风湿病

中年男性，有技工手，肌酶升高，呼吸困难，CT提示肺间质病变，与院外先后经过环磷酰胺，他克莫司、环孢素等治疗1年余，病情时有复发，呼吸困难逐渐加重，CT提示病变增多。入院后充分评估病情，根据患者自身病情

自身免疫性疾病影响了世界上5%~8%的人口，给患者造成了巨大的痛苦。迄今，人类已经发现了超过100多种自身免疫性疾病，有全身性的（如系统性红斑狼疮，可影响皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统等），也有器官特异性的（如1型糖尿病，主要影响胰腺）。图1.自身免疫性疾病美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）列出了一份相对全面的自身免疫性疾病清单。如果我们把自身免疫性疾病作为一个整体来衡量，其发病率可能超过心脏病和癌症，已然成为了健康的头号杀手。-01-常见的八种自身免疫性疾病自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病。一般而言，健康的免疫系统应处于一种动态平衡，促炎反应和抗炎反应相互作用，共同维持免疫稳态。在理想状态下，免疫系统可以通过中央耐受和外周耐受来维持对自身抗原和无害环境因素（过敏原、共生菌群等）的无反应性。在病原体入侵或自身细胞变异的情况下，免疫系统启动，开始识别并清除这些致病因素。成功地消除后，免疫系统将再次恢复到免疫稳态。然而，如果机体不能有效地实现免疫稳态，持续的免疫过度活跃或抑制，则可能导致自身免疫病或癌症的发生。图2.癌症和自身免疫性疾病最常见的八种自身免疫性疾病：▉ 银屑病银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症皮肤病，主要症状：皮肤红斑、鳞屑、瘙痒，伴关节疼痛。银屑病影响全球2%～3%的人口。银屑病常见诱因包括压力、感染和环境因素。▉ 桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎，是免疫系统攻击产生甲状腺激素的细胞，导致甲状腺功能低下。桥本甲状腺炎症状包括：甲状腺肿大，颈部前部肿胀、体重增加、疲劳、抑郁、关节和肌肉疼痛、怕冷、心率减慢、月经过多或不规则。女性发病率比男性较高。▉ 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮，是一种累及皮肤、关节甚至内脏器官的炎症性结缔组织病，多发于女性。系统性红斑狼疮常见症状包括：蝶形皮疹、光过敏、肌肉和关节疼痛、疲劳、发热等。▉ 类风湿性关节炎类风湿性关节炎是最常见的慢性自身免疫性疾病之一，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症。类风湿性关节炎常见症状包括：关节疼痛、压痛和肿胀、关节僵硬、体重减轻、乏力、虚弱。女性患病率是男性的2-3倍。▉ 1型糖尿病1型糖尿病是自身免疫系统攻击胰岛β细胞，从而破坏导致胰岛素分泌绝对减少，从而出现高血糖的一种自身免疫性疾病。好发于儿童、青少年时期。常见症状是口渴、多饮、多尿、多食以及乏力消瘦、体重急剧下降等症状十分明显。▉ 毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿，是甲状腺产生过多的甲状腺激素，导致甲状腺功能亢进。其症状包括：紧张或焦虑、乏力、快速不规则的心跳、手颤抖、血压升高、出汗、怕热、体重减轻、月经不调、甲状腺肿。Graves病发病率约为5‰，女性常见。▉ 炎症性肠病炎症性肠病，是一种长期、特发性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病、溃疡性结肠炎。炎症性肠病常见症状包括：胃痛、腹胀、持续性腹泻、便血、体重减轻、乏力、腹腔疾病。成年人炎症性肠病发病率约1.3%。▉ 麦胶性肠病麦胶性肠病也称乳糜泻，当机体摄入含有面筋类食物后，出现腹痛、呕吐、腹泻、体重减轻、关节痛、典型皮疹、疲劳等症状。避免食用面筋，则可避免出现乳糜泻。-02-AARDA列出的自身免疫性疾病清单下面自身免疫性疾病清单来自自身免疫协会官方网站（autoimmune.org），顺序是依据疾病英文名称的首字母，与发病率无关：图3.自身免疫性疾病种类远超100种1.贲门失弛缓症（Achalasia）2.阿狄森氏病（Addison’sdisease）3.成人斯蒂尔病（AdultStill'sdisease）4.丙种球蛋白缺乏症（Agammaglobulinemia）5.斑秃（Alopeciaareata）6.淀粉样变性（Amyloidosis）7.强制性脊柱炎（Ankylosingspondylitis）8.抗肾小球基底膜抗体肾炎（Anti-GBM/Anti-TBMnephritis）9.抗磷脂综合征（AntiphosPholipidSyndrome，APS）10.自身免疫血管性水肿（Autoimmuneangioedema）11.自身免疫自主神经机能障碍（Autoimmunedysautonomia）12.自身免疫性脑脊髓炎（Autoimmuneencephalomyelitis）13.自身免疫性肝炎（Autoimmunehepatitis）14.自身免疫性内耳疾病（Autoimmuneinnereardisease，AIED）15.自身免疫性心肌炎（Autoimmunemyocarditis）16.自身免疫性卵巢炎（Autoimmuneoophoritis）17.自身免疫性睾丸炎（Autoimmuneorchitis）18.自身免疫性胰腺炎（Autoimmunepancreatitis）19.自免疫性视网膜病变（Autoimmuneretinopathy）20.自身免疫性荨麻疹（Autoimmuneurticaria）21.急性运动感觉性轴索型神经病（Axonal&neuronalneuropathy，AMAN）22.巴洛病（Balódisease）23.白塞病（Behcet’sdisease）24.良性黏膜类天疱疮（Benignmucosalpemphigoid）25.大疱性类天疱疮（Bullouspemphigoid）26.巨大淋巴结增生症（Castlemandisease，CD）27.乳糜泻（Celiacdisease）28.查加斯病（Chagasdisease）29.慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变（Chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy，CIDP）30.慢性复发多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO）31.Churg-Strauss综合征（Churg-StraussSyndrome，CSS）32.Cogan综合征（Cogan’s syndrome）33.冷凝集素病（Coldagglutinindisease34.先天性心脏传导阻滞（Congenitalheartblock）35.柯萨奇病毒性心肌炎（Coxsackiemyocarditis）36.CREST综合征（CRESTsyndrome）37.克罗恩病（Crohn’sdisease）38.疱疹样皮炎（Dermatitisherpetiformis）39.皮肌炎（Dermatomyositis）40.德维克氏病（Devic’sdisease）41.盘状狼疮（Discoidlupus）42.Dressler综合征（Dressler’ssyndrome）43.子宫内膜异位症（Endometriosis）44.嗜酸细胞性食管炎（Eosinophilicesophagitis，EoE）45.嗜酸细胞性筋膜炎（Eosinophilicfasciitis）46.结节性红斑（Erythemanodosum）47.原发性混合型冷球蛋白血症（Essentialmixedcryoglobulinemia）48.Evans综合征（Evanssyndrome）49.纤维肌痛（Fibromyalgia） 50.纤维性肺泡炎（Fibrosingalveolitis）51.巨细胞动脉炎（Giantcellarteritis）52.巨细胞心肌炎（Giantcellmyocarditis）53.肾小球肾炎（Glomerulonephritis）54.Goodpasture综合征（Goodpasture’ssyndrome）55.肉芽肿性多血管炎（GranulomatosiswithPolyangiitis，GPA）56.格雷夫斯病（Graves’disease）57.格林-巴利综合征（Guillain-BarreSyndrome）58.桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’sthyroiditis）59.溶血性贫血（Hemolyticanemia）60.Henoch-Schonlein紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）61.疱疹妊娠或妊娠性类天疱疹（Herpesgestationisorpemphigoidgestationis）62.化脓性汗腺炎（HidradenitisSuppurativa）63.低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia）64.IgA肾病（IgANephropathy）65.IgG4相关硬化性疾病（IgG4-relatedsclerosingdisease）66.免疫性血小板减少性紫癜（Immunethrombocytopenicpurpura，ITP）67.包涵体肌炎（Inclusionbodymyositis，IBM）68.间质性膀胱炎（Interstitialcystitis，IC）69.幼年型关节炎（Juvenilearthritis）70.青少年肌炎（Juvenilemyositis）71.川崎病（Kawasakidisease）72.Lambert-Eaton综合征（Lambert-Eaton syndrome）73.白细胞分裂性脉管炎（Leukocytoclasticvasculitis）74.扁平苔藓（Lichenplanus）75.萎缩性硬化性苔藓（Lichensclerosus）76.木样结膜炎（Ligneousconjunctivitis）77.线性IgA疾病（LinearIgAdisease）78.慢性莱姆病（Lymediseasechronic）79.美尼尔病（Meniere’sdisease）80.显微镜下多发性血管炎（Microscopicpolyangiitis）81.混合性结缔组织病（Mixedconnectivetissuedisease）82.蚕蚀性角膜溃疡（Mooren’sulcer）83.Mucha-Habermann病（Mucha-Habermanndisease）84.多灶性运动神经病（MultifocalMotorNeuropathy）85.多发性硬化症（MultipleSclerosis）86.重症肌无力（Myastheniagravis）87.肌炎（Myositis）88.嗜睡症（Narcolepsy）89.新生儿狼疮（NeonatalLupus)90.中性粒细胞减少症（Neutropenia）91.眼瘢痕性类天疱疮（Ocularcicatricialpemphigoid）92.视神经炎（Opticneuritis）93.复发性风湿病（Palindromicrheumatism）94.熊猫病（PANDAS）95.副肿瘤性小脑变性（Paraneoplasticcerebellardegeneration）96.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria）97.Parry-Romberg综合征（ParryRombergsyndrome）98.睫状体平坦部炎（Parsplanitis）99.Parsonage-Turner综合征（Parsonage-Turner syndrome）100.天疱疮（Pemphigus）101.周围神经病变（Peripheralneuropathy）102.静脉周脑脊髓炎（Perivenousencephalomyelitis）103.恶性贫血（Perniciousanemia）104.POEMS综合征（POEMSsyndrome）105.结节性多动脉炎（Polyarteritisnodosa）106.多腺综合征I型、II型、III型（PolyglandularsyndromestypeI,II,III）107.风湿性多肌痛（Polymyalgiarheumatica）108.多发性肌炎（Polymyositis）109.心肌梗死后综合征（Postmyocardialinfarctionsyndrome）110.心包切开后综合征（Postpericardiotomysyndrome）111.原发性胆汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis）112.原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis）113.孕激素性皮炎（Progesteronedermatitis）114.银屑病（Psoriasis）115.银屑病关节炎（Psoriaticarthritis）116.纯红细胞再生障碍（Pureredcellaplasia）117.坏疽性脓皮病（Pyodermagangrenosum）118.雷诺现象（Raynaud’sphenomenon）119.反应性关节炎（ReactiveArthritis）120.反射交感性营养不良（Reflexsympatheticdystrophy）121.复发性多软骨炎（Relapsingpolychondritis）122.不宁腿综合症（Restlesslegssyndrome）123.腹膜后纤维化（Retroperitonealfibrosis）124.风湿热（Rheumaticfever）125.类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）126.结节病（Sarcoidosis）127.Schmidt综合征（Schmidt syndrome）128.巩膜炎（Scleritis）129.硬皮病（Scleroderma）130.干燥综合征（Sjögren’ssyndrome，SS）131.精子和睾丸自身免疫（Sperm&testicularautoimmunity）132.僵人综合征（Stiffpersonsyndrome）133.亚急性细菌性心内膜炎（Subacutebacterialendocarditis）134.Susac综合征（Susac’ssyndrome）135.交感性眼炎（Sympatheticophthalmia）136.系统性红斑狼疮（Systemic LupusErythematosus，SLE）137.Takayasu动脉炎（Takayasu’sarteritis）138.颞动脉炎（Temporalarteritis）139.甲状腺眼病（Thyroideyedisease，Ted）140.Tolosa-Hunt综合征（Tolosa-Hunt syndrome，THS）141.1型糖尿病（Type1diabetes，TIDM）142.溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis，UC）143.未分化结缔组织病（Undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD）144.葡萄膜炎（Uveitis）145.血管炎（Vasculitis）146.白癜风（Vitiligo）147.小柳原田病（Vogt-Koyanagi-HaradaDisease）148.抗体型自身免疫性溶血性贫血（Warmautoimmunehemolyticanemia）

生物制剂是一类通过阻断某种特定炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥作用的药物，目前已广泛应用于风湿免疫疾病的治疗中。作为一种新型的抗风湿药物，它能有效改善风湿免疫患者的疾病症状，提高广大患者的生活质量。然而，尽管生物制剂疗效显著，却仍有不良反应发生风险，其中最常见的是注射部位反应。本文整理了相关内容，以期帮助临床医生与患者了解注射部位反应相关信息和使用生物制剂的正确方法。注射部位反应指的是注射药物后发生在注射部位周围的一系列症状，表现为红斑、疼痛、肿胀或瘙痒等，发生率在30%以下。注射部位局部反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低，平均持续时间为3-5天，大部分可以自行缓解。2010年，英国药品和健康产品管理局（MHRA）在《药物安全更新》上报道了贝伐珠单抗（现主要用于抗肿瘤）引起的过敏反应和注射部位反应，并指出在降低注射速度或在症状完全消退后使用抗组胺药或皮质类固醇的情况下，再次注射可能对该药耐受。再激发用药应在考虑个体治疗目的、准确评估过敏反应/注射部位反应的严重程度后决定。注射部位反应通常是由于不规范的操作、注射时靠近血管、生物制剂的理化性质或对媒介物成分的反应等导致，一般与药效及抗药抗体等无关。出现注射部位反应时，一般无需中止用药，可采用局部冷敷法，不可用手去抓挠，以免引起局部皮肤感染。若局部物理治疗后症状见明显改善，可用皮质类固醇或口服抗组胺药缓解不适。需注意：部分患者还会出现注射部位反应再现，即在最近一次的注射点有皮肤反应，同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应是一过性的，而且治疗后不再复发。大多数生物制剂为皮下注射，少部分为静脉输注。其注射部位为大腿中部前侧、腹部（除脐周5cm范围内）和上臂外侧区域（见图1），每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3cm。若患者自己注射，则不应使用上臂的外部区域。禁止注射于皮肤触痛、瘀伤、发红或发硬部位。若患有银屑病，应尽量避免将药物直接注射到任何隆起、增厚、发红或有鳞片的皮肤斑点（“银屑病皮肤病灶”）内。一、注射前的准备1.生物制剂预填充注射器取出冰箱后在室温静置15-30分钟，使药物溶液达到室温。2.确保预填充注射器内的溶液为透明溶液，无色或浅黄色，且基本无可见颗粒物。否则，不得注射此溶液。3.使用肥皂和温水清洗双手。二、注射药物中1.预填充注射器取下针帽后，针头末端可能有一滴液体，这属于正常现象。2.注射前，用酒精棉球按圆周运动的方式擦拭干净注射部位。3.注射时，一只手轻轻捏住注射区域边缘皮肤至鼓起，另一只以拿铅笔姿势手持注射器，按45°-90°的角度快速地将针头插入皮肤（如图2）。4.松开捏住的皮肤后，应用手在注射器的底部将其固定住，使其平稳，将药物以缓慢而且稳定的速度注射到皮肤中，注射药液速度不宜过快。5.针头拔出时的角度也应保持45°-90°，可按压注射部位10秒，避免出血。必要时，可用创可贴覆盖注射部位。（自动针也可按说明书自行注射）生物制剂具有较为复杂的结构，其中的蛋白质稳定性差，物质结构中的非共价键稳定性也差，并且容易受一些外力因素的影响，如温度和摇动等都会破坏其稳定性，对生物制剂进行延长保存、加热或者改变其pH值、有机溶剂、氧气条件等都会影响蛋白质结构。外界的储存条件和运输条件改变也会直接影响生物制剂的安全性和特性，一般情况下要求保证生物制剂的避光储存，并且将储存流通的温度控制在2-8℃之间，不可对其进行冷冻保存。此外，生物制剂在溶解后应立即使用。已证明其在2-8℃的条件下可保持48小时的化学和物理稳定。如果不能及时使用，应将西林瓶中溶解后的注射液贮存于2-8℃冰箱内，且不超过6小时，除非溶解是在严格控制并经过验证的无菌条件下进行的。文章作者：格地章文章来源：医学界风湿免疫频道