卵圆孔未闭

 对于卵圆孔未闭患者（PFO）患者，大多无症状，无需处理。研究发现，PFO与多种疾病相关，但证据的力度各不相同，如：隐源性卒中、直立性低氧血症、减压病、睡眠呼吸暂停综合征、先兆性偏头痛等。近年来CLO

卵圆孔是胚胎时期心脏房间隔的一个生理性通道，出生后大多数人原发隔和继发隔相互靠近、粘连、融合，逐渐形成永久性房间隔，若未融合则形成卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）。早在1877年德国病理学家Cohnheim[1]就提出PFO与脑卒中相关联，但长期以来仍认为PFO无明显临床意义。随着医学影像技术的发展，超声检查清晰显示活体心脏PFO处骑跨的长血栓[2]，使PFO与脑卒中及系统栓塞的关系被广泛关注。许多临床观察证明，封堵PFO可降低脑血管事件[3-5]，但是在2012~2013年发布的三项随机对照研究[6-8]并未显示在预防不明原因脑卒中（cryptogenicstroke，CS）复发方面的有效作用，即封堵PFO并不优于药物治疗。进一步分析表明，预防脑卒中复发与应用的封堵器械有关，应用AmplatzerPFO封堵器预防脑卒中复发优于药物治疗[9,10]。2014年美国心脏协会和美国卒中协会发布的卒中/短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南[11]，将缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）伴PFO患者抗血小板治疗推荐类别由Ⅱa类提升为Ⅰ类，而封堵PFO仍限于PFO并存深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）者（Ⅱb，C）。在此基础上，2015年4月，由张玉顺和朱鲜阳教授执笔，制定了我国“卵圆孔未闭处理策略中国专家建议”[12]。2015年RESPECT研究[13]的远期随访结果公布，得出了预防脑卒中复发封堵PFO优于药物治疗的结论。为规范封堵PFO预防脑栓塞事件复发，由国内长期从事结构性心脏病、脑血管病及影像学研究，有丰富先天性心脏病介入诊疗和心脏与卒中防治临床经验的心脑血管专家，通过复习医学文献并结合临床实践经验，在借鉴国内外相关指南和专家共识的基础上，结合我国具体情况，形成了《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》，旨在规范并指导PFO封堵治疗。1卵圆孔未闭的解剖特征尸检发现1~29岁PFO发生率为30%，30~79岁为25%，80岁以上为20.2%[14]。一般认为成年人PFO的发生率约为25%[15,16]。房间隔原发隔和继发隔重叠的程度为PFO的长度，不融合的距离为PFO的宽度或大小。PFO长度范围为3~18mm，平均为8mm。PFO大小范围从1~19mm不等，平均4.9mm。PFO大小随着年龄增加而增大。PFO在功能上与瓣膜相类似，正常人左心房压力比右心房高3~5mmHg（1mmHg=0.133kPa），PFO应处于关闭状态，一般并不引起血液分流。解剖上，原发隔为纤维样组织，薄、摆动大，继发隔为肌性组织，较厚。当慢性或短暂右心房压力升高超过左心房压力时，左侧薄弱的原发隔被推开，出现右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）。2卵圆孔未闭的超声诊断PFO主要通过超声诊断，包括经胸超声心动图（transthoracicencocardiography）、经食管超声心动图（transesophagealencocardiography）和对比增强经颅多普勒超声声学造影（contrast-enhancedtranscranialdoppler，cTCD）等来检查。2.1经胸超声心动图和经胸超声心动图声学造影成人因受各种因素如肥胖、肺气过多等的影响，经胸超声心动图对PFO检出率较低，难以准确测量PFO的大小。经胸超声心动图声学造影（contrasttransthoracicencocardiography，cTTE）检查，可了解有无RLS。一般选择心尖四腔心切面，分别在静息状态及Valsalva动作后注射激活生理盐水，通过观察左心腔微泡显影的多少，来判断RLS量。按静止的单帧图像上左心腔内出现的微泡数量将RLS分级，0级：左心腔内没有微泡，无RLS；Ⅰ级：左心腔内1~10个微泡/帧，为少量RLS；Ⅱ级：左心腔内10~30个微泡/帧，为中量RLS；Ⅲ级：左心腔内可见>30个微泡/帧，或左心腔几乎充满微泡，心腔浑浊，为大量RLS。根据左心腔微泡显影的时间，判断RLS来源于心脏内或肺动静脉畸形通道。显影时间在3~5个心动周期内，RLS多来源于PFO，超过5个心动周期多考虑为肺动静脉畸形通道[17]。李越等[18]报道，肺动静脉畸形-RLS与Valsalva动作的结束无明显关系，而PFO-RLS在Valsalva动作结束瞬间检出率最高；此外，肺动静脉畸形-RLS进入左心房的微气泡存在延迟出现和延迟消失的“迟滞”现象，而PFO-RLS往往呈一过性短促的分流。2.2经食管超声心动图和经食管超声心动图声学造影经食管超声心动图可清楚观察房间隔解剖结构，是诊断PFO的“金标准”和首选方法[19]。通常根据经食管超声心动图测量PFO的大小，将PFO分为大PFO（≥4.0mm）、中PFO（2.0~3.9mm）和小PFO（≤1.9mm）三种类型。有效Valsalva动作后测量的最大PFO开放直径接近其真实大小。根据PFO的结构特征，可将其分为简单型PFO和复杂型PFO两种类型[20,21]。简单型PFO的特征为：长度短（<8mm）、无房间隔瘤（atrialseptalaneurysm）、无过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网、无肥厚的继发间隔（≤6mm）及不合并房间隔缺损（atrialseptaldefect）。不能满足上述条件为复杂型PFO。对PFO进行分类，有助于指导PFO封堵治疗。与cTTE一样，经食管超声心动图声学造影（contrast-transesophagealencocardiography，cTEE）亦可用于判断RLS的多少。但经食管超声心动图为半创伤性检查，操作过程中病人比较痛苦，难以配合Valsalva动作，会影响检测RLS的敏感性，其PFORLS检出率低于cTTE[22]。2.3对比增强经颅多普勒超声声学造影cTCD则是通过在静息状态及Valsalva动作后注射激活生理盐水，观察颅脑循环出现气泡的多少判断RLS。cTCD微泡数量分级双侧标准为[22]：0级：没有微栓子信号，无RLS；Ⅰ级：1~20个微泡信号（单侧1~10个），为少量RLS；Ⅱ级：>20个微泡信号（单侧>10个）、非帘状，为中量RLS；Ⅲ级：栓子信号呈帘状（curtain）或淋浴型（shower），为大量RLS。cTCD缺点在于难以区分RLS的来源。cTCD诊断RLS敏感性为68%~100%，特异性为65%~100%，而cTTE特异性为97%~100%[23,24]。2012年吉林大学白求恩第一医院参考既往的分级方法，在欧洲神经病学杂志上发表了新的分级方法：（1）无分流：0个微栓子信号；（2）小量分流：1<微栓子<10个；（3）中量分流：10<微栓子<25个；（4）大量分流：微栓子>25个。在吉林大学白求恩第一医院检查的100例健康人群中，28.0%存在分流，其中小量、中量、大量分流分别占17.0%、6.0%和5.0%[25,26]。3卵圆孔未闭与反常栓塞大部分人群的PFO为“良性”，没有任何影响。但是，PFO可增加血凝块（例如来自于下肢深静脉的栓子）从右心系统进入到左心系统，从而进入动脉循环而造成体循环栓塞的风险。若脑动脉系统发生栓塞，则表现为脑卒中或TIA。这种血栓或化学物质通过特殊通道，从右心系统进入左心系统导致体循环栓塞的现象，称为反常栓塞。早期反常栓塞主要通过尸检证实。随着超声技术的发展，直到1985年Nellessen等[27]才在世界上首次用心脏超声证实了PFO处有骑跨血栓。临床上找到血栓的几率很低，即使未发现骑跨血栓，亦不能除外反常栓塞。反常栓塞的诊断应符合[28]（：1）无左侧心脏栓子源的全身性或脑动脉栓塞（；2）存在RLS（主要为PFO）（；3）有静脉血栓和（或）肺动脉栓塞。4卵圆孔未闭与不明原因脑卒中4.1不明原因脑卒中CS指经现代化的各种检查手段广泛评估仍找不到病因的脑卒中，是一项排除性诊断。分型方法不同，CS发生率有明显差异，目前较为公认的CS发病率约占缺血性卒中总数的25%[29]。RESPECT研究采用ASCOD分型，诊断CS需除外动脉粥样硬化（atherothrombosis）、小血管病（smallvesseldisease）、心原性疾病（cardiaccauses）、其他少见原因（otheruncommoncauses）和夹层（dissection）等病因。4.2卵圆孔未闭与不明原因脑卒中相关联的依据1988年Lechat等[30]首先报道了PFO与CS的病例对照研究，<55岁脑卒中患者中，原因明确者PFO的发生率为21%，不明原因且没有危险因素者中PFO的发生率高达54%，对照组为10%。同年Webster等[31]观察了年轻脑卒中患者中PFO发病率，发现40岁以下缺血性脑卒中或者TIA，PFO合并RLS占50%，而对照组中仅为15%。近年，越来越多的研究表明，PFO是CS的一个重要病因，且为独立危险因素。特别是<55岁的CS患者中，约40%~50%发病已证明与PFO有关。一项Meta分析总结了1988~2008年的29项队列研究[32]，其中27项显示PFO与CS有明显相关性，CS患者PFO发生率是已知原因脑卒中的3.32倍。亦有研究不支持CS与PFO相关，可能与脑卒中复发事件概率低，小幅度上升的风险很难察觉有关。4.3封堵卵圆孔未闭预防脑栓塞复发1992年Bridges等[3]首先开始介入关闭PFO预防再发脑卒中的研究，封堵36例反常栓塞患者，随访3年中97％的患者未再发生栓塞。此后，许多临床观察均证实，封堵PFO预防脑栓塞复发事件是一种安全、有效的治疗方法。Meta分析显示，3819例患者行经皮PFO封堵术后，脑卒中年复发率为0.47%，TIA为0.85%[33]。一项随机对照研究对Amplatzer、StarFlex和Helex三种封堵器进行了直接对比研究，其5年随访结果发现，封堵PFO可降低栓塞性事件，复发风险与封堵器有关，AmplatzerPFO封堵器明显优于StarFlex和Helex封堵器[9]。4.4封堵卵圆孔未闭与药物治疗预防脑栓塞复发Wahl等[34]对比分析308例患者PFO封堵与抗凝或抗血小板药物治疗随访10年的结果，发现封堵治疗可明显降低死亡率，降低脑卒中50%，显著降低TIA。Agarwal等[35]对39项经导管PFO封堵（8185例）和19项药物治疗（2142例）观察性研究的Meta分析，得出的结论是预防反常血栓栓塞性脑血管事件复发，封堵治疗优于药物。迄今为止，已完成3项PFO封堵与药物治疗的随机对照研究，包括CLOSUREⅠ，PC和RESPECT试验[6-8]，但由于试验设计、纳入标准不合理，封堵器本身原因等各种因素，除RESPECT研究结果的次要终点事件显示，与单纯药物治疗组相比，在符合方案分析和接受治疗患者中，封堵PFO可使脑卒中风险降低63.4%和72.7%外，三个试验意向治疗组并未达到具有统计学意义的主要终点。排除使用StarFlex封堵器的CLOSUREI试验后，综合RESPECT和PC试验的Meta分析，发现使用AmplatzerPFO封堵器可明显降低脑卒中的复发[36,37]。Stortecky等[10]将已发表的4项随机对照研究进行meta分析，发现与药物相比使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使脑卒中复发的相对危险度下降61%。预防卒中复发概率：Amplatzer封堵器最好，为77.1%，Helex封堵器为20.9%，StarFlex封堵器最差，为1.7%[9]。2015年Brauser等[13]报道了RESPECT试验的长期随访结果，在意向治疗的人群中，封堵治疗较药物治疗降低CS复发风险达54%（P=0.042）；在实际植入封堵器组，可降低70%（P=0.004）。亚组分析，<60岁者可降低缺血性脑卒中复发风险52%（P=0.35）；对于合并房间隔瘤和大量RLS患者，封堵PFO后CS发生率相对风险下降75%（P=0.007）。长期应用AmplatzerPFO封堵器，无1例发生封堵器相关血栓、移位及侵蚀。主要血管并发症0.9%、封堵器植入并发症0.4%。封堵器及其手术安全性高。预防CS复发，封堵PFO优于药物治疗。5卵圆孔未闭和不明原因脑卒中相关联的临床评估5.1卵圆孔未闭与不明原因脑卒中相关联的临床线索临床上对于年轻人（<55岁）、缺乏易患因素，突然出现的脑卒中应怀疑PFO为其病因。常见的临床线索为：（1）长时间的空中旅行或自动驾驶；（2）长期制动；（3）脑梗死前有类似Valsalva动作，如体力活动后、洗浴或抬重物等；（4）中心静脉置管后出现脑栓塞症状；（5）同时体循环和肺循环栓塞；（6）其他：有偏头痛、呼吸睡眠暂停综合征病史等。脑卒中发作时神经影像学特征亦有助于判断PFO与CS的关联。一项对比心房颤动或PFO导致脑卒中的研究发现，PFO所致卒中更常发生单一皮质梗死（34.2%vs3.1%）或多发小的（<15mm）散在病变（23.1%vs5.9%），且椎基底动脉区域为44.4%（44.4%vs22.9%）；相比之下，房颤所致卒中更常发生大的皮质-皮质下梗死或在多循环区域存在额外的融合性病变（>15mm）[38]。在一个CS和明确PFO患者的大数据库中，浅表分布的脑卒中亦证实与PFO的存在相关（OR=1.54，P<0.001）[39]。RoPE研究[40]用于预测CS与PFO相关的可能性。其评分标准为：无血管疾病危险因素（糖尿病、高血压、吸烟）、无脑卒中/TIA病史和皮质梗死各占1分；年龄18~29岁5分；30~39岁4分；40~49岁3分；50~59岁2分；60~69岁1分；≥70岁0分。RoPE评分越高，脑卒中与PFO相关的可能性越大。进一步研究表明[41]，RoPE评分能够评估PFO在缺血性卒中病因中的作用大小，RoPE评分0~3分，几乎不考虑PFO为其病因；PFO在缺血性卒中病因中的作用，5分为34%，6分为62%，而9~10分则为88%（95%CI83%~91%）。有学者认为RoPE评分>6分为PFO相关性卒中。5.2评估静脉血栓栓塞因素反常栓塞的血栓来源主要为静脉血栓，如下肢静脉、盆腔静脉等。Stöllberger等[42]报道了29例反常栓塞，66%有下肢静脉血栓，但2/3为无症状性下肢静脉血栓。文献报道，CS下肢静脉血栓发生率为0~57%，盆腔静脉、肾盂静脉血栓发生率20%。一些小静脉血栓如静脉曲张内小栓子脱落亦可引起反常栓塞。静脉血栓栓塞的高危因素均为PFO相关脑卒中的高危因素。有明确的DVT病史，或DVT后肺栓塞表现，若同时或DVT/肺栓塞后发生脑卒中，合并有PFO存在，则认为该PFO为“病理性”。另外，雌激素、妊娠、外科手术后、右心或置入器械表面血栓者，其反常栓塞的风险同样增加。高凝状态，特别是遗传性高凝状态也是血栓来源的一个重要因素。PFO与CS常见的临床危险因素见表1。表1PFO与CS相关的临床危险因素PFO与CS相关的临床危险因素年龄＜55岁CT/MRI显示多发缺血性病灶临床栓塞事件复发者DVT/PE病史或易栓症者Valsalva动作相关血栓栓塞事件呼吸睡眠暂停长途旅行/静止状态下相关临床事件同时发生体循环/肺循环栓塞RoPE评分＞6分者表1PFO与CS相关的临床危险因素注：PFO:卵圆孔未闭；CS:不明原因脑卒中；DVT：深静脉血栓形成；PE:肺栓塞5.3评估卵圆孔未闭的解剖学危险因素PFO的解剖学特征若合并以下几点，则属“高危”PFO：PFO合并房间隔瘤、PFO较大、PFO有静息RLS或大量RLS、长隧道PFO、PFO合并下腔静脉瓣>10mm或希阿里氏网[12]。合并房间隔瘤的PFO，其通道开放频率增加、开放口直径更大，下腔静脉的血流可直接流向PFO，促进RLS，从而更易发生脑缺血事件[43]。Mas等[44]的前瞻性队列研究发现，单纯PFO患者发生再发性脑卒中或TIA的可能性为6.0%，而如果合并房间隔瘤，其发病率则高达15.6%。对于原发隔摆动大但未达到房间隔瘤标准的PFO人群，DeCastro等[45]发现，活动度>6.5mm为发生和再发脑卒中的高危人群。PFO越大、RLS分流量越多，反常栓塞的发生率也越高。直径>4mm的PFO，TIA和缺血性脑卒中发生或复发危险性均明显增加[43,46,47]。Rigatelli等[48]研究发现，静息RLS组多发性缺血性MRI病变明显增多。长隧道型PFO（≥8mm）脑血管事件复发的风险增高，封堵术后残余分流几率高。初发性脑卒中、全身性栓塞史主要与房间隔瘤和欧式瓣相关；静息RLS者复发性脑卒中的风险更高。下腔静脉瓣过长不仅阻碍血流，还可加重心房内分流。血液高凝状态时易形成血栓，血栓脱落可导致栓塞事件。希阿里氏网易合并房间隔瘤[49]。6药物治疗预防卵圆孔未闭脑栓塞事件复发完成PFO的诊断评估后，对CS/TIA的患者可进行药物治疗。对于初发临床事件，无解剖学/临床危险因素，推荐合适的药物治疗。阿司匹林与华法林孰优孰劣尚无定论，推荐抗血小板治疗[阿司匹林3~5mg/（kg·d）或氯吡格雷75mg/d]作为首选治疗。在进行抗血小板治疗情况下，仍发生脑卒中或出现脑卒中复发者，若有封堵禁忌或患者拒绝封堵手术者，应采取抗凝治疗来代替抗血小板治疗。目前尚缺乏使用新型口服抗凝药物的相关数据或经验。尽管药物治疗无手术风险，但需长期治疗。出血是其最主要的并发症，患者的依从性差为其缺陷。有研究表明，对于PFO合并房间隔瘤者，即使有效的抗血小板治疗，其脑卒中的复发率仍较高[50]。7卵圆孔未闭封堵治疗预防脑栓塞事件复发7.1适应证和禁忌证适应证：（1）CS/TIA合并PFO，有1个或多个PFO的解剖学高危因素；（2）CS/TIA合并PFO，有中~大量RLS，合并1个或多个临床高危因素；（3）PFO相关脑梗死/TIA，有明确DVT或肺栓塞，不适宜抗凝治疗者；（4）PFO相关脑梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发；（5）CS或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；（6）年龄>16岁（有明确反常栓塞证据者，年龄可适当放宽）。相对适应证：（1）CS/TIA合并PFO，有下肢静脉曲张/瓣膜功能不全；（2）PFO伴颅外动脉栓塞；（3）正在使用华法林治疗的育龄期妇女伴PFO，中~大量RLS，有怀孕计划，既往发生过CS者。禁忌证：（1）可以找到任何原因的脑栓塞；（2）抗血小板或抗凝治疗禁忌，如3个月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有其它颅内出血病史，明显的颅内疾病；（3）下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成；（4）合并肺动脉高压或PFO为特殊通道；（5）4周内大面积脑梗死；7.2封堵卵圆孔未闭的围术期管理术前准备：详细的临床检查及评估后，签署知情同意书。术前48h口服阿司匹林3~5mg/kg，每日1次，氯吡格雷75mg，每日1次，术前1h可给予预防性抗生素。植入操作：PFO封堵过程与房间隔缺损封堵过程基本相似，但有其特殊性。PFO封堵难点之一就是导管如何通过PFO通道。我国仅批准AmplatzerPFO封堵器或国产类似封堵器用于临床。其型号主要有18/18mm、18/25mm、30/30mm和25/35mm等。通常推荐使用专用PFO封堵器，房间隔缺损封堵器对于PFO合并房间隔瘤及巨大PFO者有优势。应用Amplatzer封堵器，一般不考虑PFO开放直径。大多数PFO，可先常规尝试选择18/25mm中等大小封堵器。对于PFO合并巨大房间隔瘤；长管形的PFO；继发隔特别厚或粗大的主动脉根部凸出并紧靠卵圆窝，而担心封堵器的盘片对主动脉造成侵蚀，则直接选择25/35mm或30/30mm的PFO封堵器。目前不主张房间隔穿刺通过卵圆孔[12,51]。术后用药与随访：术后常规肝素抗凝48h，口服阿司匹林3~5mg/（kg·d），6个月及氯吡格雷75mg/d，3个月。6个月内，若有侵入性操作或手术，则预防感染性心内膜炎治疗。术后3、6和12个月复查超声心动图，12个月之后，每年行经胸超声心动图检查。除了封堵器位置、有无封堵器血栓及心脏结构外，重点应作cTTE或cTCD检查，判断有无RLS。当有临床症状时，行心电图或Holter检查。并发症：封堵PFO安全性高，并发症少见。58项观察性研究的Meta分析发现，心包积液或填塞的发生率为0.3%，封堵器栓塞或移位0.4%[10]。Amplatzer封堵器术后新发心房颤动为3.1%，封堵器触发心房颤动约1%，主动脉侵蚀很罕见，有封堵器过敏的报道。8封堵卵圆孔未闭预防脑栓塞事件复发的诊疗流程对于临床上确诊CS/TIA合并PFO的患者，可按图1流程选择治疗方案。感谢为共识做出努力的各位专家。

前段时间，钟医生给一个63岁的女患者进行了卵圆孔未闭（PFO）封堵。说起这个患者，到有一番故事。该患者2月余前无明显诱因出现首次脑梗（中风）后，经当地医院治疗后好转出院。相隔不多久再次发生脑梗并失语，