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毛羽翔主任医师 中山大学中山眼科中心 眼肿瘤和眼眶病科 脉络膜恶性黑色素瘤(malignant melanoma of choroid)是成人眼内最常见的原发性恶性肿瘤。占葡萄膜恶性黑色素瘤的85%。平均发病年龄约为50岁，50%发生于50岁以后。男女发病相近，左右眼发病率一致，双眼同时或先后发病者罕见。白种人发病高于其他有色人种，发病率为6-7/100万，黑人少见。【发病机制】 肿瘤大多数始发于脉络膜大血管层。关于瘤细胞的起源，一般认为有2种可能，一种来自睫状神经鞘膜细(Schwann细胞)；另一种来自葡萄膜基质内成黑色素细胞(stromal melanoblast)。前者的发生率高，约占全部脉络膜恶性黑色素瘤的4/5，后者则仅为1/5。在致瘤因素作用下导致脉络膜内黑色素细胞产生恶性转变而形成瘤样结节。【疾病分类】临床上其生长有二种方式：1、局限性：在巩膜与脉络膜之玻璃膜间局限性生长，呈扁平椭圆形。因受巩膜和玻璃膜的限制，生长较慢，如穿破玻璃膜，则在视网膜下腔内迅速扩大，形成基底大，颈细头园的蘑茹状肿瘤。2、弥漫性：特点是广泛弥漫性浸润，瘤细胞循血管及淋巴管鞘浸润，并沿脉络膜平面扩展，所以病程较局限性者长，发展慢。眼底除有不规则色素散布外，余无显著的高起。通常根据瘤细胞不同形态，将其分为5种类型:1.梭形细胞型最常见，由不同比例的梭形A和梭形B瘤细胞组成。一般认为瘤体内被形A瘤细胞比例越高，则预后越好。2.上皮样细胞型，一般将瘤体中上皮样细胞所占比例>75%时即归于此型，单纯由上皮样细胞组成的恶性黑色素瘤少见。此型预后较差，弥漫性扁平状生长的脉络膜恶性黑色素瘤多为上皮样细胞型。3.混合细胞型，由不同比例的梭形和上皮样细胞组成.其中又分为:1)梭形细胞优势型:以梭形细胞为主.但<75%，②梭形细胞与上皮样细胞均等型;③上皮样细胞优势型:以上皮样细胞为主，但<75%。细胞恶性程度由梭形a、梭形b到上皮样细胞依次增高。4．坏死型较少见，特点为瘤体内有大量坏死的瘤细胞，坏死的原因可能与供血不足和免疫反应有关。坏死的瘤细胞可引起眼内炎症反应，易误诊为葡萄膜炎或眼内炎。5．气球状细胞型很少见，肿瘤大部分由“气球状瘤细胞”组成，可能为瘤细胞转变为变性瘤细胞的一种过渡形态。【临床表现】 1.症状和体征 大部分病人主诉视力下降或视野缺损与眼前黑影漂动，视力改变的程度取决于肿痛生长位置，肿瘤大小，合并视网膜脱离的范围等。周边部的脉络膜恶性黑色素瘤早期病人可无任何自觉症状。如果肿瘤位于后极部黄斑与视乳头附近，则早期即出现视力障碍症状。如瘤体不是很大，没继发肿瘤坏死与出血，则一般没有眼部充血表现，后部脉络膜黑色素瘤极少继发青光眼，前部脉络膜黑色素瘤当瘤体挤压晶状体虹膜向前，关闭房角，则会继发青光眼，并可出现眼部疼痛与充血表现。前部肿瘤还可继发肉芽肿性虹膜睫状体炎与继发前房出血，容易误诊。脉络膜恶性黑色素瘤的主要体征为眼底可见占位性实性病变，脉络膜恶性黑色素瘤表现为结节性边界清楚的脉络膜黑色隆起肿物，可形成特征性的蘑菇样肿物(mushroom shape)，可位于眼底任一象限，一且瘤体突破Bruch膜，在视网膜下形成较大肿块则会继发视网膜脱离。病人常因继发性视网膜脱离和玻璃体混浊影响眼底观察而致误诊。肿瘤表面色素多少不一，小部分病人完全无色素。可出现视网膜色素上皮萎缩脱失与增生，部分病人还会出现视网膜色素上皮(RPE)下脉络膜新生血管形成和RPE局限性脱离。发现瘤体富含棕黑色色素有助于诊断本病。巩膜透照试验显示瘤体不透光。较小的肿瘤一般没有眼底出血，瘤体大或生长很快，或涡静脉阻塞时，可出现瘤体内或瘤体周围出血。瘤体周围的渗出与水肿少见。有一种少见的脉络膜恶性黑色素瘤类型为弥漫性生长型，眼底检查看不到隆起的肿物，很容易漏诊。该型病人易出现渗出性视网膜脱离，恶性程度高，预后差，且易于向巩膜外侵犯视神经向球后发展.2.辅助检查(1)巩膜透照试验：脉络膜恶性黑色素肿瘤和浓厚的出血不透光，而渗出性视网膜脱离与渗出性脉络膜脱离、非色素性肿瘤则透光。这对诊断脉络膜恶性黑色素瘤有重大意义。同时，巩膜透照试验有助于设计脉络膜恶性黑色素瘤局部切除大小、范围与放置巩膜表面放射性巩膜板的位置。(2)眼底照相与眼底荧光血管造影（FFA）:眼底彩色或立体照像对确定观察期间脉络膜恶性黑色素性肿块是否增大增厚具有十分重要的意义。小的脉络膜恶性黑色素瘤当其表面的视网膜色素上皮完整时，其FFA可以是正常的。一旦肿瘤影响到RPE,则会出现典型的荧光造影改变：动脉期或静脉早期，瘤体部位显示斑点状高荧光，其相应的瘤体表面橘黄色素则为低荧光；静脉期，斑点状高荧光逐渐扩大变得更明显，后期不退色。表面桔黄色素可仍为低荧光或轻度高荧光。肿瘤表面的视网膜下液体后期可出现染色。有丰富脉络膜血管的蘑菇形脉络膜恶性黑色素瘤会出现有高度诊断特异性的“双环征”：动脉期或静脉早期，显示瘤体内脉络膜粗大血管影，视网膜血管完全充盈时则见脉络膜血管与视网膜血管同时充盈，即“双环征”。后期，视网膜与脉络膜的血管内荧光已排空，周围渐出现斑点状高荧光，使大血管形成血管阴影改变。吲哚氰绿脉络膜血管造影( ICGA)：脉络膜恶性黑色素瘤的ICGA表现根据肿瘤内色素多少、肿瘤厚度和肿瘤内血管多少不同而不同。通常，肿瘤内色素少血管多者出现高荧光;肿瘤越厚则也越可能显示出肿瘤内的血管而出现高荧光。无色素性恶性黑色素瘤可以是高荧光、正常荧光或低荧光，但大多数情况下ICGA会显示瘤体内的血管荧光，一般在20s内出现瘤体内异常血管荧光，20 ~30min后(后期)则出现血管渗漏。肿瘤内的血管无方向性、管径大小不一、血管扩张明显、可形成发夹样转弯、血管随意交叉和鸡冠样血管环结构，磨菇样肿物则在瘤体顶部常有高度扩张的肿瘤内血管，后期出现渗漏。这种类型血管高度提示病变为恶性黑色素瘤。隆起度不高的无色素性恶性黑色素瘤则不能显示肿瘤内的血管，造影期间一直为低荧光或表现为正常。如果瘤体内发生出血、坏死和有局限性视网膜色素上皮增殖，则在瘤体内呈现为岛样低荧光区。(3)超声波检查：A超显示高入波，低到中等度内反射，衰减明显。B超示实性球内肿物，可见到脉络膜挖空现象与凹陷征，当肿瘤突破Bruch膜则会显示蘑菇样形状，还可显示伴发的视网膜脱离与球外扩展。彩色多普勒超声则显示肿瘤内枝状分布的血管血流，频谱显示为与动脉血流相同的较高阻力的血流波形。若肿瘤较大，伴有瘤体内组织坏死，则瘤体内可无血流或血流稀少。这与脉络膜转移癌相似，但有别于脉络膜血管瘤。后者肿瘤的血流相当丰富。呈“血管池”样充满或弥漫星点状分布，且频普显示含有较低阻力的动脉血流波形和丰富的静脉血流两种波形。URM超声波检查还可显示是否有睫状体与虹膜侵犯。(4)CT检查：CT可查出>3mm厚的葡萄膜恶性黑色素瘤，表现为眼内占位性病变。增强剂可轻度加强，也可查出是否有球外扩展。但CT对葡萄膜黑瘤的诊断不如超声波准确。(5) MRI检查：MRI对脉络膜恶性黑色瘤的诊断优于CT，且具有一定的特征性：T1加权相对玻璃体为高信号。T2加权相对玻璃体为低信号。可被增强剂加强，从而可区别视网膜下液体与脉络膜血管瘤。MRI对分析该病是否有球外扩展也优于CT，但对骨性成分不易显示，所以难以与脉络膜骨瘤相鉴别。(6)32P吸收试验：对鉴别葡萄膜恶性黑色素瘤与眼内其他良性肿瘤具有十分重要的意义.当病人的屈光间质不清晰时.惟一的诊断手段是超声波，如果超声波仍不能鉴别肿瘤性质，则可借助于，32P吸收试验。葡萄膜恶性黑色素瘤会出现阳性结果，而良性肿痛则为阴性.其诊断准确率达99%。但由千本法为有创伤性的诊断方法，其他方法能做出诊断者不能用本法。(7)活检：疑难病例可采用细针穿刺活检或部分切除性活检以帮助诊断，避免误摘眼球或漏诊葡萄膜恶性黑色素瘤。【诊断】典型病例表现为:中年以上病人，主诉患眼视力逐渐下降，眼底检查示灰棕色或灰黑色半球形或蘑菇形实质性隆起肿物，巩膜透照试验阳性，超声波见眼内实性占位性病变，可有脉络膜凹陷与控空现象，FFA示特征性的“双环征”与动脉期或静脉早期即出现斑驳状高荧光，后期渐融合成片，MRI示，T1加权相对玻瑞体为高信号，T2加权相对玻璃体为低信号。可被增强剂加强。诊断注意点:1.全身详细检查排除全身转移或是否为全身原发性肿瘤转移至脉络膜。如为脉络膜恶性黑色素瘤全身转移，则95%以上为肝或肺转移.2..要常规做另眼散瞳眼底检查.尽管脉络膜恶性黑色素瘤一般为单眼发病，但另一眼检查对鉴别诊断十分有益.如老年性黄斑变性和变性性视网膜装裂多为双侧性，当另眼显示为该病变时，要注意怀疑为脉络膜黑色素瘤的眼可能不是真正的黑色索瘤，而是对称性的眼底疾病。3.注意影响眼前段的脉络膜恶性黑色素瘤表现：局限性巩膜表面扩张的血管，虹膜向前膨隆，晶状体不全脱位，晶状体局限性混浊，肿瘤坏死或继发出血引起的房水细胞与前房出血等。但这些表现很少见。I鉴别诊断:： 据报道，约10%的脉络膜恶性黑色素瘤病人因类似于其他病变而未得到及时诊断，而是在做眼球摘除后病理检查才发现为恶性黑色家瘤.另有报道，21%的脉络膜恶性黑色素瘤做眼球摘除时其屈光间质是棍浊的，而屈光间质混浊的病人容易漏诊.相反，部分病人不是恶性黑色素瘤却被误诊为恶性黑色家油而摘除了眼球.Shields等复习从1962年到1969年美国5 889例脉络膜恶性黑色素瘤病人，诊断主要依靠眼底检查，误摘眼球率达20%。但当应用现代辅助检查工具后，Shields总结发现在wills眼科医院只有1.9%的误诊率。然而即使在美国，基层医院介绍疑诊为脉络膜恶性黑色素瘤的病例中，仍有>50%的病人不是脉络膜恶性黑色素瘤。因此，脉络膜恶性黑色素瘤的鉴别诊断显得十分重要.临床实际工作中，须注惫鉴别下列类似于脉络膜恶性果色素瘤的病变.1.肿瘤性病变眼内很多良性与恶性肿瘤可类似于脉络膜恶性黑色素瘤.常见的有:(1)脉络膜黑色素痣：黑色素痣的厚度一般<2mm。其边缘与正常组织为逐渐移行，很少伴有视网膜下液体，表面常有玻璃斑，定期观察一般不增大，ffa显示为遮蔽荧光;而脉络膜恶性黑色素瘤的厚度一般>2mm,其边缘为从正常周围组织突然隆起。表面有边界不清的橘黄色素，伴有较多的视网膜下液体，定期观察瘤体增大，FFA示有早期斑驳样高荧光，晚期光点逐渐融合不退色，部分有典型的“双环征”.(2)脉络膜血管瘤：脉络膜血管瘤通常为播红色，隆起度不高.绝不会呈蘑菇样形状，FFA示在动脉前期或动脉期有脉络膜大血管高荧光影，ICGA早期(10-20S)瘤体部位有小血管网,30s到]min内整个瘤体完全充盈，呈显著的高荧光，6 ^-10min后荧光逐渐开始消退，30min左右绝大部分有“冲洗现象(washout)"，即由于血管瘤的特点是血流阻力低，流速快，致后期瘤体部位荧光消退快而比正常部位荧光低，且使后期快速流动的荧光进出瘤体而呈现为冲洗现象。A型超声波则显示高人波与高内反射波，B超示高内反射回声而没有脉络膜凹陷征.脉络膜恶性黑色素瘤常呈圆顶形或蘑菇形，FFA早期无血管瘤样的高荧光，超声披也有不同的特点。(3)脉络膜转移癌:转移癌通常为无色素性扁平肿物，多呈暗黄色，可双眼发生或呈多灶性，合并的视网膜下液体较广泛弥散，可查到转移灶。(4)脉络膜骨瘤:多见于30岁以下的年青女性，20%为双侧性，大部分位于视乳头成包绕视乳头生长，橘黄色，边界清晰，超声波和CT可查到特征性骨性改变。(5)视乳头黑色素细胞瘤：为黑色，边界清楚，定期观察一般不增大，FFA示遮蔽荧光。(6)其他:如视网膜血管瘤、脉络膜神经鞘瘤、脉络膜平滑肌瘤与平滑肌肉瘤等以及视网膜色索上皮性病变如先天性视网膜色素上皮增生，反应性视网膜色素上皮增生和视网膜色素上皮腺瘤与腺癌等。2. 出血性血管性病变：视网膜色素上皮下出血等病变由于呈深黑色，容易误诊为脉络膜恶性黑色素瘤，最常见者为老年性黄斑变性，其次为视网膜色素上皮或神经上皮出血性脱离。老年性黄斑变性一般为双侧性，以黄斑为中心的视网膜下出血与渗出，出血容易突破视网膜内界膜致玻璃体出血，而这在脉络膜恶性黑色素瘤十分少见。隆起度也不高，最好的鉴别方法是FFA，FFA显示黄斑部出血为遮蔽荧光，伴有脉络膜新生血管形成.出血性视网膜色素上皮脱离亦可类似于脉络膜恶性黑色素瘤，但出血性视网膜色素上皮脱离FFA显示遮蔽性低荧光，当出血逐渐吸收后眼底显示为淡黄色纤维样组织。3.炎症性病变：后巩膜炎有时类似于脉络膜恶性黑色素瘤。但后巩膜炎常伴有眼部炎症，眼底检查示视网膜皱折，其颜色与脉络膜背景是一致的，激素治疗后病变很快消退.巩膜透照试验能透光。另外脉络膜视网膜肉芽肿性炎症如外伤、结核、肉样瘤等也容易与脉络膜恶性黑色素瘤相混淆，这类病变一般伴有炎症改变如房水闪辉，玻璃体混浊，病变为黄白色.FFA早期为低荧光，后期为高荧光。4.脉络膜脱离：络膜脱离多发生于外伤或手术后，常为多叶性，眼压低，巩膜透照试验显示透光，但出血性脉络膜脱离则不透光。彩色多普勒超声检查可做出鉴别:出血性脉络膜脱离显示无血供;而恶性黑色素瘤常有较丰富的血供。临床上难以鉴别时可做32P吸收试验。5.其他葡萄膜渗漏综合征、裂孔源性视网膜脱离、玻璃体出血、眶内肿瘤压迫眼球等有时也会误诊为脉络膜恶性黑色素瘤，但只要认识到每一种病变的特点，不难鉴别。此外，结膜色家痣、前巩膜葡萄肿等容易误诊为脉络膜恶性黑色素瘤眼外转移，注意区别。【治疗】过去，脉络膜恶性黑色素瘤行眼球摘除是最常用的治疗方法。现在，各种保留眼球的方法如小肿瘤的定期观察，激光光凝.放射治疗，肿瘤局部切除等得到了广泛的应用。Shields等总结美国Wills眼科医院从1970年到1990年共3 000例后葡萄膜恶性黑色素瘤，1970年的眼球摘除率为95%，以后逐年下降，1990年时只有21%的病人行眼球摘除术，而有56%做巩膜表面放射性巩膜板敷贴.9%做肿物局部切除，13%观察随访，1%行激光光凝治疗。目前，眼球摘除仍是我国主要的治疗方法，近几年其他保留眼球的方法逐渐被采用。1.影响治疗方法选择的因素(1)视力：原则上，患眼存在有用视力者要尽量采用保留眼球的方法，而视力严重破坏，瘤体大者要做眼球摘除。另眼已由于其他原因失明者更要选用保留眼球的方法。(2)眼压：眼压高的患眼常表明瘤体大或范围广泛，各种保留眼球的方法效果不好，通常选用眼球摘除术。(3)瘤体大小：瘤体大小是决定治疗方法的主要依据。通常,2-3mm厚的小肿瘤宜定期观察：3 - 5mm厚的中等大肿痛可选择定期观察、肿物局部切除、放射治疗等;5-10 mm厚的大肿瘤则做局部切除，巩膜板放射治疗或眼球摘除等;> 10mm厚的肿摘或直径>15mm者宜做眼球摘除.(4)肿溜生长部位:如小到中等大小的肿瘤位于赤道附近，可选择肿瘤局部切除，放射性巩膜板治疗，光凝等；而同样大小的肿瘤如位于黄斑部则要用放射治疗或眼球摘除，因为光凝治疗会破坏视功能，且无法做肿物局部切除；位于视乳头周围的肿瘤一般需要做眼球摘除，因为这时的放射治疗会导致视神经病变使视力完全丧失。(5)肿瘤生长类型:弥漫生长型要做眼球摘除。中等大小的肿瘤伴有小的眼球外浸润者仍可使用放射性巩膜板欺贴或肿瘤局部切除.眼球外浸润范围大者宜做包括浸润部位的眼球摘除术，具有广泛眶内浸润者要做眼眶内容刻除术。(6)肿瘤的活动性：小的非活动性肿瘤可定期观察，活动性肿瘤则不论瘤体大小均要积极予以治疗。确定肿瘤的活动性最好的方法是定期观察或超声波检查发现肿瘤增大。观察脉络膜恶性黑色素瘤活动性的参考方法有：①肿瘤形状：蘑菇状肿瘤是因为肿瘤生长突破Bruch膜迅速生长所致，表面为活动性；另外活动者肿瘤边界隆起明显。②并发大量视网膜下液者表明肿瘤有活动性，静止者一般无网膜下液体。③肿瘤表面有较多玻璃疣者表明为静止期，无玻璃疣者活动性高。④活动性患者肿瘤表面橘黄色素边界不清，静止者边界清晰。2.各种治疗方法的适应证(1)定期观察：对于脉络膜恶性黑色素瘤有时定期观察是非常必要的，它适用于:①所有非活动性的小肿瘤，②大部分非活动性的中等大小的肿瘤。③对于年老与独眼病人。即使小或中等大小的肿瘤显示有缓慢增长也可选择定期观察。一般每3~6个月复查1次，同时做眼底照相与A/B超声波检查，以便复查时比较。靠近视乳头与黄斑的肿瘤则宜每2~3个月复查1次，因为该部位的肿瘤生长容易破坏视力。注意.，即使是小肿瘤，如果为活动性，则不能做定期观察，而要积极采用其他方法治疗。(2)激光光凝及巩膜板敷贴放射治疗：光凝治疗的适应证:①小肿瘤，眼底观察或超声波示肿瘤有生长，或没有生长但临床检查示瘤体为活动性，且瘤体距黄斑>3mm和不在视乳头的边缘，②部分中等大小的肿痛，瘤体距黄斑>3mmI③其他方法如放射性巩膜板和肿瘤局部切除不能完全消灭肿瘤时的辅助光凝治疗.上述适应于光凝治疗的病人，同样适用于低能量放射性巩膜板敷贴治疗。(3)肿瘤局部切除：肿瘤局部切除的适应证：①肿瘤位于睫状体和(或)周边脉络膜，涉及范围不超过4个钟点;②脉络膜黑色家瘤最大直径不超过16mm，肿瘤后缘不超过赤道部7mm；③无视网膜侵犯或玻璃体肿瘤种植迹象者;④全身情况良好，无全身转移表现。但这些同样适用于放射治疗，所以当病人瘤体基底范围小，而厚度高，且靠前时则做局部切除;相反，当肿瘤基底较大.但厚度不高，位置偏后则做放射治疗。肿瘤局部切除术手术难度大，费时，要求有良好的手术设备与手术技巧。手术常见的并发症有玻璃体出血，驱逐性脉络膜出血，并发性白内障。视网膜脱离等。术后疗效比较发现治疗后5年病死率与局部放射治疗以及眼球摘除治疗无差别，且术后可保持一定的视力或保留眼球。(4)眼球摘除适应证:所有大的超过4个钟点范围的睫状体与脉络膜恶性黑色素瘤，其他保留眼球的方法如肿物局部切除、放射性巩膜板等无法治疗，且视力已丧失。小或中等大小的肿瘤，但瘤体已侵犯视神经。均要摘除眼球。如果瘤体只是到达视神经的边缘则可做放射治疗。除以上因素外，病人的年龄和心理因素也要考虑在内。(5)眶内容剜除适应证:病人有广泛的眶内浸润，无全身转移或眼球摘除后肿瘤眶内复发，无全身转移。(6)光动力学治疗:由于眼的光学结构特点。葡萄膜恶性黑色素瘤适合于光动力学治疗。近年来临床试验表明光动力治疗对较小和颜色浅的肿瘤效果较好，而对较大与色素深的肿瘤复发率高。(7)经瞳孔温热疗法（TTT）：TTT是810nm的红外激光作用在靶组织上使其升温以损伤肿瘤细胞膜和DNA。主要作用于厚度<3mm、病灶边缘离黄斑中心凹>3mm的小肿瘤。TTT的并发症包括：黄斑皱褶、水肿，视网膜静脉阻塞、玻璃体及视网膜下出血等。(8)全身转移的治疗：脉络膜恶性黑色素瘤是一种高死亡率的恶性肿瘤，约40%患者早期就发现了肿瘤肝脏转移。肝转移患者5年生存率只有50~80%。TTT和局部放射治疗只能有限缩小或维持眼内肿瘤体积，手术可局部切除肿瘤但无法阻止肿瘤细胞微转移。目前临床上单纯化疗对该病疗效不理想。可采用化疗、免疫治疗联合方案治疗，但疗效有待进一步观察。【预后】葡萄膜恶性黑色素瘤的治疗手段自20世纪70年代以来有很多改进，但无论治疗手段如何，葡萄膜恶性黑色素瘤的预后仍然很差，病死率仍高达40%-50%。因对它的生物学行为还不了解，葡萄膜恶性黑色素瘤的预后观察及相关因素分析还有待进一步的研究。葡萄膜恶性黑色素瘤的转移发生相对较晚，5年、10年、15年生存率分别为72%、59%和53%。一且发生转移目前无明确有效的抬疗方法。本病为血行转移，通常转移到肝脏，临床上已发现有转移者，预后极差。容易发生转移者与就诊时年龄、肿瘤大小、肿瘤细胞类型、肿瘤位置、瘤体内血供等有关。年龄越大、肿瘤直径大、上皮样细胞型、肿瘤位置偏前和瘤体内有背靠背血管环与血管网者，预后差。【疾病护理】保持良好、乐观心态对肿瘤的治疗和预后有很大的帮助。定期体检，检查眼部情况和胸腹脏器的情况，以便掌握病情的变化，如发生转移及早处理。清淡饮食，忌油炸、刺激类食物，适量的体育锻炼能提高个人的免疫力，对疾病的恢复有帮助。参考文献1 现代眼肿瘤眼眶病学 主编 吴中耀 人民军医出版社 第一版2 高文，何彦津。 脉络膜黑色素瘤治疗新进展 Int J Ophthalmol ,2009,9（10）：1933-363 张薇，何彦津。 脉络膜黑色素瘤发生机制的研究进展。眼科研究 2010,28（5）：477-4802013年02月17日
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