良好型AML接受AHCT的情况,Gorin NC等分析了166例AML伴有t(8;21)和159例AML伴有inv(16)患者接受AHCT的治疗情况,发现AHCT疗效与HLA全合异基因造血干细胞移植疗效相当[4]。伴有t(8;21) AML患者接受AHCT和异体造血干细胞移植,移植相关死亡分别为6%和24%,复发率分别为28%和15%,5年无白血病生存分别为66%和60%(p=0.69)。伴有inv(16) AML患者接受AHCT和异体造血干细胞移植,移植相关死亡分别为2%和14%,复发率分别为32%和27%,5年无白血病生存分别为66%和59%(p=0.5)。AHCT治疗预后良好型AML的复发率远远低于单纯强化治疗组,对于存在CEBPA双突变的AML患者,AHCT和强化治疗的5年累积复发率分别为27%和58%[5]。欧洲骨髓移植登记处的资料显示,290例接受AHCT患者中48例为RAEB-t、205例为继发AML,AHCT后的中位无病生存时间为10m,3年无病生存为28%[6]。因此,对于高危AML患者,如果有移植适应症应该选择包括HLA相合造血干细胞移植在内的各种异基因造血干细胞移植,但对于各种原因无法进行异基因造血干细胞移植的患者而言,AHCT也是一种延长生命的有效手段。AHCT治疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL):首次完全缓解后接受异基因造血干细胞移植、AHCT或强化治疗联合维持治疗是成人ALL治疗的三种基本模式,AHCT在ALL中的应用还存在一些争议。对于Ph阴性成人ALL,相对年轻的患者能够从异基因造血干细胞移植中获益更多,而AHCT并不能使更多Ph阴性ALL患者获得优于化疗的疗效[7]。但在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗时代,AHCT在Ph+ALL中的作用需要重新审视。分子生物学和流式细胞仪监测MRD有助于Ph+-ALL接受TKI治疗后的预后判断,3个月达到流式细胞仪MRD阴性并在治疗过程获得bcr/abl主要分子生物学缓解的Ph+-ALL患者在接受TKI联合化疗后具有较好的长期生存情况[8]。GRAALL研究进一步发现[9],与异基因造血干细胞移植疗效相比,在TKI+化疗后第二疗程即获得主要分子学缓解的Ph+-ALL患者接受AHCT后的疗效与其类似。欧洲骨髓移植登记处ALL协作组研究发现[10],随着TKI的应用,Ph+-ALL在AHCT后生存率显著提高,3年总生存率和3年无病生存率在1996-2001年分别为16%和11%,在2002-2006年分别为48%和39%,2007-2010年则为57%和52%。可见,在TKI联合化疗后持续获得主要分子生物学缓解程度以上的Ph+-ALL患者,AHCT不仅可进一步提高患者的长期生存率,还可较异基因造血干细胞移植显著改善患者生活质量。AHCT治疗急性白血病的时机与干细胞选择:AML自体造血干细胞移植时机通常为化疗缓解后强化治疗2-3个疗程,ALL则通常为缓解后强化治疗3-5个疗程。AML患者在两个以上疗程化疗后再进行AHCT和仅接受一个疗程化疗即进行AHCT相比,复发率明显降低(20% vs 62%,p=0.008)[11]。并且AML在AHCT后的复发与移植时患者是否为首次CR直接相关,AHCT时在CR1与非CR1患者的3年复发率分别为48%和89%(p=0.05)[12]。AHCT造血重建速度与造血干细胞移植类型和输注细胞数密切相关。在AHCT时选择外周血造血干细胞移植对于造血重建的恢复速度要明显快于骨髓移植,造血重建中位时间分别为12 (9-26) vs 29 ( 11-67) 天(P<0.001)[12]。同时输注的自体造血干细胞悬液中单个核计数大于3×108/kg者的造血重建速度明显快于单个核计数小于3×108/kg患者[13]。AHCT治疗急性白血病存在的主要问题: 急性白血病接受AHCT后面临两大主要问题血小板植入失败和复发率高。影响AHCT后血小板恢复的因素有白血病缓解程度与MRD水平、骨髓微环境和输注的干细胞数量等方面。多个临床研究均显示,急性白血病在AHCT后约10%的患者不能完成血小板重建,近 40%的患者在AHCT后+3月血小板数仍低于50×109/kg[3]。细胞遗传学高危和两个疗程才获得CR的AML患者AHCT后复发率高,年龄大于30岁、细胞遗传学高危和30天以上才达到CR的ALL患者AHCT后复发率高。AML在AHCT方面缺乏有效的疗效改善办法,ALL在AHCT可进行维持治疗以降低复发率。ALL在AHCT后白细胞达到3×109/L和血小板达到 100×109/L,可以考虑每天给予6-MP 维持治疗,对于不能耐受骨髓抑制药物的患者给予VP方案;维持治疗时间为2年[14]。6-MP剂量由25 mg/d开始,每1-2周增加25-50mg。当6-MP量达到75 mg/d后,每周一次MTX,剂量由5 mg开始,2.5-5mg逐步增加;6-MP和MTX的目标剂量分别为80 mg/m2/d和20mg/m2/w;药物剂量调整保持粒细胞大于1×109/L;VP每月1次,VCR(1.4mg/m2; 不超过2mg) +强的松(40mg/m2/d , 1周)。随着近年来急性白血病危险分层的进步、靶向药物(如伊马替尼)的应用、微量残留病监测技术的提高、预处理方案的优化和移植后的维持治疗,合理地应用AHCT治疗急性白血病对于改进某些类型急性白血病的整体预后必将发挥极为重要的作用。