成骨不全

一、问：有一种宝宝被人称为“瓷娃娃”，您能给大家介绍一下这是什么样的宝宝吗？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全症的儿童，形容患儿骨骼像瓷器一样容易摔碎，轻微的外力即可引起四肢骨折，严重的病例咳嗽，翻身等简单的日常行为都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。该病是最常见的单基因遗传性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征。该病已列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。二、问：哦，这是一种病，名称叫“成骨不全症”，还是罕见病。既然罕见，那这种患病的宝宝应该不多吧。姜海：该病虽然为罕见病，它的发病率新生儿在一万五至两万分之一。但中国的新生儿一年的数量巨大。2021年中国的新生儿为1062万，按照这个患病率，2021年可能的成骨不全症儿童有大约708至531人。十年下来，中国的成骨不全症儿童应该有五千至一万人左右。三、问：那这个病是怎么得得了？是和父母有遗传关系吗？姜海：该病是由多种致病基因突变所致。目前已报道的致病基因至少有21种。其遗传模式只要呈常染色体显性遗传。有可能父母各携带一个突变基因，父母不发病，生出来的宝宝结合了父母的两个突变基因，就发病了。也有可能父母都是正常的，仅是宝宝在发育过程中出现了基因的突变导致发病。四、问：这个病有什么临床表现？作为父母，如何能早期发现宝宝患了这个病？姜海：成骨不全症常幼年发病，轻微创伤后反复发生骨折，病情严重者在宫内或出生时即骨折，可导致脊柱侧凸，胸廓塌陷，四肢弯曲等畸形。患儿还可伴有听力下降，关节韧带松弛，心脏瓣膜病变等骨骼外表现。该病危害大，具有较高的致残率。作为父母，如果发现宝宝轻微外力下就容易骨折，同时一年内多次骨折，一定要警惕患这种病。同时注意观察宝宝的巩膜，看是否巩膜是蓝色的。患者典型X线表现及常见体征如箭头所示,A:长骨纤细,皮质菲薄,多发陈旧性骨折;B:脊柱侧凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,长骨弯曲畸形;D:颅板薄,枕骨缝间骨;E:蓝巩膜;F:牙本质发育不全;G:指间关节韧带松驰;五、问：如何来确诊宝宝患了这个病呢？姜海：主要依据临床表现和影像学特点，包括自幼发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；听力下降；阳性骨折家族史；骨骼X线影像特征。此外，应注意排除多种遗传性及代谢性骨骼疾病，如软骨发育不全、低血磷性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、骨纤维异样增殖症、低磷酸酶血症、肿瘤相关骨病和关节活动过度综合征等。基因诊断对发现该病的病因、做好遗传咨询和优生优育具有积极意义。由于尚未发现呈成骨不全症的所有致病基因,因此基因诊断不能代替临床诊断,基因检测阴性者不能完全排除罹患该病的可能。有生育需求的成骨不全症患者或已育有成骨不全症患儿的夫妇拟再生育者，建议行基因诊断，为遗传咨询和产前基因诊断做准备。目前成骨不全症的产前诊断需通过羊膜穿刺获得胎儿基因组DNA样本。羊膜穿刺有3个时机：妊娠第11~13周取绒毛组织；或妊娠第16~24周取羊水细胞；或妊娠第23周后取脐血。建议选择有条件的医院妇产科行羊膜穿刺，尽早获得胎儿基因组DNA样本，进行基因诊断。六、问：目前这个病能治愈吗？该如何治疗？姜海：该病目前还不能完全治愈，但通过综合性的治疗，可以改善患儿的活动能力，提高生活质量。适量的钙剂和维生素D有助于提供骨骼发育所需的营养。目前广泛使用的治疗成骨不全症的药物主要是双膦酸盐类。双膦酸盐属于骨吸收抑制剂，能够与骨骼羟基磷灰石结合，有效抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而增加骨密度，降低骨折风险。第二代帕米膦酸二钠，第三代唑来膦酸临床运用治疗成骨不全症儿童安全性较好。儿童一旦确诊成骨不全症，应当尽早给予双膦酸药物治疗，能增加患儿的骨密度，降低骨折风险，改善疾病预后。西北妇女儿童医院骨科已采用第二代帕米膦酸二钠静脉输液治疗成骨不全症儿童数年，具有良好的安全性，临床效果满意。通过治疗后，患儿的骨密度明显增强，不再容易发生骨折，打破了以往的“骨折-卧床-骨质疏松加重-再骨折”的恶性循环，减轻了患儿的痛苦和家庭的负担。今年科室开展了第三代唑来膦酸注射液治疗成骨不全症儿童，输液时间明显缩短，住院时间也进一步缩短，花费更低，具有良好的临床推广价值。

成骨不全又称脆骨病，患有这种疾病的小朋友，因为太容易发生骨折，无法承受磕碰，被称为“瓷娃娃”。属于先天性结缔组织缺陷，以骨形成不良，皮质菲薄，骨细小、脆弱，反复骨折，骨关节严重进行性畸形，关节松弛，蓝巩膜及牙齿形成不全为常见表现，往往造成严重残废。分型：Ⅰ型为常染色体显性遗传，蓝巩膜，只表现为轻度骨畸形。Ⅱ型为常染色体显性或散发，表现为极度骨脆性、宫内骨折、呼吸衰竭、新生儿死亡。Ⅲ型为严重型，呈现宫内发育迟缓，出生后即出现骨折，临床上出现严重的骨关节畸形。型ⅠV型为常染色体显性遗传，但无蓝巩膜，中度骨关节畸形。治疗原则：成骨不全的治疗，主要是预防骨折，改善负重力线，增加骨骼强度，改善功能。1.非手术治疗（1）药物治疗：有报道，骨化三醇与鲑鱼降钙素可联合应用治疗伴有疼痛症状的成骨不全患者，用药数周后症状缓解，三个月后骨密度增加、骨皮质增厚。（2）康复治疗：在严格保护下水疗、练习坐直、加强骨盆与下肢肌力。可以独立坐直后，在长腿支具保护下练习站立，以后在支具保护、行走器帮助下练习行走。另外，Letts等提出患儿可穿用真空裤矫形器练习站立，这种方法舒适、安全，可以减少骨折的发生率。2.手术治疗（1）婴儿期可采用经皮或经骨折端髓内穿针处理，暂时维持骨的力线顺列，此时穿针要求不一定完全贯穿髓腔，部分在髓腔内，部分在骨旁。（2）3-4岁以后更换可延伸的髓内支杆。多段截骨髓内钉或可延髓内支杆矫形术是治疗因成骨不全复合畸形的一种行之有效的方法。（3）大年龄儿童胫骨多段截骨最好植骨，因为有出现不愈合的可能。股骨近端截骨线过高，术后有可能出现髋内翻。（完）

诊断本病的诊断主要依据临床证据。对婴幼儿轻度成骨不全(以下简称“骨病”)的临床诊断有一定难度。治疗必须由专家，比如遗传学家，整形外科医生，或者拥有治疗所有类型 OI的临床经验的内分泌学家来进行。试验研究可以排除其它因素，提供对治疗有用的信息，并且在大多数情况下可以通过基因变异来确定诊断。该诊断过程应包括下列步骤：医学历史、包孕期间及分娩期的有关资料。家族史体检临床特点临床表现有很大的不同。病人只能表现出一些共同的病理特征。随着年龄的增长，某些特征会逐渐显现。其他特征仅在特定的 OI类型中表现出来。另外，轻度 OI的婴幼儿或幼童可能没有骨畸形。除了骨折之外， OI的临床特征也可包括下列特征：巩膜颜色较正常人深，呈蓝或灰。虽然彩色巩膜通常是 OI的特征性表现，但这一特征仅在50%的病例中出现。在18个月大以前，未患病的儿童可出现浅蓝色巩膜。儿童巩膜颜色过深，或已满两岁但巩膜仍淡蓝色，需进一步检查以确定是否为 OI。牙齿发育不全，表现为透明、变色、易碎或脱落。大约50%的 OI患者，特别是重度 OI。通常在长出第一颗牙时，牙齿就会出现异常。具有健康乳牙的幼童不会发展为牙齿发育不良。在家族中，牙齿发育不良常常是遗传的。骨骼畸形。包含肋骨畸形，鸡胸或漏斗胸，长骨弯曲，脊椎压缩，脊柱弯曲，侧弯，轻度脊柱后凸，头颅畸形。骨密度降低。在进行 X光或骨密度检查时很明显。头围可以比平均高，也可以看起来比矮人的头大得多。要比正常人群长时间地闭合囱门。在60%的 OI病人头颅内有缝隙骨。三角脸是 OI比较严重的特征。失聪，多发生于青少年患者。成年之前，很少发生听力丧失。身材可能会不成比例。胳膊和腿的长度比未生病的孩子短，或者比未患病的孩子长得少。因为脊髓压缩，儿童的躯干比他们的胳膊和腿都短。儿童可出现桶状胸腔。与年龄相比，婴儿体重过低。一般情况下，年龄较大的儿童体重相对较重。如果皮肤太软了，很容易出现伤口。关节松弛，不结实，足平坦。大部分患有 OI的儿童肌肉量减少，而且肌肉无力。一些肺部感染的病人对冷热敏感，多汗。长时间的运动发展迟缓是因为骨折或张力下降。这种发展滞后表现在生活自理能力的缺乏，延迟下床活动，以及很难离开轮椅。智商正常者。目前医生建议的治疗方法包括：※ 骨科手术※ 口服和静脉双膦酸盐类药物※ 治疗脊柱侧凸※ 康复治疗，如水疗法、体育锻炼※ 代偿设备和步行辅助设备※ 控制体重下列药物已被证明为无效，医生也已不再开出：※ 维生素C※ 氟化钠※ 镁※ 合成代谢类固醇※ 降血钙素一、调整行为方式和生活方式※ 正确的站、坐和举物的方法能保护脊骨。※ 避免震动和扭曲脊骨的运动，如跳跃和甩鞭样的动作。※ 必要时，调整家庭和学校环境以适应患者身高较矮、力气较小的特点，并改善他们的独立功能。※ 营造一个安全的环境。如幼童所在之处，地面无可能引起意外事故的障碍物。※ 养成健康的生活、饮食及锻炼的习惯，从而在最大程度上增加骨量、增强肌肉力量以及避免肥胖。二、骨科矫形治疗※ 骨科矫形治疗的目标包括骨折的护理，避免、矫正骨畸形※ 支具、夹板及矫正支架均能起到治疗效果※ 截骨术中的髓内钉可用于矫正严重的长骨弯曲畸形※ 髓内钉也适用于长骨经常性断裂的孩子※ 依据手术类型、骨骼大小及生长趋势不同，所用钉子（外科用钉子）的类型也不同。钉子主要有两类，即可延长的和不可延长的。※ OI患儿骨折修复手术建议不要使用钢板、针及螺丝钉。这些器件会在骨骼内形成又短又硬的节段，从而使得板的上下部分易断裂；针和螺丝无法很好的在OI患者骨骼中固定，长期使用会导致板下骨骼变薄。※ 固定不动会降低骨密度，笨重的石膏也会引起新的骨折，因而，有OI治疗经验的临床医师建议尽可能选择轻便的石膏材料固定、固定的时间尽可能短、尽可能少用髋人字石膏固定。※ 通常，OI患者的骨骼与健康的骨骼愈合的速度一样。※ 骨折也可能逾期不愈，如骨不连。※ 手术造成的固定不动可能会使得骨质减少、骨骼肌质量和力量损失。康复方案应包括使患者尽可能多活动的策略。即使是轻度OI患童，骨折或手术后也需进行理疗。三、药物治疗双磷酸盐类药物是一组有效的骨质吸收抑制剂。目前已获美国食品及药物管理局（FDA）认准，可用于预防和治疗骨质疏松症、Paget氏疾病、因癌症骨转移或治疗癌症引起的骨丟失。FDA尚未批准任何双磷酸盐类药物可用于治疗OI患者，但是一些医师仍将这类药品开给OI患者。关于这些药品在治疗OI和其他骨疾病方面的研究始于上个世纪九十年代，时至今日，这些研究仍在继续着。双磷酸盐类药物研究概述：Bisphosphonate Research Summary:目前已知的双磷酸盐类药物在OI方面的疗效总结如下：※ 医学文献中报告的双磷酸盐类药物的用处包括减少骨折，增加骨密度，发汗正常化，及减轻痛苦。※ 双磷酸盐类药物和理疗相结合，可提高OI患者的活动能力。※ 对于病情越严重的婴儿和孩童，双磷酸盐类药物治疗的疗效更好。※ 双磷酸盐类药物疗法在最初的三至四年间疗效最明显。※ 疗效与患者生长发育状况相关，年龄越小，疗效越明显。※ 双磷酸盐类药物疗法可在幼儿早期使用，但是患病严重的幼儿在初次输液时可能出现呼吸问题。※ 短期的副作用包括最初接受静脉注射双磷酸盐类药物时的急性反映，并伴有类似流感的症状；口服双磷酸盐类药物带来的胃肠道反映；及体重增加。※ 因为双磷酸盐类药物对胎儿可能有威胁，所以不建议孕妇及想要怀孕的女士使用。四、康复治疗，物理治疗，作业治疗和体育锻炼※ 体育锻炼对多数OI患者有益。※ 治疗方案应能促进并维持患者的最佳状态，应包括早期的介入治疗，肌力恢复，有氧锻炼，以及可能条件下的防护离床活动。※ 患者在幼年时有许多机会来锻炼力量和避免诸如斜颈这样的畸形的最佳时期，后者在OI患儿中常见。※ 体位对避免挛缩和畸形极为关键。最好不要让OI患儿长时间以固定姿势斜躺着或坐着。※ 固定不动会降低精益肌肉质量和心血管的健康状态，使得骨密度快速下降。※ 骨折后的治疗对减少固定不动对骨密度和力量的影响极为必要。※ 理疗旨在增强患者的功能性、适应性和独立行动的能力。※ 运动量的制定应该以每个孩童具体的力量和需要为基础，主要依据其身体姿势和耐力训练。※ 娱乐活动能够让OI患儿开心，融入社会，同时身体也能获益。※ 强烈推荐游泳和水疗法。

这是一种遗传性疾病，早在1674年Malebranche就已报道。以后陆续有许多作者如Lobstein(1833)、 Eddowes(1900)进行了临床总结。 Nander Hoeve与d Kleyn(1918)指出本病有三个特点，即骨脆易骨折、蓝巩膜与耳聋，但是最主要是骨折。严重型新生儿出生时，可有20~30处骨折，而且骨折可以急性的、亚急性已有骨膜反应的、性性而有大量骨痴出现的以及已愈合有畸形的。严重的多发骨折病例可死产或在1个月内死亡。有一些新生儿时未见骨折而在二三岁之后轻度外伤引起骨折，此后每年要骨折2~3次。亦有的在入学前开始出现骨折，以后常在断裂长好的骨折处，外伤后再骨折。 一、遗传因素 以往认为是一种家族性疾病，是常染色体显性遗传，但有的是常染色体隐性遗传。据Sillence的4型分类中I与IV型是显性遗传，而Ⅱ、Ⅱ型是隐性遗传的。这说明此症在遗传学渗透性与表现频度不同。近年有人提出凡有家族史阳性的病例宜进行代谢性测定，以查明有无亚临床病例存在。许多病例无家族史，有学者认为这是一种基因新突变引起，此病往往是散发的。基因研究证实I型胶原纤维变化（COLIAI)。 二、临床表现 最突出的现象是骨折。骨折可能是一处，经治疗后愈合，但不久又出现骨折。骨折多数是横行，移位不多（股骨）,亦有斜形骨折（胫腓骨）,骨折多见于下肢，上肢较少见，与正常儿童骨折上肢超过下肢正相反。骨折后经过治疗，生长愈合与正常相同。但日后弯曲畸形却多见。随着年龄增长，骨折次数渐渐减少，在13~14岁之后逐渐恢复正常。 全身检查初生时，脸呈三角形，前额突出，鼻梁低而眼距大，下颌小而发育不全，头颅宽大而软，新生儿多发性肋骨骨折常引起呼吸困难而死亡。两下肢股骨向外向前弯曲，胫骨亦有弯曲，下肢呈“O”形。肌肉不发达。行走迟而困难，身体虚弱。蓝巩膜是一个重要症状，巩膜呈蓝色，无光彩，我国报道的病例中有蓝巩膜的约占10%。多数未见蓝色巩膜。笔者临床追踪蓝巩膜病人到达20岁，蓝色巩膜都已消失。此外，耳聋是一个重要的症状。因颅底耳神经出口变狭而出现耳聋，小时未发现耳聋病例，到成年后可渐渐出现，因此很难作为一个诊断要点。口腔牙齿发育不全，小而黄易脱落。病儿体形矮小，全身关节韧带松弛，常见扁平足与膝外翻。有时出现脊椎侧弯，多是屡发骨折的结果。血液检查无异常。 三、病理变化 主要变化是I型胶原纤维（COLIAI)。有些报道证明胶原纤维正常但交接处有异常，另有报道说胶原纤维生成不良是氨基酸排列异常。正常骨骼中胶原纤维都为I型而不见Ⅱ、Ⅱ、V、V型，但近年报道成骨不全的胶原纤维以IV+V型多见。胶原纤维交接部异常是近年来对此病的重要发现。胶原纤维异常使骨强度下降，因而容易产生骨折。 四、X线表现 长骨皮质薄，骨小梁稀疏，干骺端膨大，长骨细而长，骨密度降低，股骨多次骨折后弯曲呈S型，向外向前隆起，胫骨有同样类似变化。有时股骨向外弯曲，粗而短，中间与两端同样相。长骨无塑形能力，大转子处骨折愈合后向外向前成角。有时骨折后出现大量骨痂，似球形常易误诊为恶性病变。股骨上端可出现髋内翻。颅骨皮质极薄，骨缝明显，严重病例都有脊椎侧弯。单一胸椎弯曲最多见，病儿常伴有鸡胸。骨盆常呈三角形，两侧骼翼分开，膨大渐渐向下缩小，股骨大转子向外突出。 五、治疗 最近此症试行骨髓移植以纠正COLIA1缺陷，带来了希望。氟化钠治疗长期未见好效果。应用氧化锰促进酶的活动以增加骨质强度亦无效。合成性激素治疗无效，钙通宁目前尚无结论。矫形外科治疗主要能矫正股骨和腔骨畸形以便让病儿能站立、行走。1959Sofield与Millar将畸形骨切成几段，纠正弯曲排列呈一直线再用髓内钉、三角针贯穿固定。内固定至少要维持2~3年，越久越好，但日后取出有困难。近年来应用交锁延伸髓内钉是比较理想的方法（Bailey与Dubow1965,Rodriquez与Wickstrom1971),但有人报道手术后骨质疏松，更易产生骨折。

罕见病（rare disease），是指发病率极低、极少见的疾病，但致残致死率高。 世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病。国际确认的罕见病有七千种之多，约占人类疾病的10%。约80%的罕见病为遗传性疾病。 据最新发表的科学研究报告表明，全球约有三亿人受罕见病问题的影响。 罕见病危害下面是三个典型的罕见病： 黏多糖贮积症:细胞溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致活性丧失，给患者带来粗糙面容，混浊角膜，关节僵硬，身材矮小，肝脾增大，智力落后，心脏瓣膜病，耳鼻喉部等病变。法国作家雨果的传世著作《巴黎圣母院》的卡西莫多很可能就是这种病的患者。 成骨不全症:也被称为瓷娃娃，玻璃人。虽然有个好听的名字，但这个好听名字背后却有病人承担着难以想象的疼痛，还有一碰就碎的“玻璃”骨骼。 亨廷顿舞蹈症:舞蹈是多数人希望和愿意欣赏的表演，但是这群患者却由于大脑对称性萎缩而进行不规则的肌肉抽动，情感淡漠、反应迟钝、抑郁等。 尽管罕见，但发生在哪个家庭都是不幸。国内已有超过1600万的罕见病患者，每年新出生罕见病患者超过20万，由于医疗资源严重不平衡，再加上罕见病的临床知晓度低，能够得到明确诊断的患者不到40%，国内罕见病患者的确诊时间需要3-5年，平均诊断成本大于5万。罕见病患者不能得到及时诊断，就不能得到有效的治疗。 如何阻断罕见病家族遗传目前能够诊断的罕见病常见的如假肥大型进行性肌营养不良症（DMD）、黏多糖贮积症、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症、成人多囊肾等。孕前接受遗传咨询和孕期进行产前诊断，是预防罕见病的重要手段，比如开展绒毛和羊水穿刺产前诊断技术。同时植入前胚胎遗传学诊断技术（第三代试管婴儿），在怀孕前阻断罕见病。 通过过生殖医学中心的胚胎植入前遗传学诊断技术(三代试管婴儿)植入健康胚胎，阻断家族耳聋魔咒。

成骨不全症Sillence分型 成骨不全症（OI），又称脆骨病、瓷娃娃、骨膜发育不良。该病比较罕见，患儿易发骨折，轻微的碰撞，也会造成严重的骨折，是一种罕见遗传性骨疾病，存活婴儿发病率约为1/10000 - 1/25000[1,2]，发病男女的比例大约相同。病因不明，多有家族遗传史，是一种先天性遗传疾病，根据基因突变可分成4-11种类型，但有争议。病变主要是遗传突变，基因改变导致导致翻译出来的蛋白质结构错误，是全身性结缔组织疾病。其病变不仅限于骨骼，还常常累及其他结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿。目前多用Sillence分型[3]（1979年）从遗传学角度对该病的分型：[1] Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22-1:85–100.[2] Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD005088.[3]D. 0. SILLENCE,ALISON SENN,AND DANKS,Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta，Journal of Medical Genetics, 1979; 16, 101-116.

碱性磷酸酶主要是成骨细胞的成骨作用，促进骨骼形成。 主要用于骨骼、肝胆系统疾病的鉴别诊断，尤其是黄疸的鉴别诊断。 儿童增高：儿童和青少年碱性磷酸酶比正常人高1～2倍，处于生理性骨骼发育期 降低：影响骨骼发育，甚至骨骼发育停止，成为呆小症、软骨发育不全及恶质病；儿童甲状腺机能不全。 孕妇碱性磷酸酶可以升高。从妊娠第4个月开始 成人碱性磷酸酶升高： 肝脏问题： （1）肝外胆管阻塞：早期ALP即升高，临床常见：1.胰头癌、胆管癌等恶性梗阻。显著增高。2.胆道结石和炎症所致良性梗阻，其增高程度低于恶性梗阻。3.胆囊炎、胆石症、硬化性胆管炎时，ALP可升高。 （2）肝内胆汁淤积：胆汁淤积性肝炎及药物和乙醇引起的肝内胆汁淤积，ALP增高程度往往低于肝外恶性胆道梗阻。 （3）肝癌：原发性肝细胞癌时ALP升高比转氨酶升高明显；转移性肝细胞癌时可出现大分子量的ALP。 （4）肿瘤肝转移，碱性磷酸酶增高，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨细胞瘤、骨肉瘤等 骨骼问题： （1）原发性骨病：如变形性骨炎、佝偻病、骨软化症成骨不全、多骨性纤维性发育不良维生素D中毒症、原发性骨瘤。 （2）继发性骨病：如骨转移瘤、多发性骨髓瘤、甲状旁腺功能亢进、肢端肥大症、甲状腺功能亢进症、肾功能不全骨折愈合、异位性骨化、结节病、骨结核。 特殊情况进食脂肪含量高的食物后可以升高。餐后的O型及B型血个体。 碱性磷酸酶降低碱性磷酸酶降低：镁缺乏、营养不良、甲状腺功能不全、重症慢性肾炎并伴有肾衰、乳糜泻、严重贫血等。 还有一种遗传性低ALP症，此种婴儿血清ALP缺乏，成骨细胞中也缺乏此酶，引起骨中的矿物质严重缺乏，易发生骨折。

骨不全(OI)又称脆骨病,是由Ⅰ型胶原蛋白结构异常、数量不足或翻译后修饰与折叠错误导致的一类结缔组织异常为特点的疾病，是遗传性代谢性骨病。成骨不全的遗传异质性很大，临床表型变异广泛。主要的临床特征是多发性骨折、骨骼畸形、身材矮小、蓝巩膜、进行性耳聋、牙齿改变、关节松弛和皮肤异常等。成骨不全至少有15种亚型（I~XV）,I~IV型占90%以上，是常染色体显性遗传（AD）；致病基因是COLIA1(定位于17q21.33)及COLIA2（定位于7q21.3）。除V型也是常染色体显性遗传外，其他各型均为常染色体隐性遗传，各型的致病基因也不同。群体发病率约为1/10 000。本文论述的是由致病基因COLIA1 与COLIA2 导致的 I~XV型。二、特征性体征患者有轻微外伤及非外伤性骨折；肢体变形；身材矮小；蓝色/灰色巩膜；牙本质发育不全；青春期后进行性听觉障碍；关节脱位、韧带松弛及其他结缔组织异常；婴幼儿囟门闭合晚；B超检测胎儿股骨成角等；有常染色体显性遗传的该病的家族史。三、临床诊断标准1.非外力引起的多发性骨折。2. 蓝色/灰色巩膜；牙本质发育不全；身材矮小；下肢变性等。3.系谱分析符合常染色体显性遗传。4.X线检查有多处陈旧性骨折、骨骼变形及骨密度降低。5.血液维生素D、钙、磷及碱性磷酸酶都在正常范围。四、临床分类目前有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型；根据病情轻重分为3型。（一）根据病情轻重分型1.胎儿型 病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。2.婴儿型较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。3.少年型(迟发型)病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。（二）根据遗传方式及临床表现分型Ⅰ型常染色体显性遗传，骨质脆弱，多发性骨折，蓝巩膜。其中牙正常为A型，成牙不全为B型。Ⅱ型 常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。Ⅲ型常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。五、遗传学检查基因检测是成骨不全临床诊断的“金标准”。大约90%以上的成骨不全与COLIA1、COLIA2突变有关。成骨发育不全的基因突变非常复杂，目前已知这个基因的突变点至少有661种；通常情况下，不同的家系常常有自己的“私有突变”。1.首先确认患儿是是常染色体显性遗传候选基因为COLIA1与COLIA2 。2. COLIA1 与COLIA2基因点突变检测 可选择常见单基因遗传病基因点突变检测。 3.CMA检查如果基因点突变检查没有问题，可继续做基因芯片检查，检查是否有该基因的缺失或重复。因为1%~2%的患者是COLIA1 与COLIA2的拷贝数异常。4 COLIA1 与COLIA2 基因表达分析如果为发现基因突变或拷贝数异常，则需要做皮肤成纤维细胞培养，提取该细胞的mRNA,进行COLIA1 与COLIA2基因全长cDNA的序列分析，确认是否有RNA水平的突变。5.候选基因检测如果上述3想检查都正常，则要复审先前的临床资料，对临床资料充分的中度或重度患者，在考虑对COLIA1 与COLIA2之外的候选基因进行检查。六、遗传咨询按照常染色体显性遗传方式进行遗传咨询。1.先证者父母的风险评估①在轻型的成骨不全患者中，一般情况下，双亲之一有一人为患者；②60%是轻型先证者（患者）为新生基因突变；进行性畸形及围生期致死个体100%的为新生突变致病，其双亲为携带者的可能性极小。2.先证者同胞风险评估 ①双亲之一患病时，先证者同胞的患病率为50%；②父母表现正常时，同胞的患病概率为5%，不能排除双亲之一有体细胞或生殖细胞嵌合体。3.先证者后代的风险评估 其后代的患病率为50%。4.家系其他成员的风险评估先证者双亲的表型与家族成员后代的发病风险有关。患病方双亲的家庭成员后代患病风险大。其他类型的成骨不全遗传规律及相关突变基因。见下表。

患儿 男 3岁 2个月前在家玩耍时摔倒致左股骨中段骨折，门诊给予手法复位、石膏外固定保守治疗，后门诊复查，X线显示：左股骨弯曲，股骨中段并见透亮线影，断端、成角畸形，门诊拟议：成骨不全伴左股骨骨折畸

重庆 蔡文全成骨不全症俗称脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，为一种遗传性疾病，典型表现为骨质脆弱和骨量减少，传统上被分为4型。一、成骨不全症的病因、病理大部分成骨不全症患儿存在编码I型胶原基因的突变。I型胶原是骨、皮肤、肌腱、牙齿和巩膜的主要结构蛋白。成骨不全症患儿的I型胶原突变已被广泛研究。文献报导编码I型胶原的两个基因有超过250种突变与成骨不全症有关。近年来检查I型胶原是否突变的方法有很大的进步。已经从需要皮肤活检、纤维母细胞培养，进行RNA和蛋白分析，转变为抽血直接进行DNA分析。这些改变提高了分子分析的速度和敏感性，为临床诊断不典型病例、基因咨询和产前诊断提供了新方法。最近科学研究证实，在严重的成骨不全症患儿，约30％无I型胶原的结构或数量的异常。这些病例可能存在其他骨蛋白异常。骨质脆弱是成骨不全症的主要表现。严重的患儿可能10年间会发生超过100次骨折。正常骨的强度依赖于3方面：（1）骨骼的质量，（2）骨量，（3）骨质的空间排列或骨形态。成骨不全症患儿这三个方面均受累。成骨不全症骨骼脱钙后切片在偏光镜下观察发现与正常相比板层状结构变得不规则，严重受累者更明显。成骨不全症组织学检查发现皮质骨和骨小梁骨量均减少。皮质变薄，骨小梁亦变薄并且他们的数量下降。长骨若皮质变薄则很容易折断。椎体若骨小梁量减少则容易发生压缩骨折。肌肉体积与力量对骨骼形成有促进作用。成骨不全症患儿由于骨折、手术、慢性骨骼疼痛、父母过度保护而长期反复制动，使骨小梁量和皮质厚度下降，造成恶性循环——“骨折－制动－骨折”。要改善皮质变薄、骨质脆弱的长管状骨强度的唯一方法是增加其直径。但不幸的是，如前面所述，在大多数的成骨不全症患儿其长骨骨干直径下降。这进一步降低了长骨的强度。成骨不全症患儿其他常见的形态问题是肢体的弯曲畸形，畸形的顶点处容易反复骨折，只有手术矫形后才可降低这一危险。对成骨不全症病理变化的理解有助于了解对该病的现代治疗原则。二、目前命名、及成骨不全症的新类型Sillence根据临床表现和基因型将该病分为4型：I型仅表现为轻微症状，无骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在围产期即死亡。III型为存活后表现最严重的类型。这些患儿身材矮小，骺板异常，因为多次骨折导致肢体和脊柱进行性畸形。IV型，轻度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患儿。该分型已经应用多年。但是，它也存在不足。现代DNA研究表明几乎所有的I型成骨不全症，70－75％的II－IV型成骨不全症为编码I型胶原的基因突变。这些基因的突变类型超过了250种，导致临床表现轻重不一，重者出生时既已经死亡，轻者终生无症状。因而临床严重程度，而不是简单彼此截然不同的四型，可能会更好的反映成骨不全症的临床和分子水平的多样性。另外一个改变成骨不全症命名的原因是最近发现了新型的成骨不全症。新发现的三型成骨不全症有其独特的临床和组织学特征。它们均无I型胶原突变，为非胶原突变型成骨不全症，其各自的潜在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全症患儿骨折后容易出现增生性骨痂、前臂骨间膜早期钙化、及干骺端硬化带。患儿无蓝巩膜或牙齿发育不良。髂骨组织学研究表明板层骨排列不规则（鱼网状），而典型的IV型成骨不全症骨胶原纤维互相平行排列。其遗传类型为常染色体显性遗传，临床表现轻重不等，大部分为中度严重病例。VI型成骨不全症为矿化障碍。患儿容易多次骨折、椎体压缩、长管状骨畸形。巩膜颜色正常、无牙齿发育不良、血清碱性磷酸酶水平轻度升高。骨密度下降。头颅无缝间骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、长骨和肋骨可见骨质软化所致的疏松带，但不像佝偻病一样累及骺板。其最典型的组织学变化为类骨质丰富（未矿化的骨基质），而患儿无低钙血症、低磷血症或Vit D缺乏等代谢疾病。另外，偏光显微镜下观察失去板层排列，常呈鱼鳞样排列。VII型成骨不全症见于魁北克北部地区人群。典型表现为四肢变短和髋内翻。其他的临床和组织学表现类似于典型的IV型成骨不全症。遗传类型为常染色体隐性遗传。因为结构蛋白的一个等位基因突变即可发病，因而此型成骨不全症不是I型胶原病。可见成骨不全症应该更确切的被认为是一类临床疾病，可由不同的基因疾患（胶原型或非胶原型）所致，他们的共同特征是骨质脆弱、骨量下降。三、成骨不全症的现代药物治疗最近采用双膦酸盐类药物治疗成骨不全症取得满意疗效。双膦酸盐为人工合成的焦膦酸盐类似物，它与骨骼中的羟基磷灰石结合，特异性阻滞破骨细胞介导的骨质吸收。文献报导的帕米膦酸钠的副作用有如下几方面。最常见的为急性发热反应，通常见于第一次注射时，约见于85％的病例。轻度低钙血症、白细胞减少和一过性骨疼痛、呕吐也见报导。近来文献报道Pamidronate或Zoledronate输入后出现症状性低血钙，通常与低镁血症或手术后引起Vit D缺乏或甲状旁腺功能障碍有关。双膦酸盐药物治疗儿童疾病的安全性得到证实，不影响患儿的生长、骺板形态无改变、骨折愈合亦不受影响。双膦酸盐药物治疗对年轻女孩的影响尚未进行系统研究，但病例报导尚未见副作用。动物试验表明虽然双膦酸盐治疗剂量无致畸作用，但他们可通过胎盘并在胎儿体内尤其骨组织内聚集 。由于双膦酸盐可终生存在于体内，需要长时间随访研究以除外这些药物对患者和后代的迟发性副作用。双膦酸盐类药物治疗对成骨不全症患儿的主要作用为增加皮质骨厚度。这是阻滞了骨内膜破骨细胞骨吸收，而不干扰长骨表面成骨细胞新骨形成的结果。皮质增厚使骨骼变坚强，从而使患儿可接受矫形手术髓内固定和康复治疗（理疗和作业治疗）。四、成骨不全症的矫形治疗因为双膦酸盐药物并不能治愈成骨不全症，大部分重度患儿及部分轻度患儿需要髓内金属固定以支撑长骨。不能利用钢板固定，因为螺钉固定不牢靠、而且钢板上下方骨折率高。传统上对严重的成骨不全症患儿，在开始站立、能独立行走之前就应该行下肢髓内固定，以预防下肢畸形。但在开始采用帕米膦酸钠治疗后，一般不再对站立之前的患儿行髓内固定治疗。若患儿髓腔不够宽，可暂时性支具保护直至髓腔允许髓内固定。轻度成骨不全症，下肢无畸形，骨折率很低者不需要髓内固定。可延长髓内钉可随骨骼生长而延长，主要用于股骨，胫骨应用报道尚少。Dubow-Bailey型可延长髓内钉作为标准技术应用了数十年。但其并发症发生率高（移位，T柄脱落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力学并发症。这种髓内钉不需要进行膝关节切开，而是经大转子插入，如同治疗成人骨折一样。术后应尽可能减少制动的时间，以避免术后骨量丢失。除非截骨处非常不稳定，一般不用石膏裤固定，可支具固定。患儿可坐起。一般术后3周去除石膏，穿戴支具，逐渐开始直立负重。上肢行髓内固定的指征主要为两个：（1）因畸形导致上肢功能障碍，不能使用支具、行走器、妨碍患儿活动（2）反复骨折。前臂可采用细的克氏针固定，在肱骨可采用克氏针或可延长髓内钉固定。对可延长髓内钉和不可延长髓内钉的对比研究发现可延长髓内钉约20％－40％需再次更换，而不可延长髓内钉50％需再次手术更换，并发症发生率前者72％，后者50％。最近蒙特利尔Shriners医院分析82例髓内钉固定患儿，不可延长髓内钉再手术率51％，可延长髓内钉27％需要再次手术。两组并发症发生率均为55％。因而可延长髓内钉可以降低手术次数，同时其并发症并不高于传统髓内钉。帕米膦酸钠治疗后可改善骨质量，使髓内钉固定更稳定，髓内钉的改进也同时降低了机械力学方面的并发症。五、成骨不全症的康复治疗原则在开始双膦酸盐药物治疗之前已经发展了系统的康复治疗计划。现在随着帕米膦酸钠的治疗降低了骨质的脆弱性、站立和行走的预后更好，康复治疗效果更佳。成骨不全症患儿可能会出现长骨弯曲畸形、椎体压缩、脊柱畸形、废用性肌肉萎缩、斜头畸形、髋关节外旋屈曲畸形、马蹄足畸形。这些疾患会干扰患儿的运动功能尤其头和躯干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家长害怕处理和过度保护也会妨碍患儿的独立生活功能。成骨不全症患儿康复治疗的主要目的是（1）促进粗大运动功能的发育，（2）协助各种安全的主动活动，（3）促进独立生活功能从而提高生活质量。康复治疗计划随年龄而异。在早期婴儿阶段，鼓励父母轻柔地护理患儿。轮流左右侧卧有助于预防枕骨变扁，斜颈畸形及髋关节屈曲外旋畸形。仅在患儿清醒时采取俯卧位。父母应学会如何刺激上肢和下肢的主动活动。父母可以协助患儿进行轻柔的主动活动，但应避免剧烈的对角和旋转活动以避免骨折。在爬行节段，鼓励各种形式的节段运动（滑动、蛇行、交替爬行）。虽然交替爬行对患儿最终的站立和行走并不重要，但上肢负重有助于日后推动轮椅、或扶拐行走。在开始站立阶段，III型和IV型成骨不全症患儿能扶持下站立者应行股骨和胫骨髓内固定以预防骨折和畸形。术后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及随后恢复行走功能。尽可能鼓励行走。在水池中负重、踩踏三轮车、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康复治疗。利用俯卧位锻炼伸髋肌肉和股四头肌预防出现屈髋挛缩。若患儿股四头肌肌力足够，将膝－踝－足支具换为踝－足支具以预防胫骨弯曲畸形。理疗还包括制定健身计划，训练柔韧性、耐力和力量。六、未来的治疗双膦酸盐并不能治愈成骨不全症，它并不能改变基因缺陷。有人试用骨髓移植治疗成骨不全症，结果不一。首先，成骨细胞的嫁接能力不强，因而有人研究在输入前进行成骨细胞的分离与扩增。第二个问题是使用免疫抑制剂，它对骨质亦有破坏。其他学者从患儿体内分离出变异的成骨细胞，进行基因修饰后再输回体内。也有人利用核酶特异性灭活突变的胶原基因。另外的途径为利用转运RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但这些基因治疗方法短时间内尚不能应用于临床。小结过去的10年中对成骨不全症的治疗有很大进展。对成骨不全症的机制有了更多的了解。已有新的非胶原性成骨不全症被发现，吸引人们探究导致这种遗传性疾病的新的突变方式。早期应用双膦酸盐药物、及时手术治疗和康复治疗改变了成骨不全症的自然病程。新的治疗如基因治疗需要进一步研究医生简介：蔡文全、男，主治医师，主要研究领域：儿童肢体矫形（脑瘫后遗畸形、先天性马蹄足、手足畸形、肢体创伤后遗症、肢体不等长），成骨不全、儿童四肢骨折等。