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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 先天性肌无力综合征(congenitalmyasthenicsyndrome，CMS)是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病。是由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜和突触后部分的遗传缺陷,导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。CMS多发于婴幼儿、儿童、以及青少年。主要临床表现有四肢近端无力、眼肌麻痹、呼吸衰竭。根据CMS病变部位分为突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷和肌病重叠综合征。国外报道CMS的发病率约9.2/1百万，国内暂时没有此病流行病学数据。1.CMS病因发病机制是负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常。根据基因突变导致蛋白异常的类型和位置分为4种类型，它们的病理机制也不同：编码突触前膜蛋白质的基因突变(如ChAT综合征)、编码突触间隙蛋白质的基因突变(如ColQ综合征)、编码突触后膜蛋白质的基因突变(如AChR缺乏)、以及蛋白质翻译后糖基化缺陷和某些与疾病重叠的综合征(如GFPT1)。2.CMS病症CMS从出生到婴幼儿期均可发病。主要表现为波动性肌肉无力、不耐疲劳、多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和以及呼吸肌，婴儿期甚至可能出现危及生命的呼吸暂停发作。单纯的CMS综合征主。要表现为骨骼肌无力，不伴有先天畸形。CMS中的糖基化缺陷和肌病重叠综合征往往伴有先天发育异常。不同类型的临床表现也有差异，比如ChAT综合征，一般为出生后近端肌肉无力，胆碱酯酶抑制剂有效，严重者可出现突发的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暂停，可由应激、寒冷、感染等诱发。ColQ综合征，出生后或婴儿期起病，可能出现比较严重、轴性分布的肌肉无力，但眼外肌可不受累。LAMB2综合征，有病例报道因LAMB2错义和移码突变引起的Pierson综合征，患者同时存在眼、肾发育的畸形。3.CMS检查1、电生理检查先天性肌无力综合征的重复神经电刺激表现为低频电流重复刺激后出现波幅递减，单纤维肌电图(SFEMG)可见Jitter阻滞和增宽。在ChAT突变时，低频重复电刺激(3Hz)可能缺乏递减反应，此时可以予10Hz进行延长刺激或在刺激前进行运动诱发，可引出递减反应。ColQ综合征和慢通道综合征中，因为突触后膜持续兴奋，给予单一电刺激，在第一个CMAP波后，出现一个重复CMAP波(R-CAMP)。2、基因检测当怀疑一种特定的临床综合征时，进行Sanger测序可快速精确锁定致病基因的突变。同时，当锁定一种特定的致病基因时，推荐进行Sanger测序进行家系验证。当临床表现不典型时，可以选择高通量测序方法对多种可能相关的基因进行检测筛查。采用全外显子测序有可能发现未知的基因突变，但其致病性需要验证，强调临床和电生理资料对诊断是十分重要的。4.CMS诊断1.出生后或婴幼儿起病，颅面部、四肢、躯干肌无力，常伴有类似重症肌无力的症状，比如易疲劳、运动不耐受、晨轻暮重、胆碱酯酶抑制剂有效。可能伴有先天肌病样表现或呼吸暂停发作。2.重复电刺激提示低频刺激波幅递减，或者运动后电刺激出现波幅递减，SFEMG见Jitter增宽或阻滞；某些CMS单一电刺激后出现重复CMAP，但非全部CMS都出现；部分病例针极肌电图可见肌源性损害。3.血清乙酰胆碱受体抗体和骨骼肌特异性酪氨酸受体激酶抗体阴性。4.免疫治疗无效，当表型特征提示先天性肌无力综合征由特定基因突变引起时，针对特定基因的检测具有诊断价值。对确诊困难的病例，进行多种相关基因的高通量测序可能有助于诊断，全外显子组测序有可能识别出新的致病基因突变。5.CMS治疗目前尚无针对病因的有效治疗，主要以缓解病症给予药物治疗、物理治疗、以及呼吸治疗。1、药物治疗药治疗就是医生根据患者的实际情况给出相应的缓解肌无力症状的药物，但是药物只能起到一个缓解的作用，并不能使先天性肌无力综合症完全康复。2、物理治疗对于先天性肌无力综合症的患者，可以通过按摩相应肌肉进行适当的运动来缓解。3、呼吸治疗由于先天性肌无力综合症容易发生在患者孩童时期，易出现呼吸肌无力等情况，所以这个时候我们可以为患者安排好呼吸机。另外，成年人发病的时候也容易表现呼吸困难，所以我们要时刻留意患者的肺部情况，一旦出现昏厥，肺部感染，呼吸困难等情况要及时通过呼吸管理来治疗。6.治疗药物由于CMS的致病基因不同，所以目前还没有统一的治疗标准，因为证明对一种CMS有效的药物对另一种CMS可能无效甚至有害，一般都是根据各个医生的临床经验和患者情况制定个性化的用药方案。GFPT1：胆碱酯酶抑制剂、3,4-DAPGMPPB：胆碱酯酶抑制剂、沙丁胺醇ChAT：胆碱酯酶抑制剂(呼吸暂停监测)ColQ：麻黄碱沙丁胺醇(胆碱酯酶抑制剂类禁忌)AChR缺陷：胆碱酯酶抑制剂、3,4-DAP(麻黄碱或沙丁胺醇可能有效)Rapsyn：胆碱酯酶抑制剂、3,4-DAP(麻黄碱或沙丁胺醇可能有效)慢通道：氟西汀、奎尼丁(胆碱酯酶抑制剂类禁忌)快通道：胆碱酯酶抑制剂、3,4-DAPDok-7(麻黄碱沙丁胺醇胆碱酯酶抑制剂类禁忌)相关诊疗机构和专家01医学博士北京协和医院神经科戴毅医学博士、北卡罗莱纳大学访问学者北京协和医院神经科副主任医师、硕士研究生导师，神经科主任助理以基因组医学、精准医学观点，诊治神经系统疾病。在遗传性神经肌肉病（先天性肌营养不良、先天性肌病、脊肌萎缩症等）诊治方面积累了丰富经验。02北京大学第一医院袁云主任医师、教授、博士研究生导师擅长神经内科的疑难病诊断和治疗，特别是周围神经病、骨骼肌疾病以及神经系统遗传性疾病。先天性肌无力综合征是一种比较罕见的具有遗传性质的疾病，根据不同的致病基因采用不同的治疗方案，配合相应的治疗药物，才能够达到一个比较好的效果。需要注意的是在治疗的过程中，要时刻监测患者的各项生命体征是否处于一个正常的状况，如果发现不良的症状，一定要及时就医。2022年07月14日
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李涛主任医师 高州市人民医院 肿瘤内科 定义癌性肌无力综合征又称Eaton-Lambert氏综合征，为非转移性癌性神经肌肉病之一。发病机理不明，目前认为是恶性肿瘤的一种远隔效应所致。表现为神经肌肉接头功能障碍，对箭毒异常敏感，但对抗胆碱脂酶药无反应。多伴发于恶性肿瘤，尤其是燕麦细胞肺癌，偶见于其他癌症时则以青年为多。 临床表现临床表现为:①多发年龄为40~73岁，男性居多，可于肺癌发现前3个月至2年时起病;②初发症状是四肢肌力低下，近端肌肉受犯明显，下肢为著，反复运动肢体后肌力可以增加。偶有轻度眼睑下垂与复视;③可有轻度球麻痹症状(咽下困难，声嘶与构音障碍);④腱反射减退或消失，肌萎缩不明显;⑤可有口内干燥异感及四肢的轻度麻木感;⑥阳痿;⑦特征性肌电图改变:施与10~100HZ连续刺激后，肌电活动持续增强为最初的10~20倍而接近正常范围(Waxing现象)。此后再施于1至2Hz单发刺激时，则肌电活动逐次减低(Waning现象);⑧抗胆碱脂酶药物无效，盐酸胍及抗癌治疗有效，注射钙剂与咖啡因有一过性疗效。预后不良，通常迅速恶化或死亡。2021年02月15日1639
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 先天性肌无力综合征是一种和重症肌无力类似的肌病，主要差别是这种病是遗传性肌肉病，没有重症肌无力的相关抗体。这个病我寻找了二十多年，最近我们诊断了几个患者，治疗效果不错。这个病多在婴儿发病，少数在儿童期或青少年期发病，病情发展一般非常缓慢，所谓的和重症肌无力类似的临床表现，就是患者出现眼部、咽喉部、呼吸肌和四肢肢的无力，无力和活动有关，休息后好转，活动后加重，婴儿可以表现为发作性的呼吸困难，吃奶费力，常常因为肺部感染导致呼吸功能衰竭而死亡。肌电图正常或出现肌源性损害，低频重复电刺击可以看到有明显的频率递减现象。这个疾病进行肌肉核磁共振检查一般没有明显异常，血清的肌酸激酶也正常，肌肉活检多数改变不明显，只有少数出现肌纤维内的微管聚集现象。总之这个病的临床症状明显，各种检查似乎都没有明显的异常，常常误诊为慢性疲劳现象。诊断这个疾病主要依靠神经重复电刺激以及基因检查。目前已经发现至少8个基因和该病有关。治疗如果用对药物可以收到非常好的治疗效果，最近我们诊断和治疗了一些患者，也证实选择对药物可以获得很好的效果。不同类型的疾病药物也不同。目前治疗的药物包括：（1）抗胆碱酯酶药物，这类药物免疫性重症肌无力一样，但效果更好。（2）沙丁胺醇；（3）弗西丁；（4）盐酸麻黄碱。（5）硫酸奎尼丁；（6）3.4-二氨基吡啶。这些药物一般都很便宜，最后一个药物的原料是一元一公斤，可以用几年，国内没有人把其做成药物。增加ACh释放的药物，如钾阻断剂（3,4-二氨基吡啶）；在突触间隙内维持高ACh浓度的药物，如AChE抑制剂（主要是吡啶斯汀）；可逆的、竞争性的AChE抑制剂，如吡啶斯汀，是治疗肌无力的主要药物。通过阻断AChE的作用，突触内ACh的存在被延长，从而提供更大的概率达到去极化阈值以产生肌肉动作电位。尽管对许多CMS有效，但在其他情况下，没有明确的反应或有害的。由于COLQ突变，吡哆司格明显然是终板AChE缺乏的禁忌症，因为已经存在AChE功能缺陷。在显性慢通道综合征中，突触间隙内ACh水平和持续时间的增加只可能加剧疾病。β2-肾上腺素能受体激动剂（麻黄碱、沙丁胺醇）；肾上腺素能激动剂，特别是麻黄碱，已被用于治疗重症肌无力。β2受体激动剂重新成为治疗的主流选择。终板AChE缺乏需要胆碱酯酶抑制剂的替代品，这些患者对麻黄碱的反应是有益。在确定DOK7突变是CMS的主要原因之后，β2拮抗剂药物对其缓慢但显著的改善为其更广泛的采用提供了动力。不仅是DOK7-CMS，而且由AGRN–LRP4–MUSK–DOK7信号通路中的突变导致的所有形式的CMS都对β2受体有很好的反应，对AGRN-CMS的反应往往不那么明显。长期服用抗胆碱酯酶药物的AChR缺乏症患者也被发现受益于β2受体激动剂。长期抗胆碱酯酶已被证明会影响神经肌肉传递和运动终板精细结构。β2激动剂似乎可以减轻这些有害影响。ACh受体开放通道阻断剂（氟西汀、奎尼丁），对某些慢通道突变非常有效，但对其他慢通道突变的反应不明显。临床大夫能够想到这个病就可以救孩子一命，在儿童期及时用药就可以让孩子基本处于正常状态。需要重视这个可以治疗的疾病。2015年01月29日25547
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