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康庆林主任医师 上海市第六人民医院 骨科-修复重建科 what？ 低龄高热病，两两条腿分开，距离几乎分不开，是不是不适合采用外固定？ 采用外固定也好，内固定也好，这不是你定的，是我定的，那么你在这里问100遍，也不如到我的门诊来看五分钟，你来了，我一看，我一拍片子，我要把你的，让你把这个外罩都脱下来，只穿内裤站在那里，我们要查体检查，然后结合片子，然后我们综合分析，给你一个好的结果，告诉你可以打钢板，可以用外固定，可以用内固定，难道这样的结果不比你在网上问这么多好吗？ 呃，我看你。 也非常着急，非常想这么多，那么低龄这个疾病，低血磷性佝偻病和我们正常的佝偻病，和我们常见的营养不良性的缺钙的佝偻病是不一样的，既然你问了这么多，我也第一个结束你的回答，第二个我赠你一个200块的问诊券，好吧。2023年02月14日
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潘嘉严主任医师 芜湖市第一人民医院 儿童内分泌科 【标准·方案·指南】中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南本文刊于：中华儿科杂志,2022,60(5) :387-394DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092作者：中华医学会儿科学分会儿童保健学组中华儿科杂志编辑委员会通信作者：毛萌，Email：dff@126.com摘要维生素D营养与儿童健康关系密切。为了提高儿童健康工作者对维生素D营养问题的认识，特制订“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”，对维生素D营养相关的16个临床问题按循证方法予以分级解答，同时澄清维生素D营养相关概念，确定儿童评估维生素D营养状况分级标准，以指导儿童健康工作者的临床实践。 维生素D缺乏性佝偻病曾经是严重危害我国儿童健康的疾病，是儿童的“四防”疾病之一。虽然维生素D仍然被称为抗佝偻病维生素，但维生素D的生物学作用已从骨健康拓展到全身各系统健康。维生素D内分泌和自分泌或旁分泌机制已经确立，维生素D功能归属到激素范畴。中华儿科杂志于2008年和2010年相继发表“维生素D缺乏性佝偻病防治建议”“儿童微量营养素缺乏防治建议（维生素D缺乏、钙缺乏）”，对规范维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病的诊断、治疗和预防起到了积极作用。机体能通过日光照射获得所需要的维生素D，但现代生活方式和环境的改变使儿童户外活动受限，儿童维生素D不足与缺乏的高危因素仍存在，预防维生素D不足与缺乏依然是儿童保健工作重点之一。血清25（OH）D检测方法日益普及使得通过检测血清25（OH）D可以明确机体维生素D营养状况。维生素D缺乏性佝偻病是长期维生素D缺乏的结果，佝偻病是临床诊断，维生素D缺乏是生化诊断，随着对维生素D与健康关系认识的加深和检测技术的提高，对佝偻病的管理上升到对维生素D缺乏的管理。同时，各类维生素D制剂有其不同的适用范围，需要临床医生科学使用。这些诸多变化给新时代临床儿科医生和儿童健康工作者带来了新的问题和困惑。为此，2018年8月中华医学会儿科学分会儿童保健学组、中华儿科杂志编辑委员会组织儿科、儿童保健科、循证医学等领域的专家成立中国维生素D营养相关临床问题实践指南撰写工作组（简称指南撰写工作组）。专家们在全面文献检索的基础上，以问题为导向，严格评估文献分级，经反复讨论修改，历时3年终于完成“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”（以下简称本指南）撰写工作。本指南不以“佝偻病”为关注点，而侧重维生素D营养相关临床问题，以指导儿童健康工作者的临床实践。一、指南制定过程严格遵循“世界卫生组织指南制订手册”和“制订/修订《临床诊疗指南》的基本方法及程序”，并按照指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）进行制订和报告。本指南已在国际实践指南注册平台注册，注册号IPGRP-2020CN114，计划书可通过该平台获取。本指南参考有相对普遍指导意义的证据制订推荐意见和推荐强度。指南使用者可不拘泥于指南的推荐意见和推荐强度，对儿童维生素D的营养进行个体化管理。1.指南撰写工作组与利益冲突管理：成立由儿科、儿童保健科及循证医学等领域专家组成的指南撰写工作组。工作组成员有计划按步骤实施临床问题调查、证据评价与分级、推荐意见共识达成，并声明有无相关的经济与学术利益冲突。2.资金来源：山东达因海洋生物制药股份有限公司承担文献检索和讨论会所需费用。3.指南使用和目标人群：供各级医疗机构的儿科医生、儿童保健科医生、儿科护理人员和全科医生使用。推荐意见的目标人群为0~18岁儿童。4.构建指南临床问题：指南撰写工作组通过专家讨论、问卷调查、个人访谈等多种形式，收集临床医生最关注的临床问题。通过专家访谈，收集整理与儿童维生素D缺乏和营养性佝偻病相关的50个问题；随之开展问卷调查，筛选出临床关注度较高的35个问题。构建问题遵循临床研究设计时使用的“PI（E）CO”原则，P代表研究对象（participants）；I（E）代表干预（intervention）或暴露（exposures）；C代表比较（control）；O代表结局指标（outcome）。经多轮专家讨论，最终确定16个临床问题。5.证据的检索、评价与分级：根据构建的临床问题，系统检索PubMed、Embase、CochraneLibrary和中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，同时检索NICI、NGC等指南数据库，获取相关文献。检索时限均为建库至2021年3月。针对纳入的不同研究类型采用不同的质量评价工具进行评价，采用AMSTAR评价系统评价的质量，采用Cochrane偏倚风险评价工具评价随机对照试验的质量，纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）评价观察性研究的质量。同时由2位专家分别独立评价，若评价出现分歧时，通过讨论或者咨询第三者达成一致结局。基于证据体的结果，采用推荐意见分级的评估、制定及评价（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法对证据和推荐意见进行分级（表1）。根据GRADE评价方法，证据质量可分为高、中、低、极低4个等级。随机对照研究的初始证据等级为高，观察性研究为低，分级过程中从5个降级因素（局限性、不精确性、不一致性、间接性、发表偏倚）和3个升级因素（效应量大、剂量反应关系、负偏倚）对证据体进行动态评价。6.形成推荐意见：基于检索纳入的文献，指南制定小组从证据质量、干预措施的利弊关系、成本效果、患者的偏好与价值观以及资源的可及性等多维度形成推荐意见，推荐意见分为强推荐和弱推荐。指南制定中出现文献检索难以找到证据或证据质量低无法被采纳的问题时采用德尔菲法进行投票表决。7.撰写初稿和外审：2018年8月成立指南撰写工作组。2019年7月完成关于我国儿童维生素D缺乏防治现状的调查。根据调查得出的问题，组织3次指南撰写工作组会议。2020年7月完成儿童维生素D相关临床问题的构建。基于这些问题进行文献检索。2021年6月完成第1稿，历经指南撰写工作组专家3次研讨，5次修改，共计13位专家审阅。8.指南传播、实施与评价：指南将通过中华儿科杂志进行传播。中华医学会儿科学分会将对指南推荐意见的结局指标和绩效评估进行监测，对比分析基线测量的结果和指南干预后的结果。9.指南的更新：将根据证据和相关政策的改变，4年左右予以适时更新。 二、维生素D营养相关概念临床问题1：如何评估维生素D营养状况和分级？推荐意见1：建议用血清25（OH）D水平评估维生素D营养状况（1B）；根据血清25（OH）D水平对维生素D营养状况分级，分为维生素D缺乏［25（OH）D<30nmol/L］、维生素D不足［25（OH）D30~50nmol/L］、维生素D充足［25（OH）D>50~250nmol/L］和维生素D中毒［25（OH）D>250nmol/L］4个等级（2D）。血清25（OH）D水平是评估维生素D营养状况的最佳指标。1项共纳入32项（n=4210）随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）的系统评价显示，补充维生素D可显著提高血循环中25（OH）D水平（加权均数差34.1nmol/L，95%CI 28.9~39.2，I2=97%），表明血清25（OH）D水平是反映维生素D营养状况的可靠指标。维生素D营养状况分级是基于血清25（OH）D水平与骨健康关系确立的。当血清25（OH）D水平<30nmol/L时，营养性佝偻病发生率升高。RCT研究（n=72）表明佝偻病患儿血清25（OH）D水平处于（30.2±13.2）nmol/L，其中43%患儿25（OH）D<30nmol/L，血清25（OH）D水平长期<30nmol/L有发展为营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”将血25（OH）D水平安全上限定为250nmol/L；血清25（OH）D水平>50~250nmol/L为维生素D充足。临床问题2：为什么以血清25（OH）D水平<30nmol/L定义维生素D缺乏？推荐意见2：当血清25（OH）D水平<30nmol/L时，发生营养性佝偻病的风险增高（2D）。全球不同学术组织所采用的定义维生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5nmol/L等，尚无统一的儿童维生素D缺乏的血清学诊断界值。对维生素D缺乏的定义是以维持骨骼矿化和钙磷代谢正常状况为先决条件而确立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。单中心回顾性研究（n=214）检测患者血清25（OH）D、甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）、钙、磷和碱性磷酸酶水平，分析其相关性，结果显示当25（OH）D水平<34nmol/L时，PTH升高（R2=0.454，P<0.001，95%CI 27~41nmol/L）；其中17例经放射性检查确诊的佝偻病患儿血清25（OH）D<34nmol/L，16例（94.1%）PTH水平>50 ng/L。表明血清25（OH）D<30nmol/L有发生营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”指出，当血清25（OH）D水平<30nmol/L时，营养性佝偻病的发生风险升高。 三、血清25（OH）D和碱性磷酸酶临床问题3：血清25（OH）D的适宜水平？推荐意见3：血清25（OH）D水平以>50~125nmol/L为宜（2D）。虽然血清25（OH）D处于>50~250nmol/L被定义为维生素D充足，但美国医学研究所（InstituteofMedicine，IOM）推荐的适宜血清25（OH）D水平为50~125nmol/L，并认为血清25（OH）D>125nmol/L存在潜在危害，如尿钙排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。临床问题4：补充维生素D前需要监测血清25（OH）D水平吗？推荐意见4：对儿童补充常规推荐量的维生素D前无须监测血25（OH）D水平（1D）。每日补充400~800U的维生素D是安全的，无需进行血液监测。临床医生如怀疑代谢性骨病，可选择进行血液检查。临床问题5：需要对儿童常规检测血清25（OH）D水平吗？推荐意见5：对无维生素D缺乏高危因素，同时无临床症状和体征且已经补充推荐量维生素D的儿童不建议常规检测血25（OH）D水平（1D）。询问病史可以识别维生素D缺乏高危人群。若当前的证据不足以评估无症状维生素D缺乏筛查之利弊，对维生素D缺乏高风险患者可以不根据血清25（OH）D水平，而直接进行经验补充。不推荐对儿童常规检测血清25（OH）D水平。临床问题6：维生素D治疗过程中需要监测血清25（OH）D水平吗？推荐意见6：建议每隔3~4个月监测血清25（OH）D水平以评估治疗反应，直至达到适宜的25（OH）D水平，此后每6个月监测1次。血清25（OH）D达到目标治疗水平后，不必进行后续监测（2D）。应每隔3~4个月监测1次25（OH）D水平，一旦达到所需的血清25（OH）D水平，应给予维持剂量，以防止25（OH）D再次下降［16］。“海湾合作委员会国家关于维生素D缺乏的诊断和干预专家共识”中，指出高风险和临床高度怀疑维生素D缺乏的患者应检测维生素D水平以确定适当维生素D补充剂量，重复检测至少应间隔3~6个月。“阿拉伯联合酋长国维生素D临床实践指南”指出，当维生素D达到目标治疗水平后，不需要进行进一步的监测。临床问题7：血清碱性磷酸酶能反映维生素D营养状况和诊断营养性佝偻病吗？推荐意见7：血清碱性磷酸酶不能直接反映维生素D营养状况，可间接提示营养性佝偻病的诊断（1B）。基于3项RCT（n=447）的Meta分析结果显示，补充维生素D和血清碱性磷酸酶的关系不大（加权均数差-1.12U/L，95%CI -6.32~4.09；I2=79.6%），因此不建议血清碱性磷酸酶作为反映维生素D营养状况的指标。营养性佝偻病的病理变化涉及成骨细胞矿化障碍，碱性磷酸酶代偿性增多，因此血清碱性磷酸酶是增高的。1项单中心横断面研究（n=81）纳入55例佝偻病患儿和26名正常对照婴幼儿，结果显示佝偻病患儿血清总碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于对照组，中、重度组佝偻病患儿血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于轻度组，血清碱性磷酸酶与骨碱性磷酸酶呈显著正相关（r=0.921，P<0.01）。1项单中心横断面研究（n=107）纳入41例佝偻病患儿，结果显示佝偻病组血清碱性磷酸酶水平明显高于无佝偻病患儿，且单独诊断佝偻病的灵敏度、特异度分别为56.10%和78.50%。此外，其他诸多因素会影响血清碱性磷酸酶水平，如急性疾病、药物、肝脏疾病、生长突增以及婴幼儿时期血清碱性磷酸酶升高，机体缺锌、缺铁时血碱性磷酸酶下降。 四、维生素D缺乏的预防临床问题8：机体获得维生素D的主要方法？推荐意见8：阳光照射是机体获得维生素D的主要方法。当阳光照射受限时，宜额外补充维生素D（1D）。人类维生素D的主要来源是内源性维生素D。皮肤组织所含7-脱氢胆固醇是维生素D生物合成的前体，在阳光或紫外光的光化学反应作用下产生维生素D3（胆骨化醇）即为内源性维生素D。1项儿童血清25（OH）D水平季节变化的研究显示婴儿期、幼儿期及学龄前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D≥50nmol/L的比例分别为86%、90%、79%，儿童在夏季具有良好维生素D营养状况，这充分说明夏季儿童户外活动（晒太阳）对改善维生素D营养状况的重要价值。冬春季节、低海拔、高纬度都是维生素D缺乏的危险因素，需要额外补充维生素D，夏秋季日照较少地区的儿童也需要额外补充维生素D。意大利“儿童维生素D共识”推荐夏季不能获得足够日照的儿童在11月份至次年4月份补充维生素D。日光照射时宜注意安全。美国儿科学会建议<6月龄的婴儿应避免阳光直射，应穿戴适当的防护衣物和帽子。建议高频率而不是长时间晒太阳防止阳光的损伤。婴儿避免阳光直射，从而避免皮肤老化和皮肤癌。临床问题9：新生儿出生后什么时间开始补充维生素D？推荐意见9：新生儿出生后数天内开始补充维生素D（1D）。若孕母维生素D营养状况适宜，可满足其新生儿2周内的需要。通常孕妇本身并不常规检测血清25（OH）D，并不清楚其维生素D营养状况。有关研究显示，大部分孕妇有维生素D缺乏或不足，这导致不能提供适宜量的维生素D来满足其新生儿生后2周内的需要。因此多数国家建议新生儿出生后数日即开始补充维生素D。临床问题10：不同年龄段儿童补充维生素D的剂量？推荐意见10：从婴儿期到青春期都需要补充维生素D至少400U/d（1D）。美国儿科学会建议新生儿出生数天内即开始补充维生素D，当不能从阳光照射或强化食品中获取充足的维生素D时，学龄期继续补充维生素D直到青春期。“中国居民膳食营养素参考摄入量”推荐维生素D摄入量为400U/d。2020年Zittermann等对61项研究（n=1828）作系统评价，旨在分析婴儿补充维生素D对25（OH）D增量的影响，所有婴儿25（OH）D加权平均水平为49.4nmol/L（95%CI43.6~55.3nmol/L）。足月新生儿维生素D补充量400U/d可维持血清25（OH）D≥50nmol/L，提示补充维生素D400U/d可使血清25（OH）D达到预防营养性佝偻病的理想水平。2003年Strand等［27］曾在229名<3岁中国儿童中进行单一维生素D补充、维生素D与钙联合补充干预试验，比较预防营养性佝偻病效果，与无干预组相比，维生素D和钙补充组患营养性佝偻病的相对风险均为0.76（95%CI 0.61~0.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月龄婴幼儿队列研究中比较补充维生素D400U/d与否的结果，12个月后经X线片确认无一例发生佝偻病；而未接受维生素D补充剂的婴幼儿佝偻病检出率为3.8%，提示补充维生素D400U/d可预防婴幼儿发生佝偻病。2013年1项母乳喂养15日龄新生儿的RCT（n=139）显示，新生儿被随机分为补充维生素D200U/d和400U/d组，2组均无佝偻病发生，其中400U组中婴儿血清25（OH）D均≥75nmol/L，而200U/d组中21.3%的婴儿血清25（OH）D<75nmol/L，这表明补充维生素D400U/d能保证血清25（OH）D水平处于更好状态。2012年Holmlund-Suila等［30］对113名2周龄母乳喂养儿进行12周的RCT，随机分为补充维生素D400、1200和1600U/d3组，后2组婴儿血清25（OH）D水平均高于200nmol/L，这表明补充维生素D1200或1600U/d有可能致血清25（OH）D水平>125nmol/L，即维生素D过量危险性增加。2013年1项132名母乳喂养婴儿的RCT中，4组3月龄婴儿随机补充维生素D400、800、1200与1600U/d，随访11个月，97%血清25（OH）D水平≥50nmol/L均维持至12月龄；但1600U/d组婴儿血清25（OH）D水平≥75nmol/L即有导致高钙血症发生可能；而400和800U/d是婴儿较为适宜的维生素D补充量。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”推荐所有婴儿均需补充维生素D400U/d，与IOM婴儿适宜维生素D推荐量一致。临床问题11：母乳喂养和配方喂养婴儿都需要补充维生素D吗？推荐意见11：母乳喂养儿需要补充推荐摄入量的维生素D，配方喂养儿也需要补充适量的维生素D（1D）。维生素D对骨骼生长发育过程中生长板介导的软骨内成骨和成骨细胞介导的骨合成具有重要作用。欧美诸多国家的指南都倡导母乳喂养儿补充维生素D以促进骨骼健康。因从进化的角度，人类户外活动多，衣着较少，即使人乳中维生素D含量（20~60U/L）低，也能满足儿童生长需要。因此，人类这种乳汁维生素D水平状况延续至今。婴儿配方中维生素D强化量是400U/L。若婴儿每日摄入750ml配方，其摄入的维生素D量大约为300U/d，不能达到婴儿维生素D适宜摄入量400U/d，若没有额外的维生素D补充，配方喂养儿所摄入的维生素D量也是不足的。户外活动很重要，但不一定所有婴儿能有足够户外活动时间。冬季北纬34°以上地区到达地球的紫外线辐射量微不足道，皮肤维生素D合成受限。为保证所有婴儿其他季节有足够的维生素D，建议母乳喂养和配方喂养儿均需要补充维生素D。临床问题12：补充维生素D的方式？推荐意见12：推荐每日维生素D口服补充的方法。当依从性差时，可采取间断大剂量维生素D口服方法；当胃肠道疾病时，可采取间断大剂量维生素D肌内注射方法（1B）。1项系统评价（163项研究，n=18539）显示，维生素D口服方法的比例高达90.5%，每日维生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法还是间断大剂量口服方法则有明显地理区域差异。系统评价（88项研究）显示和每日给药相比，大剂量给药更容易使血清维生素D水平达到理想水平［25（OH）D>75nmol/L］。1项为期6周的RCT将40例血清25（OH）D水平<50nmol/L的婴幼儿分为3组，分别给予2000U/d维生素D2、50000U/周维生素D2或2000U/d维生素D3，发现3种方案治疗维生素D缺乏的效果是等价的。当每日疗法依从性差时，可采取间断大剂量维生素D口服方法。欧美地区较少采用间断大剂量口服方法（1次维生素D的补充剂量超过40000U），欧洲为5.3%和北美为3.4%，而在其他地区间断大剂量口服方法曾经是最常用方案。1987年明确得出“接受60万U维生素D的婴儿中高达34%发生高钙血症”的结论后，各国大剂量维生素D方法的使用显著减少。印度儿科学会“儿童和青少年维生素D和钙缺乏症的预防和治疗指南”建议儿童患胃肠道疾病时，因肠道吸收维生素D能力下降，可采用肌内注射方法补充维生素D。五、不同维生素D及活性维生素D及其他临床问题13：选用维生素D2制剂还是维生素D3制剂？推荐意见13：优先选用维生素D3制剂（1B）。维生素D2是植物来源的维生素D，维生素D3是皮肤接受阳光照射合成的维生素D。20世纪80年代之前以维生素D2应用更为常见，而近20年应用维生素D3更多，维生素D3占61.6%。系统评价（136项研究，n=20884）评估3岁以上儿童和成人维生素D补充与干预后血清25（OH）D水平的关系［40］，为不同人群达到25（OH）D的适宜水平提供推荐维生素D补充剂量，结果显示维生素D2提高血清25（OH）D水平的效果明显不如维生素D3，100U/d维生素D每日所提升的血清25（OH）D水平，维生素D2比维生素D3相差16.4nmol/L。25（OH）D2的半衰期比25（OH）D3短，补充维生素D3在提高血清25（OH）D水平方面比维生素D2具有显著和积极的作用。临床问题14：活性维生素D是否可用于维生素D缺乏的预防和治疗？推荐意见14：不建议使用活性维生素D预防和治疗维生素D缺乏或营养性佝偻病（1D）。活性维生素D（阿尔法骨化醇和骨化三醇）是替代肾脏产生的1，25（OH）2D而发挥“钙磷代谢”调节作用，即“骨骼作用”。非骨骼组织也含有1α-羟化酶，能利用循环中的25（OH）D（肝脏转化而成）转化为1，25（OH）2D，以自分泌和旁分泌方式发挥非钙磷代谢调节作用，即非骨骼作用。维生素D具有骨骼作用和非骨骼作用，活性维生素D（阿尔法骨化醇、骨化三醇）只有骨骼作用，而不具有维生素D的非骨骼作用。不建议使用活性维生素D，因活性维生素D可增加高钙血症风险。临床问题15：补充维生素D时需要补充钙吗？推荐意见15：建议补充维生素D同时保证膳食钙的摄入量（1D）。维生素D营养状况是以血清25（OH）D水平定义和分级的，但尚无反映机体钙摄入量营养状况的可靠生化标志物，难以明确定义“钙缺乏”，几乎没有数据能说明预防营养性佝偻病最低的钙摄入量。2011年IOM委员会认为尚无证据表明血清25（OH）D>50nmol/L对儿童钙吸收有更大作用。自然界含钙食物丰富，提倡儿童天然食物补钙，乳品是最好钙源。虽然维生素D与钙吸收关系的证据不多，2016年“营养性佝偻病防治全球共识”仍明确建议预防儿童营养性佝偻病时宜有足够膳食钙摄入。0~6月龄和6~12月龄婴儿钙适宜摄入量分别为200和260mg/d。因人乳平均钙浓度为291mg/L，婴儿配方中钙含量为405~650mg/L，故人乳与婴儿配方均能满足婴儿预防营养性佝偻病钙摄入量。若12月龄以上的幼儿膳食钙摄入量≤300mg/d，则发生佝偻病的风险增加，这种风险与血清25（OH）D水平无关。但各国儿童营养指南均建议儿童摄入牛奶250~500ml/d。牛奶含钙900~1200mg/L亦可满足钙营养需要。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”依据每日膳食钙摄入量把钙营养分为充足（>500mg/d）、不足（300~500mg/d）和缺乏（<300mg/d）3种状况，宜避免儿童钙不足或缺乏。临床问题16：补充维生素D的同时是否需要补充维生素A？推荐意见16：建议补充维生素D时，根据所在地区及儿童营养状况补充维生素A（2D）。维生素A和维生素D均是与儿童健康关系密切的微量营养素。2010—2013年中国居民营养与健康状况监测结果显示3~5岁儿童维生素A缺乏率为1.5%，其中城市为0.8%，农村为2.1%，农村显著高于城市［46］。3~5岁儿童边缘型维生素A缺乏率为27.8%，其中城市为21.4%，农村为34.7%。2017年我国儿童维生素A缺乏的系统评价（54项研究，n=151055）结果显示0~12岁儿童维生素A缺乏率为5.16%，边缘型维生素A缺乏率为24.29%，年龄越小发生率越高；农村地区儿童维生素A缺乏发生率高于城市。0~4岁维生素A缺乏率为9.23%，边缘型维生素A缺乏率则达31.53%，提示我国约1/3的学龄前儿童血清维生素A水平不足。因此，我国儿童面临的营养问题是儿童维生素D缺乏和维生素A缺乏较为普遍存在。世界卫生组织建议在维生素A缺乏的地区将6~59月龄婴儿和儿童补充维生素A作为一项公共卫生干预措施。2016年Roth等强调维生素D干预与其他营养素（如维生素A、钙等）或公共卫生项目之间相互作用的重要性以及综合协同优势。 本指南16条推荐意见中极低质量证据13条，中等质量证据3条；而关于推荐强度，强推荐11条，弱推荐5条。虽然大部分证据质量为极低质量证据级别，却大都为强推荐。儿童作为特殊群体，高质量临床研究特别是RCT较少。儿童临床研究的设计和执行面临更多困难与挑战。这是本指南纳入的证据质量不高的重要原因。证据质量只是影响推荐强度的一个因素，而非唯一因素。低质量证据并非等同于弱推荐。本指南11条推荐意见为强推荐，是基于指南制定小组采用德尔菲专家咨询法，并参考证据情况、患者价值观和临床实践经验，绝大部分专家认为该推荐意见给患者带来的获益是明显利大于弊。针对目前证据质量不高的现状，建议在未来研究中，开展更多高质量的关于儿童维生素D补充及干预的研究，为其临床实践提供更多高质量的证据参考。 参与本指南制定的专家名单（按单位和姓名首字拼音排序）：重庆医科大学附属儿童医院（胡燕、黎海芪）；复旦大学附属儿科医院（徐秀）；海南省妇女儿童医学中心（向伟）；河北医科大学第二医院（田晓瑜、张会丰）；南京市妇幼保健院（童梅玲）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（江帆、余晓丹）；四川大学华西第二医院（毛萌、杨春松）；浙江大学医学院附属儿童医院（邵洁）；中华儿科杂志编辑部（李伟）2022年06月07日2634
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宋晓红副主任医师 医生集团-陕西 儿童保健科 诊室故事之五 小小少年的烦恼（营养性佝偻病） 这几天门诊上来了几个小学生.下图1.2是一个9岁的男孩，父亲带他来体检，是因为觉得孩子最近一年个子不长而就诊的，结果在查体时发现这个孩子有明显的下肢畸形（O型腿），胸部两侧下端也明显内陷（肋膈沟）。进一步检查孩子的血25（OH）D为17.5ng／ml，为维生素D缺乏。询问病史：近3-4年末补充过维生素D和钙剂，孩子有睡觉不好，盗汗情况，有时还有双下肢及关节疼痛情况。图3图4是一个5岁的男孩，因为瘦小，有漏斗胸而就诊。查体发现除了明显的漏斗胸外，也有肋隔沟。同时也有盗汗，唾眠不实的表现，他的维生素D水平也是缺乏的，骨龄的发育水平落后生理年龄2岁。这二个孩子的诊断都很明确，是由于缺乏维生素D和钙而导致的营养性佝偻病。这个年龄的孩子们由于学习的压力，早出晚归，户外晒太阳的时候很少，有研究发现，3岁以上儿童维生素D缺乏的发生率在70%左右，远远高于婴幼儿。而且这个年龄的孩子喝奶已经很少，通过膳食摄入的钙远远不能满足生长发育的需要，所以是营养性佝偻病的好发人群。只所以要把这二个病例报告出来，就是因为在这个年龄的孩子中这些问题很普遍，也很突出，但却往往不被家长了解和重视，同时也很少定期去医院常规体检，以至于病例一的孩子都有哪么明显的骨骼发育畸形了家长还浑然不知。 借这二个病例想提醒家中有3岁以上孩子的家长们，重视孩子们的维生素D和钙的常规补充，防止孩子们患上营养性佝偻病。家长们要经常看看孩子的胸部，双腿有没有如下的问题，也要注意当孩子出现盗汗，睡觉不安稳，腿疼，乏力，不愿意多走路，易摔跤等情况时，应及时带孩子去儿保科就诊检查。建议这个年龄的孩子还是应至少每年一次体检，及时发现问题及时处理。关于佝偻病的治疗则是发现的越早，治疗效果越好。我经过十余年的临床探索，已经可以通过药物治疗达到矫正佝偻病的骨骼畸形的治疗效果。 我在西北妇女儿童医院儿保科开设有国内首家佝偻病专病管理门诊。 门诊时间：周二，周四全天，周五上午。 希望能够帮助更多的佝偻病患儿恢复健康。 图7鸡胸，图8膝外翻（X型腿），图9膝内翻（O型腿）。2021年04月14日8946
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杨玉主任医师 江西省儿童医院 内分泌遗传代谢科 一年前，江西 4 岁女童乐乐（化名）因为腿部严重弯曲影响走路，乐乐的家人带着她四处求医，辗转多地找到江西省儿童医院副院长杨玉，经过严格的医学检查，最终确诊为 X 连锁低磷性佝偻病（XLH）。乐乐患上的 XLH，属于罕见病的一种，目前的传统治疗方式有限，并需要终生服药，药物不良反应令人担忧，患者和家属需要承受很大的身心和经济压力，杨玉教授呼吁，给予罕见病患者更多的关注和帮扶。今年 1 月，国家药监局正式批准治疗 XLH 的药物麟平（布罗索尤单抗）在国内上市，杨教授认为，这给 XLH 患者带来了福音和新希望。幼童腿部弯曲被查出罕见病目前，全世界约有 7000 多种罕见病，低血磷性佝偻病是其中一种，该疾病位列国家《第一批罕见病目录》第 51 号，其发病率约为 2 万— 6 万分之一，罕见病的诊断并不容易，这是因为它与常见病有着相似的症状。江西省儿童医院小儿内分泌遗传代谢学科目前是江西省内医学领先学科，省儿童医院副院长、内分泌遗传代谢科主任医师、教授杨玉诊断的罕见病多达几十种，她也是省内诊疗 X 连锁低磷性佝偻病的权威。杨教授介绍，常见的儿童佝偻病是维生素 D 缺乏，造成钙吸收问题，孩子会出现骨质疏松、骨骼改变、出牙晚、走路不稳，下肢呈 X 或 O 型腿等症状，这一病症在临床上也比较常见，一般幼童两岁以后，随着维生素 D 吸收逐步正常，身体也会恢复正常，并且痊愈。" 与维生素 D 缺乏佝偻病相比，XLH 的发病症状很相似，也是以骨骼改变，生长迟缓等情况为主，但是病理是完全不同的，XLH 的血磷低，钙水平是正常的。" 杨教授认为，要区别普通佝偻病与 XLH，最主要的手段是进行严格的检查，通过进行验血、骨骼 X 线检查等方式进行排查，一般患者的检查报告中显示血磷低、碱性磷酸酶高，并有家族史，那么基本上就可以考虑是低血磷性佝偻病。杨教授回忆，前几年，有一位家长带着腿部弯曲的孩子到当地儿保科就诊，由于孩子父母没有类似症状，开始当作一般的缺钙性疾病进行治疗，半年过去之后却不见好转，于是她给孩子进行了基因检测后，发现是散发的基因突变，确诊为低血磷性佝偻病。所以说，这一罕见病因为症状主要以生长发育迟缓、骨骼改变，非常容易与其他一些常见病混淆，从而导致漏诊或误诊。" 目前，一些家庭现在只能通过孩子的体检，才能发现这一疾病，但往往已错过了最佳治疗时间，从而导致了孩子腿部畸形、生长发育迟缓、身材矮小。我们希望有更多的家庭能知晓这一罕见病，一旦怀疑有患病的可能，尽早干预治疗，可以降低对孩子身体的损害，尽可能让孩子正常的成长。" 杨教授认为，病因诊断非常重要，知道了病因也就更利于对症下药，精准治疗。患者面临治疗困境低磷性佝偻病是一种罕见病，有遗传性也有获得性，X 连锁低磷性佝偻病是低磷性佝偻病最常见的一种，约占遗传性低磷性佝偻病的 80%。2020 年，杨教授诊断了 7 例 X 连锁低磷性佝偻病，但在整个江西省还有许多的患者未被发现。"X 连锁低磷性佝偻病如果不及时干预治疗，最终会导致行走困难，骨骼畸形，导致致畸致残等不良后果。" 杨教授认为，患者应该对这一疾病提高认知，引起重视。既然是罕见病，注定着治疗之路也并不容易。" 诊断方法不难，但极易被漏诊误诊而延迟干预，同时治疗还是有一定的难度！" 杨教授认为，这是因为，目前国内治疗这一疾病的药物很有限，仅有的 " 口服药 " 磷制剂也只是一种对症的妥协治疗，同时由于是化学品，目前在省内的医院没有配置权限。" 我们这的患者，需要去上海挂号开药，非常不方便！" 杨教授表示。" 但是总体来说，患有 X 连锁低磷性佝偻病的人群，只要坚持定期检查，终生大量补‘磷’，能维持一定的正常生活。" 杨教授说，" 因此，患者和家属不要放弃希望，同时在不久的将来已在中国上市的新药会逐步帮助大家解决这一困境。"新药国内获批带来新希望随着医药技术水平的不断提升，罕见病也能有药可治，还能让患者减少治疗痛苦。今年 1 月 15 日，国家药品监督管理局下文批准布罗索尤单抗注射液上市。这是全球第一款，也是中国首个获批靶向成纤维细胞生长因子 23（FGF23）的重组全人源 IgG1 单克隆抗体，是 XLH 领域治疗的全新里程碑，将为患者带来福音。" 现在我们的患者，已经在向我打听，布罗索尤单抗注射液何时能开始使用了！" 杨教授认为，随着这一注射液的落地，将给患者带来新希望，也将缓解患者目前大量补磷的副作用。她介绍，现在患者的口服磷制剂，每天需要定时服用 4 — 5 次，对于许多孩子来说，非常不易，而且长期的治疗也会带来副作用。但是布罗索尤单抗却只需要每隔半个月注射一次即可，并且安全性较好。" 布罗索尤单抗注射液对因治疗效果更好，愈后改善效果也更好，腿部的畸形得以恢复，可以像正常孩子那样生活学习 " 杨教授说。" 当然，我们也希望政府部门能更多关注罕见病治疗，像浙江等省份已经将罕见病纳入医保补助范围，如果省内也可以申请进入医保目录或者补助项目，将大大减轻患者家庭的负担，提升患者的幸福指数！" 杨教授也提出了自己的希望。最后，杨教授希望告知每一位患者及家属，虽然患上罕见病是不幸的，但是只要你早发现，早诊断，早治疗，孩子的一生还是能很好地成长的，希望患者和家属能有更多的信心和希望！2021年02月19日2474
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许莉军副主任医师 郑大一附院 内分泌与代谢病科 大家都知道，骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。有一种疾病，骨密度也是降低的，很容易被误诊为骨质疏松症，但其实是骨骼矿化障碍引起的，这就是骨软化症。下面我将给大家科普一下什么是骨软化症。郑州大学第一附属医院内分泌与代谢病科许莉军骨软化症是指发生在骨骺生长板已经闭合的成人骨基质矿化障碍。骨骼矿化障碍在骨骺闭合前称为佝偻病。佝偻病，大家以前可能听说过，解放前很多孩子因为营养不良，缺乏钙、维生素D会出现佝偻病，表现为胸廓前突（鸡胸），罗圈腿（X或O型腿）。英国工业革命时，资本家为了经济利益，不顾生态环境，那时候的英国成天烟雾弥漫，见不到太阳，很多儿童出现佝偻病。而现在我们生活条件好了，很少出现因为营养不良而导致的佝偻病。但是有些疾病比如遗传性低磷佝偻病/骨软化症、肾小管酸中毒、低磷酸酶血症、肿瘤相关性低磷骨软化症、药物相关性低磷骨软化（比如抗病毒药物阿德福韦酯）、重金属中毒（如镉、汞、铅）等会影响钙磷代谢，从而出现骨软化症。骨软化症，除了骨密度降低以外，最典型的症状就是骨骼疼痛、乏力、活动受限比较明显，严重者会出现身高变矮、骨折等。有些患者翻身、轻咳时会引起全身剧烈疼痛，连简单的梳头都疼痛难忍而无法完成，更无法正常行走，往往需要借助拄拐减轻下肢负担，有些患者甚至卧床不起，严重影响患者的生活质量。而原发性骨质疏松症患者除了骨折急性期时会出现剧烈疼痛外，一般情况下没有疼痛或呈轻中度疼痛。进一步检查血钙、血磷、碱性磷酸酶、骨转换指标、尿常规、血气分析、X线片等可以帮助医生明确诊断。需要提醒广大患友的是，骨软化症如果按照原发性骨质疏松症治疗而使用双膦酸盐类药物的话，会加重病情。骨软化症一般都存在明确的原发病，去除病因后，经过恰当及时的治疗可取得良好疗效。如果您测的骨密度降低，不能简单的认为就是骨质疏松症，建议您去正规医院内分泌科进一步检查排除骨软化症和其他继发性骨质疏松症。尤其是对于按照原发性骨质疏松症治疗效果不好的患者，建议尽早去正规医院内分泌科就诊。 （图片来自于网络）郑州大学第一附属医院内分泌科代谢性骨病亚专业组由多名具有丰富临床经验医生组成，如果您、您的家人或身边的朋友有不明原因的骨痛、轻微外力下发生骨折、骨骼畸形、身材比例异常、骨密度降低或升高等困扰，可联系我（扫描下方二维码），我们强大的专家阵容定会为您的健康保驾护航！2020年12月19日1515
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述正常情况下，从饮食中摄取维生素D是没有活性的，需要在肝与肾内经过羟化作用后，变成有活性的骨化三醇（1,25-(OH)2D3。骨化三醇与维生素D受体结合而发挥作用。维生素D依赖性佝偻病(VDDR)为常染色体隐性遗传，临床特征与典型维生素D缺乏症相类似，也称假性维生素D缺乏性佝偻病。本病分为两型，Ⅰ型（VDDR-Ⅰ）因肾小管上皮细胞1α-羟化酶基因（CYP27B1）突变，导致1α-羟化酶缺陷，活性降低，合成骨化三醇减少，肠道吸收钙减少，产生低钙血症，发生类似抗维生素D佝偻病的骨骼损害。Ⅱ型（VDDR-Ⅱ）又称遗传性维生素D依赖性佝偻病(HVDRR)，是由于靶器官细胞上的维生素D受体基因（VDR）突变，导致维生素D受体缺乏所致。二、症状体征通常在出生后12周即出现症状，2岁以前出现佝偻病，患儿有搐搦、严重肌无力。患儿多在1周岁左右开始出现骨病变，“O”形腿，身高多正常。严重病例有骨骼畸形、侏儒症、剧烈骨痛，可发生骨折与生长发育停滞。早期出现牙折断、磨损、脱落、釉质过少等。血钙降低、血磷正常或增高， 碱性磷酸酶升高；血甲状旁腺激素增高。Ⅰ型患者血清的骨化三醇减低或不能测出，Ⅱ型患者则升高；可能有氨基酸尿和高血氯性酸中毒。三、诊断本病有多汗、睡眠不安、烦躁、便头发稀少、枕秃、搐搦及严重肌无力，骨骼疼痛、畸形、骨折；血钙低；血磷正常或增加；X线检查有骨质疏松、长骨干骺端边缘可见毛刷样改变等；对生理量的活性维生素D3治疗反应良好。要注意与维生素D难治性佝偻病应相鉴别。四、临床关键点 1.该病的初诊多为临床诊断。2.根据治疗效果可协助诊断。3.基因检查与血液生化检查是诊断及预测预后的重要手段。4.治疗主要是终生补充大剂量维生素D。5. Ⅱ型无脱发者对维生素D的治疗效果优于脱发者。6.本病为常染色体隐性遗传。五、遗传与遗传咨询（一）遗传基因 1. CYP27B1 突变类型 基因突变可以核酸算突变，也可以氨基酸突变，还可以是基因缺失。2.VDR基因突变 突变种类比较多，错义突变、无义突变、移码突变、剪接位点突变、插入/置换、插入/复制、缺失等。不同的突变可以导致下列异常：（1）与维生素D的结合能力缺失；（2）与维生素D的结合能力减低；（3）与维生素D的结合的亲和力降低；（4）维生素D与受体结合能力正常或接近正常，但受体与DNA结合异常。（二）遗传咨询1.按照常染色体隐性遗传方式做遗传咨询。2.患者可以是纯合子，也可以是复合杂合突变。3. 再发风险评估（1）患者的双亲一般都是致病基因携带者；该夫妻再生育时，患儿的再发风险是25%。（2）患者的同胞中有1/4大的为患者；（3）如果患者的双亲有一方是患者，其同胞中有1/2的为患者，1/2的为基因携带者；（4）患者与正常人（基因正常）婚配，后代中不会有患者，但所有子女都是致病基因携带者。预后 如及时诊断并采取适当治疗，一般预后较好。2020年08月01日2577
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许莉军副主任医师 郑大一附院 内分泌与代谢病科 前段时间，诊室来了一位阿姨，诉说这几年全身疼痛、下肢乏力、行走困难，一直按照“骨质疏松”治疗，使用了钙剂、维生素D以及双膦酸盐类药物，效果并不好。通过仔细的问诊、体格检查，发现阿姨左大腿有个软组织肿物，进一步检查发现锝-99 m标记奥曲肽显像阳性，考虑为肿瘤引起的低血磷性骨软化症（TIO）。手术切除肿物后阿姨全身疼痛明显缓解，可自行行走，恢复了以前的生活。低血磷性骨软化症是由于低磷血症导致骨骼矿化障碍的一类疾病。低磷性骨软化症主要分为获得性、遗传性和肿瘤性。获得性常见的原因有药物（如抗乙肝病毒药物阿德福韦酯）、重金属中毒（如镉、汞、铅）、疾病（如多发性骨髓瘤、肝豆状核变性、浆细胞病）等。我国是乙肝大国，很多病人在服用阿德福韦酯，有文献报道，服用该药的不良反应多在治疗后3~5年出现，主要临床表现为骨痛、肌无力[1,2]。这类患者停用阿德福韦酯，改用其他抗病毒药物，同时补充骨化三醇、钙剂后骨软化的临床症状显著减轻，血磷升高，骨密度增加。遗传性包括有X连锁显性低磷性佝偻病（XLH）、常染色体显性低磷性佝偻病（ADHR）、常染色体隐性低磷性佝偻病（ARHR）等，常幼年起病，有家族史。肿瘤性指的是肿瘤引起的低血磷性骨软化症（TIO），引起骨软化症的肿瘤通常是间叶组织来源,一般生长较慢，多位于隐匿部位，不容易被发现。手术切除干净可达到治愈的目的。低血磷性骨软化症的患者常常因疼痛去骨科、疼痛科、风湿免疫科就诊，如果医生对这个疾病不熟悉的话，往往造成误诊或漏诊，给患者的生活带来很大的痛苦。尤其需要引起注意的是，这类疾病如果被误诊为骨质疏松而使用抑制骨吸收药物双膦酸盐，会加重病情。因此，对于全身骨骼疼痛伴行走困难的患者，应该进行生化检查,如发现低磷血症、碱性磷酸酶升高,可以诊断为“低血磷性骨软化症”。对于低血磷性骨软化症，查找病因是关键。如果是肿瘤引起的低血磷性骨软化症，手术切除病灶可达到治愈的目的。因此，早期明确诊断尤为重要。参考文献1. Xu LJ, Jiang Y, Liao RX, et al. Lowdose adefovir dipivoxil may induce Fanconi syndrome: clinical characteristics and longterm followup for Chinese patients[J]. Antivir Ther, 2015, 20(6):603611. 2. 章振林，魏哲.阿德福韦酯引起肾小管损害和骨软化临床研究进展[J].中华内科杂志,2018,57(12):935-937.2020年06月01日3109
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