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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 人和动物由食物引入的蛋白质或是组成机体细胞的蛋白质和在细胞内合成的蛋白质，都必须先在酶的参与下加水分解后才进行代谢。——氨基酸代谢而如果人体的那些酶出现问题，则无法完成正常代谢过程，也就会引起代谢异常。当人体苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，导致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸浓度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)与酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，则统称为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血症根据病因可分为PAH缺乏症(包括HPA,PKU,变种PKU)和BH4缺乏症(BH4D)两种类型，这两种均为常染色体隐性遗传病。1、PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。2、BH4缺乏症是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。高苯丙氨酸血症发病率在各国、地区有所差异。我国1985~2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10397。01病症高苯丙氨酸血症PAH缺乏症患儿在新生儿期大多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状，如头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期出现呕吐、湿疹等也是较常见的。BH4缺乏症患者在新生儿期也同样大多无临床症状，出生1～3个月后除表现PAH缺乏症症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张、反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。02检查高苯丙氨酸血症1、血苯丙氨酸浓度测定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸浓度＞120μmol/L可作为诊断依据。2、血苯丙氨酸与酪氨酸比值测定在排除其他因素导致的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作为诊断依据。3、尿蝶呤谱分析是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法，可明确高苯丙氨酸血症的类型，有助于确定治疗方案。4、基因检测基因检测发现基因突变可以明确诊断，确定高苯丙氨酸血症的类型。5、新生儿筛查采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。6、其他检查其他检查包括头颅影像学检查、脑电图检查等有助于评价患儿受累程度。03诊断高苯丙氨酸血症根据临床表现和实验室检查可明确诊断。基因检测可作为诊断和分型依据。尿蝶呤谱分析、二氢蝶呤还原酶活性测定等检查也有助于明确高苯丙氨酸血症的类型。新生儿筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。鉴别诊断如下：1、对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血Phe浓度增高，进行鉴别诊断。2、排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。3、所有诊断高苯丙氨酸血症的患者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或BH4负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是PAH缺乏症患者还是BH4缺乏症患者。04治疗高苯丙氨酸血症主要可根据高苯丙氨酸血症不同类型采取不同的治疗方案，此外综合治疗也需进行。1、PAH缺乏型患者在完成鉴别诊断试验应后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗，轻度患者可暂时不治疗，但需要定期检测血Phe浓度。目前PAH缺乏症的主要治疗方法是低苯丙氨酸饮食治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊饮食治疗，神经递质前体等治疗方式，特殊饮食治疗主要是为了降低体内Phe的含量。可以请专业的营养师来进行营养饮食的调配。神经递质前体治疗在大多数情况下，都是采取神经递质前体多巴和5-羟色氨酸联合进行治疗。3、综合治疗对于新诊断的患儿，其家长需进行相关知识的宣教，包括遗传方式、诊治以及随访原则等，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。4、探索性治疗由于长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，其他酶替代疗法、基因治疗等也在研究中。酶替代疗法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于尽管接受先前可用的治疗方案但仍无法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩尔/升）的16岁及以上苯丙酮尿症（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相关诊疗机构中日友好医院周忠蜀医学博士、主任医师、教授、博士生导师专业特长：对儿科疑难重症尤其在小儿神经、遗传疾病如癫痫、脑瘫、新生儿惊厥、缺氧缺血性脑病、PKU等的诊治有较丰富的临床经验。复旦大学附属儿科医院王艺复旦大学EMBA硕士、教授、主任医师、博士生导师以儿童神经发育障碍性疾病为研究方向，重点针对儿童期癫痫早期诊断与防治、神经保护机制与干预以及孤独症谱系障碍进行系统的临床流行病学和转化研究。2022年07月14日580
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王莹主任医师 武汉儿童医院 呼吸内科 苯丙酮酸尿症是一种先天性氨基酸代谢障碍性疾病，也是少数可以治疗的先天性代谢障碍病之一。由于该病的危害在于引起小儿智能低下，故对此应给予高度重视，及早诊治是很有必要的。 苯丙酮酸尿症是因为肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，苯丙氨酸积聚或经转氨作用而成为苯丙酮酸。苯丙氨酸和苯丙酮酸累积过多时对体内多种其他酶有抑制作用，从而又产生其他不良后果。患儿的病变主要是中枢神经系统髓鞘形成延迟，可有不同程度的大脑皮层萎缩。患有该病的孩子生后几个月就表现出明显的智能发育迟缓，1/3以上的患儿伴发癫痫，患儿头发出生时是黑的，不久则逐渐变黄，皮肤颜色也变浅、发白。早期患儿易呕吐，面部常常有湿疹样皮疹，由于患儿汗及尿中有苯乙酸等代谢产物，很远就可闻到孩子身上的霉臭味及尿有鼠尿样臭味。小婴儿常睡眠不安、对外界缺乏反应、不能抬头、不会爬、不会坐等体格发育落后及智能落后症状。如早期诊断、合理治疗、控制饮食，常能获得令人满意的效果。2020年08月10日3164
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张沛主治医师 商丘市第一人民医院 儿科 苯丙酮尿症 phenylketonuria，PKU 由于肝脏苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸代谢异常。 发病率： 我国发病率约为1/11000 致病原因： 编码苯丙氨酸羟化酶的PAH基因变异，导致肝脏苯丙氨酸羟化酶活性降低或缺乏。 临床表现： 患者轻重不同，临床根据治疗前最高的血苯丙氨酸浓度或天然蛋白摄入足够情况下血苯丙氨酸浓度分类。 根据治疗前苯丙氨酸血浓度分为： ① 经典型苯丙酮尿症：血苯丙氨酸1200mol/L。3-6个月逐渐出现智力运动发育迟缓，头发由黑变黄，精神行为异常，皮肤毛发浅淡，尿液、汗液有鼠臭味，小头。半数患儿发生癫痫。 ② 轻度苯丙酮尿症：血苯丙氨酸360～1200mol/L。 婴幼儿期智力正常或轻度智力发育落后，年长后一些患者有智力运动倒退、精神行为异常、孤独症样行为、性格改变、脑白质损害。 ③ 轻度高苯丙氨酸血症：血Phe 120～360mol/L，多无症状。 遗传缺陷： PAH基因双等位基因致病突变，常染色体隐性遗传。 确诊方法： 血苯丙氨酸或氨基酸测定，四氢生物蝶呤负荷试验，PAH基因分析。 治疗： 低苯丙氨酸饮食治疗，部分患者四氢生物蝶呤有效。2020年04月29日1552
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吴龙主治医师 北京朝阳医院石景山院区 妇产科 咱们讲一下这个新生儿足跟血筛查的这几个病啊，第一个就是苯丙酮尿症啊，肯定听说过咱们为什么是苯丙酮尿症呢，就是咱们人呢，这个氨基酸啊，一部分咱们能合成一部分得需要从这个外界摄取啊，有八种需要那么其中一个就是苯丙氨酸，这个苯丙氨酸呢，摄取这个苯酮尿症就是缺乏苯丙氨酸羟化酶，就这个没就是把苯丙氨酸给转化，利用掉就我们从外界摄取了这个苯丙氨酸，如果说缺乏这个酶就是摄取了，就在体内堆积摄取了就堆积摄取了就堆积缺乏这个酶，那么它就一直高高高，那么就会影响孩子智力的发育啊，苯丙酮尿症，同时高了之后也会有这个苯丙酮尿啊尿出来就尿骚味儿啊，所以叫苯丙酮尿症吗，尿***很明显就是这个病。2019年05月13日1700
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、基本概念苯丙酮尿症(PKU)或称苯丙氨酸羟化酶缺乏症，是先天代谢性疾病的一种，是由于基因突变导致肝中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷，引起苯丙氨酸（PA）代谢障碍，导致中枢神经系统损害，引发一系列临床症状。是一种常染色体隐性遗传病。我国的发病率为8.5/10万、二、发病机理苯丙氨酸(PA)是一种人体必需氨基酸，参与构成各种蛋白质成分。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶外，还有二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤。任何一种酶缺陷，均可引起血苯丙氨酸增高。由于苯丙氨酸羟化酶基因突变，使肝内苯丙氨酸羟化酶缺乏，氧化过程发生障碍，苯丙氨酸在体内堆积，通过其他途径进行代谢产生了苯丙酮酸（有害物质）。PAH活性减低还能使酪氨酸受抑制，代谢产物异常增高，积蓄于组织、血浆和脑脊液中，大量从尿中排出，产生苯丙酮尿症。三、症状体征1.智力典型PKU患儿出生时大多表现正常，在1～6个月后婴儿逐步出现智商降低，出现易激惹、呕吐、过度活动或焦躁不安，有些婴儿出现湿疹。身体或衣服可闻到特殊的霉味或“鼠味”，是该病患儿的特征性表现；智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重度智力低下。2.行为与发育患儿1岁后，运动发育明显落后、语言障碍、步态笨拙、双手细震颤、协调障碍、姿势怪异及重复性手指作态等。行为异常有多动、易激惹、激越行为和情绪不稳等。3.癫痫是本病的特征之一，约25%的严重智力迟钝患儿有癫痫发作，1岁左右发病，。临床表现最常见为屈肌痉挛，其次为失神性发作和全面性强直-阵挛性发作，也可见婴儿痉挛症。婴儿痉挛随增龄龄而减少，转为小发作或大发作。4.体态、生长多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏，皮肤特别白（非白化病），头发淡黄或棕色，虹膜色素淡呈棕黄色；常见有前牙稀疏、并指、脊柱裂等。5.CT可见脑萎缩。四、遗传规律致病基因PAH位于12号染色体长臂（12q24.1），为常染色体隐性遗传。2个杂合子（致病基因携带者）婚配后子女有1/4的发病；近亲结婚的子代中多见。如果基因突变的碱基对不同，临床表现的严重程度差异很大，从典型的PKU到轻度高苯丙氨酸血症。五、遗传学诊断99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH突变引起，1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。现在确认的PAH突变有350种以上。现在可以通过基因测序技术检测家族内的苯丙酮尿症的基因。生育过苯丙酮尿症患儿的家庭，再次怀孕生育苯丙酮尿症患儿的概率为25%，盲目生育导致患儿出生的可能性极大。现在可以通过产前诊断避免生育患儿。2018年01月09日9584
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李东晓主治医师 河南省儿童医院 神经遗传代谢病专病门诊 这是最近在门诊被问到最多的问题。今天，李医生来跟大家聊聊遗传病的那些事儿。民间盛传这种“胎里带”的疾病是“不治之症”，一旦患病，则伴随终生，轻者影响生活质量，重者则威胁生命。因此，一旦拿到遗传病诊断书的患儿家长就像拿到“死亡通知书”一样陷入悲痛，很多人甚至选择放弃治疗。但实际上，遗传病不但是可控制治疗的，而且是可以预防的，甚至有一些是可以临床治愈的。因此，大家一定不要听信遗传病＝“不治之症”这种言论，更不要轻易放弃对孩子的治疗。一旦发现孩子有异常，第一时间到正规医院进行规范治疗才是上上之选。遗传病虽然听着很可怕，但其实可临床治愈的遗传病并不少，例如苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、戊二酸尿症、原发性肉碱缺乏症、同型半胱氨酸血症等遗传代谢病。这些患儿如果早期能得到规范化治疗，大部分预后都很好，部分患儿甚至可达到临床治愈。苯丙酮尿症一旦确诊，需立即开始治疗，开始治疗的年龄越小，预后越好。新生儿期开始治疗的患儿智力运动发育可接近正常人；3月龄后开始治疗的患儿则会出现程度不等的智能低下；3-5岁才开始治疗者，就很可能伴发智能障碍、癫痫发作和行为异常等疾病损害。原发性肉碱缺乏症同样是一种预后较好的疾病，早期治疗不但可以控制疾病进展，大部分症状甚至可以逆转；但对于无症状的患儿如果疏于预防，一旦发生感染和饥饿等原因诱发的急性代谢失调和急性死亡等严重症状，可能直接危及生命。甲基丙二酸尿症重者可在新生儿期发病，轻者可于成人以后发病。维生素B12有效型患儿，无症状期或疾病早期开始治疗，可明显改善预后，国内外均有许多经治疗后健康成长的报道。可见，对于很多遗传病，如果在确诊后进行及时、规范的治疗是可以取得很好的临床疗效的。当然，并不是所有的遗传病治疗后都能达到临床治愈，但对于很多遗传病，尽早明确病因，做到精准治疗，可以控制病情发展速度，减少严重并发症的发生。同型半胱氨酸血症对于I型患者来说，大剂量维生素B6对半数患儿有效，早期诊断和治疗可以预防或减轻疾病症状和各种并发症；对已经出现晶状体脱位、体重不增等症状的，可控制疾病的发展速度，减缓其进展；但对于缺乏规范治疗，已出现严重并发症如智力低下、血栓栓塞等症状的患者，则难以逆转疾病损害。那么对于现阶段没有特效治疗药物的遗传病，我们就可以放任不管了吗？当然不是！明确诊断对于所有遗传病来说都至关重要，对于无特效治疗药物的疾病，我们可以通过正规的康复训练及辅助治疗，在改善患儿生活质量的同时，也让患儿日后有机会能够做到生活自理，从而减轻家庭压力及负担。对于高危产妇，尤其是有遗传疾病生育史的家庭，明确基因诊断对于预防再次分娩相同疾病患儿具有重要的意义。随着二代测序技术的广泛应用，遗传病的基因诊断率大大提高，越来越多的遗传病获得基因诊断，为准确的遗传咨询和产前诊断提供了可靠的依据，使越来越多的家庭避免悲剧的再次发生。2017年11月22日6996
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鹿相花主治医师 潍坊市妇幼保健院 遗传代谢病筛查科 什么是苯丙酮尿症苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，是基因缺陷导致患者体内苯丙氨酸羟化酶缺乏，引起患者对苯丙氨酸代谢障碍，造成苯丙氨酸在体内蓄积，对神经系统造成损害，下游代谢产物酪氨酸缺乏，呈现出头发黄、皮肤白等黑色素缺乏的表现，尿中苯丙氨酸代谢产物如苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸排出增多，导致尿液出现特征性的鼠尿味，故称苯丙酮尿症。 苯丙酮尿症临床表现新生儿期多无症状，如果没有得到及时有效的治疗，在2-3月会逐渐出现运动、智力落后，头发黄、皮肤白，6月-1岁表现出明显的智力、语言、运动等落后。 诊断与鉴别诊断一、诊断：苯丙氨酸>2.0mg/dL,苯丙氨酸/酪氨酸>2。 二、鉴别诊断：四氢生物喋呤缺乏症（BH4D）。四氢生物喋呤（BH4）是苯丙氨酸羟化酶的辅酶，故BH4缺乏时也会出现血苯丙氨酸及相应比值明显升高。 治疗这类患者需终生低苯丙氨酸饮食，美国最新指南要求终生苯丙氨酸2016年09月10日5904
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韩炳娟主任医师 济南市妇幼保健院 小儿遗传代谢内分泌 18、 PKU奶粉、蛋白粉适合哪个年龄段的患儿食用？ 无苯丙氨酸奶粉基本含婴儿所需各种营养，但蛋白质含量低，主要用于1岁内的PKU儿童；而无苯丙氨酸蛋白粉蛋白质含量高，但其它营养素的补充应通过其它饮食，主要用于1岁以上的PKU儿童。19、如何给苯丙酮尿症（PKU）患儿补充维生素、微量元素？ 一般情况下每日充分供给瓜果蔬菜，就能满足苯丙酮尿症（PKU）患儿对维生素、微量元素的需要，同时果蔬富含纤维素可调整肠道功能，纠正便秘。20、如何给苯丙酮尿症（PKU）患儿选甜味剂？ 首选蔗糖。Phe是一些人工甜味剂的主要成分。如甜味素、阿斯巴甜、蛋白糖等。所以含苯丙氨酸的人造甜味剂的饮料、糖果、糕点不能食用。蜂蜜含苯丙氨酸44mg/100g，可以按计算量选用。21、苯丙酮尿症患者饮食控制需要到多大年龄？苯丙酮尿症饮食控制越早越好。低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终身治疗。青春发育成熟期后如果随意进食，高浓度的苯丙氨酸仍然会对精神情绪有一定影响。22、苯丙酮尿症预后如何？苯丙酮尿症患儿若不治疗或晚治疗，大部分患儿都有智力发育落后，如运动和语言障碍。通过新生儿疾病筛查，苯丙酮尿症患儿能够得到早期发现和及时正规的治疗，近90％患儿智力可达到正常同龄儿童，只有少部分患儿由于治疗不够配合或病情较重，血苯丙氨酸浓度控制不理想，可导致智力发育落后。23、苯丙酮尿症患儿怎样进行食物选择？目前市面上有国产和进口的无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的配方粉（俗称特殊奶粉），还有无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的米、面、面条、饼干可供家长选择。天然食物中母乳是最好的低苯丙氨酸食品；蔬菜、水果、瓜类、糖类、脂类等，是可以自由食用的食品；乳类、豆类、谷类等，含有一定量的苯丙氨酸，是需控制摄入的食品；肉类、鱼类、蛋类这些优质蛋白质可在医生的指导下谨慎食用；海鲜类、乳酪、内脏等，含有较高的苯丙氨酸，通常是不要选用的食品。本文系韩炳娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2015年12月09日6539
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