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蔡思诗主治医师 上海中山医院 感染病科 尿路感染是非常常见的一种疾病。几乎所有人在一生中都曾经发生过尿路感染。常见的症状是尿频、尿急、尿痛（尿路刺激征），如果不严重，通过多喝水、勤排尿，抵抗力比较好的人可以自行康复；如果比较严重，大多可以通过口服抗生素缓解。但少数情况下，尿路感染可以从下尿路（尿道+膀胱）向上侵袭，感染播散至上尿路（输尿管+肾脏），细菌甚至可以进一步血行播散，造成全身其他部位的感染（脑脓肿，肝脓肿等迁徙性感染灶）。给大家讲讲我经历过的一个案例。曾接诊过一个老伯伯，六十多岁，刚发病的时候曾经有一过性尿痛、发热，查了尿常规，尿白细胞很高，他也没在意，不规范地用了点抗生素，过了几天复查尿常规恢复了正常，但还是有反复发热。拖了好久，老伯伯屏不住了，因为他不仅发热，还出现了头痛，来到我们科就诊。收治入院后，他的头痛越来越明显，我们怀疑尿路感染细菌已经全身播散，引起了细菌性脑炎，于是做了腰椎穿刺，果然，脑脊液里蛋白、白细胞都明显升高，脑脊液里也检测到了大肠埃希菌——尿路感染相关的最常见的细菌。这下子可就不是简单的“尿路感染吃吃抗生素就行了”。细菌已经播散，出现了中枢感染的并发症，情况变得严重许多。老百姓都知道，脑炎是大毛病，搞不好是会死人的。就算能活下来，万一变傻了可怎么办。好在经过四周的静脉抗感染治疗，老伯终于病情缓解，取得了阶段性胜利，康复出院。一朝被蛇咬，十年怕井绳。这位老伯今后可不敢忽视尿路感染这个“小毛病”了。05月07日
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陈春燕主管药师 新疆医科大学第一附属医院 药学部 什么是尿路感染？为什么女性更容易尿路感染？各种病原微生物在尿路中生长繁殖引起的炎症疾病，称为尿路感染。尿路感染按部分可分为上尿路感染（主要指肾盂肾炎）和下尿路感染（主要指膀胱炎）；按有否复杂因素可分为复杂性尿路感染和单纯性尿路感染。女性由于身体结构的特殊性会更易患尿路感染，50%以上的女性一生中至少会经历一次有症状性的尿路感染。与男性相比，女性尿道较短，细菌更易从尿道口进入并上行到膀胱引起感染；女性尿道距离生殖器、会阴和直肠等器官较近，也容易沾染细菌发生感染；女性尿道和会阴部的黏膜要靠雌激素来维持，而女性绝经后雌激素水平下降，黏膜细胞自我修复能力不足，一旦受损就容易形成创面而发生感染。尿路感染有哪些症状1.膀胱刺激征，这是最常见的症状，包括尿频、尿急、尿痛等。2.血尿，30%急性膀胱炎患者会伴有血尿。3.下腹疼痛、尿液浑浊、腰痛、排尿困难等。4.全身症状，如发热、畏寒、寒颤等，多见于肾盂肾炎患者，提示感染比较严重，已经出现全身中毒现象。如何治疗尿路感染建议患者在专科医生指导下用药。尿路感染的治疗包括以下几方面。一般治疗：1.休息，有助于增强抵抗力；2.多喝水、勤排尿，通过尿液排泄冲刷，减少细菌在尿路的滋生和定植；3.补碱（碳酸氢钠），可碱化尿液减轻患者膀胱刺激征的症状，还可抑制细菌生长和预防尿路堵塞。4.寻找并治疗尿路感染的诱因，如结石、肿瘤等。治疗原则是去除易患因素和抗感染治疗。根据尿细菌培养及药敏试验选择抗生素，尽量选用肾毒性小的抗生素，严重感染者需联合用药。对于无症状菌尿患者一般不予治疗，对不易根治的尿路感染，如明确有尿路梗阻或畸形，应尽可能应用外科手术纠正。抗感染治疗：需根据疾病的分型制定方案。大肠埃希菌（旧称大肠杆菌）是最容易引发尿路感染的病原菌，占到50-70%以上。这是因为尿路感染基本都是上行（逆行）感染，也就是说，是会阴部的细菌从尿道外面跑进尿路，逆行引起感染。而会阴部最多的细菌就是大肠埃希菌。所以治疗尿路感染选择的抗菌药物必须能够杀灭大肠埃希菌。其他病原菌还包括肺炎克雷伯菌、肠球菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、无乳链球菌、念珠菌等等，还必须根据流行病学资料考虑这些细菌的耐药程度来选择用药。常用的门诊口服药物包括第二/三代头孢菌素、广谱青霉素、喹诺酮类、四环素类、呋喃妥因等等，如果病情严重则建议静脉治疗。抗菌药物之间有很多细微的差别，必要时需要咨询专业的医生来精挑细选。下尿路感染常采用三天抗感染疗法，常用抗生素包括磺胺类、β-内酰胺类、喹诺酮类等。上尿路感染多为较严重的感染，治疗疗程一般较长，出现严重感染的患者建议住院治疗。首选静脉使用抗生素（可先经验性用药，必要时参考尿培养药敏结果调药），体温正常3天后可改为口服抗生素，总抗感染疗程至少14天。特殊类型尿感的治疗：针对反复发作的尿路感染，应考虑长程低剂量抗菌治疗，即患者每晚睡前服用正常剂量三分之一到一半的抗生素，每2-4周更换一次药物（酌情调整），至少连用3-6个月。针对无症状尿路感染，一部分患者可不用抗感染治疗，仅仅予一般治疗但学龄前儿童、孕妇、曾发作有症状性尿路感染者及存在其他复杂因素的患者，需积极抗感染治疗。尿路感染反复发作怎么办尿路感染反复发作与以下原因有关：1.抗感染治疗不够彻底：部分患者可能症状好转就自行停药，病原体没有完全清除而导致反复复发。2.复杂因素未去除：如结石、肿瘤、多囊肾、膀胱输尿管反流等，如果这些复杂因素没有去除，尿路感染就容易反复发作。3.没采取足够的预防措施：如患者经常劳累、不注意个人卫生条件、喝水少、憋尿等，都可导致尿路感染反复发作。尿路感染反复发作的患者建议到正规医院找专科医生进行诊断，自行买药服用往往难以起到理想疗效。如何预防尿路感染？1.多喝水、勤排尿。通过尿液的冲刷减少细菌的滋生。2.养成良好的卫生习惯。注意会阴部的清洁，勤换洗内裤，上厕所后注意把卫生纸往后擦，避免肛门周围细菌进入尿道。3.性生活后排尿。部分尿路感染与性生活有关联性，如果曾发生性生活相关的尿路感染，可在性生活后排尿，必要时同时口服一次常规剂量的抗生素。4.二次排尿。膀胱输尿管反流患者建议第一次排空小便后，隔几分钟后再解一次小便，让尽可能多的尿液排出。5.规范诊疗操作。临床医护人员减少不必要的插尿管操作，若有必要则需严格遵守无菌操作。6.饮食方面1）多吃富含维生素C的食物，如柑橘，因维生素C可使尿液呈酸性，抑制细菌生长。2）发作期以清淡、容易消化并且营养丰富食物为主，还可以吃一些能够益气解毒有利尿作用的食物，比如冬瓜汤、绿豆汤、梨等；3）缓解期患者宜多吃一些滋补益肾食物，比如瘦肉、木耳、鱼虾等，来增强体质，从而提高机体的免疫力。4）避免进食辛辣食物以及可刺激膀胱的液体，如酒精和咖啡因，以免加重症状。2023年08月07日776
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 随着人们生活观念的变化和生活水平的提高，泌尿感染疾病（UTI）目前已经成为威胁人们健康的主要病种，可以说是继妇科疾病之后，女性最常见的疾病之一。 泌尿系统感染是泌尿道任何地方（包括膀胱和肾脏）的感染，是常见的感染类型，可能是由于卫生条件差，免疫功能受损，抗生素过度使用，杀精剂使用和性生活不当引起的。最常见的原因（占所有病例的90％）是大肠埃希氏菌从肠道转移到泌尿道。 不幸的是，大量临床资料显示，不少患者都是久治不愈的老病号，致使不少人走不出泌尿感染疾病的“怪圈”，饱受折磨，苦不堪言。于是，很多关于泌尿感染疾病的担忧和困惑在广大人群中流传。大鼠膀胱灌注大肠埃希菌后制作成尿路感染动物模型。取膀胱黏膜标本通过扫描电镜及光学显做镜观查发现,大肠埃希菌感染后2h可见细菌正在穿入膀胱黏膜光滑的表层，6h后在光滑的膀胱上皮表面出现大量包裹在类生物膜结构内的细菌聚集体形成的结节状细菌包涵体结构。免疫组化染色发现，这些结节状细菌包涵体具有典型大肠埃希菌生物膜形成的重要剌激物一1型菌毛和抗原43的表达以及生物膜基础成分(多糖-蛋白复合物）的表达,证实了这是一个细胞内的生物膜结构。这是人类第一次在上皮细胞内发现生物膜结构，此生物膜结构存在的意义在于急性感染时使得细菌存在于一个稳定的环境中，以应对机体自身免疫机制，避免被吞噬细胞吞噬，开且对抗菌约物治行产生抵制。有学者将此定义为细胞内细菌群落(IBCs)。IBCs只产生于表层膀胱上皮细胞，在感染12h后，宿主表层细胞脱落时,IBCs通过激发未知信号通路在形成后数小时内自行消散，内部的细菌变成纤细的丝状溢出,并设法避免被快速清除而侵人邻近细胞或底层细胞，引发感染并启动新的IBCs形成周期，建立更稳固的IBCs。己有学者对急性非复杂性膀胱炎患者的清洁中段尿标本进行检测，结果14例(18%)检测到IBCs,33例(41%)检测到丝状细菌,对比于未检测到IBCs和丝状细菌的患者,这些患者的尿培养细菌计数更多,症状更重。IBCs的理论很好地解释了如此少量细菌进入膀胱就会引起严重感染症状的原因。临床研究也证买，68%的反复发作尿路感染是由于第一次发作同源细菌感染所致，而且对于反复发作尿路感染患者，虽然尿培养已经证实了尿液无菌，但仍有24%愚者的膀胱活检组织细菌培养阳性，这些存在于膀胱组织中的细菌有可能成为膀胱炎反复发作的细菌来源。但由于此方面的临床研究较少，所以尚不能定论，但IBCs的存在为反复发作膀胱炎的病因研究以及预防和治疗指导提供了很好的思路。 研究发现，在持续流动的、有细菌存在的人工尿液环境下,铜绿假单胞菌在特氟龙导尿管表面仅需要6h就形成厂做菌落,24h就形成了结构完整的生物膜，基本上2d就可以。 研究显示,对比普通输尿管支架，留置3个月时，PC支架可以明显减少细菌生物膜形成(普通支架70%，PC支架为30%)。另外一坝研究，PC支架对比普通支架,梗阻发生率为6.6%：34%，支架移位发生率为4.4%：8%,疼痛发生率为13.3%：19%,UTI发生率为13.1%：31%。这个结果令人振奋，但样本量小，尚需要大规模临床研究进一步证实其有效性。近年来，有一种低能表面声波(low-energysurfaceacousticwaves,SAW)被用于导管相关细菌生物膜的治疗，其原理是SAW直接传导至导管表面，可以抑制游离细菌黏附，达到干扰细菌生物膜形成的目的。己有研究显示,对于短期导尿和长达8周的导尿患者，低能SAW均能有效减少细菌生物膜的形成和菌尿的发生。总体来说,泌尿外科生物材料使用增加说明大家已经认识到生物膜感染的重要性，但目前尿路导管的细菌生物膜感染仍然难以诊断、难以治疗，也缺乏理想的预防措施。未来目标在于发现新的方法诊断和量化生物膜感染、寻找有效的预防机制，以及寻找能有效清除生物膜内细菌的抗微生物制剂和理想的能抑制细菌黏附的表面调节剂。 一．细菌生物膜是什么？生物膜（biofilm）是微生物存在的自然状态，J.WilliamCosterton在19世纪70年代首先提出了生物膜概念及理论，作为描述表面上各种各样微生物聚集体的一个简单表达；是依附于某载体表面的由胞外多聚物(EPS)和基质网(matrix)包被的高度组织化、系统化的微生物被膜性聚合物。 细菌生物膜是聚集的微生物和它们的细胞外产物在固体表面形成的集落样结构，是细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式。人体植入物表面生物膜的形成是一种自然现象，是细菌为了适应环境维持生存而发生的形态以及生理功能的改变，以微菌落为基本单位，包裹于多聚糖、蛋白等物质构成的基质中，形如膜状不可逆地附着于物体表面。细菌生物膜形成对于暂时或永久性人体植入物感染(如阴茎假体及人工括约肌)问题有重要的影响。二．细菌生物膜形成它的形成可以用下图所示的事件顺序进行简要描述：可逆附着到表面、不可逆附着、定植、成熟和扩散。区别于浮游细菌状态，由于缺乏氧气和其他营养物质，生物被膜内细菌的生长速度明显低于浮游细菌。 生物被膜形成示意图。（i）浮游细菌在表面可逆附着；（ii）表面不可逆附着；（iii）外部基质网形成；（iv）形成三维结构；（v）脱落扩散。1．调节膜形成这一步的形成来自机体对外来异物的宿主反应。以尿路为例：异物进人尿路与尿液接触,尿液中的Tamm-Horsfall糖蛋白、各种离子、多糖及其他成分数分钟内聚集到异物表面,体液中的大分子成分如血清白蛋白、纤维蛋白原、胶原与纤维连接蛋白在细菌微生物到达之前快速在异物表面形成调节膜。调节膜的形成改变了异物的表面特性，使得病原微生物容易在异物表面聚集。2.病原微生物的聚集和黏附这是生物膜形成的第二步。病原微生物黏附于异物表面的能力受到静电力和疏水性的相互作用、离子强度、渗透压和尿pH等的影响。其确切的生物学机制仍在研究中。 浮游细菌感受到环境的生存压力，通过释放细胞释放质子和信号分子感知异物平面的存在向异物表面聚集，通过疏水性和静电力的作用黏附于异物表面开始生长繁殖。 3.表层生物膜结构的形成此时微生物已经创造了一个躲避抗菌药物和宿主免疫反应的微环境。依菌种不同，微菌落可能由10%~25%细菌和75%~90%胞外多糖(exopolysaccharide,EPS)基质组成。这些微菌落构成了生物膜的基本单元,并进一步发展形成具有异质性粗糙表面的结构。生物膜通过“水通道”运输必要的营养和氧气，同时内部也通过基因表达分泌化学信号调控细菌密度。生物膜调节细菌群体感应(quorumsensing,QS)即细菌细胞之间通过感受自诱导物来调控细菌群体行为的现象，是细菌调控生物膜形成的重要机制之一。通过信号分子调控基因表达,这种交流可使细菌表达不同的生理行为,包括病原微生物的毒性、对抗菌药物耐药的形成、生物膜的形成与生长等。生物膜的形成与微生物代谢、毒力因子表达等密切相关。群体感应现象与生物膜的形成相互依赖，生物膜提供菌体聚集场所，避免群体感应信号分子的扩散,聚集菌体的群体感应现象为生物膜的形成提供基础。群体感应糸统不仅可直接介导细菌生物膜的形成,还可调节胞内第二信使分子水平。细菌在biofilm内生长环境变得极度拥挤，且代谢速率降低，细菌此时会表现出对抗生素明显的耐药性，并逐渐形成蘑菇样或塔状结构的成熟生物膜（maturebiofilm）。 4.脱落扩散细菌对biofilm内环境生长不适应，细菌可分泌胞外水解酶水解EPS，细菌脱离biofilm，成为游离状态细菌（planktoncell）。这些从biofilm内释放出的游离菌可继续黏附、生长、定植、分化，附着于其他载体表面，形成新的biofilm。细菌就是以形成游离细菌—细菌生物膜—游离细菌—细菌生物膜这样的生存方式循环往复，不断地释放浮游细菌并引发持续性感染。 三．生物膜细菌的抗菌药物耐药机制biofilm耐药机制复杂，是多种因素综合作用的结果，主要包括以下几方面：1.渗透限制学说认为，biofilm内细菌分泌的胞外多聚物EPS结构相对致密形成生理性屏障，使许多水溶性的抗菌药物难以渗入发挥作用，导致biofilm内的细菌对抗菌药物的敏感性降低。此外，由于biofilm中呈负电荷的EPS可与大量抗菌药物结合，使到达细菌部位的药物浓度显著降低；同时EPS中含有许多抗菌药物水解酶，如β-内酰胺酶，可使进入biofilm内的抗菌药物失活。由于以上原因，生物膜内细菌通常可以在抗菌药物浓度比杀死生物膜外同种游离细菌时高1000~1500倍的环境中存活。· 2.营养限制学说认为，营养物质和氧气等难以到达biofilm深部的细菌，由于受到营养供给的限制，处于缓慢生长或饥饿状态，生长代谢速率明显下降。这种状态的细菌对抗菌药物不敏感，或者使部分以细菌增殖过程为靶点的抗菌药物的疗效急剧下降,这是由于生物膜内细菌启动基因转变改变了细菌外膜、分子靶点(研究显示会出现65~80个蛋白的改变)，而表型的改变对细菌耐药起重要作用。3.适应性耐药机制：指细菌生物被膜在存在抗菌药物的情况下对耐药机制的暂时诱导，可以是特异性或非特异性的。特异性耐药机制包括β-内酰胺抗菌药物存在时诱导β-内酰胺酶，或者在黏菌素存在时G-细菌外膜上的脂多糖变化。非特异性耐药机制包括外排泵的上调、野生敏感型细菌转化为耐药突变群或对药物诱导的氧化应激的保护等。乍一看，这些不同的机制涉及到生物被膜对抗菌药物的耐药性似乎是独立的，然而在铜绿假单胞菌生物被膜中有证据表明，调节因子(如转录调节因子brlR)共同参与了对氧化应激的耐药性和外排泵表达的调节。4.表型推断学说认为，biofilm内的细菌和游离状态的细菌在基因表达、生理结构上有显著差异，研究证实biofilm内部的细菌会表达一些专一性的保护因子，例如多药外排泵（multidrugeffluxpumps）和压力响应性调节因子。此外，细菌生物膜还是质粒的重要储备库，可促进细菌耐药基因的获得和传播。四．如何治疗生物膜感染 目的是抑制生物膜中的细菌生长，以减少炎症反应。我们重点阐述抗菌药物的合理应用。 大多数抗菌药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究都是在浮游细菌上进行的，不宜将其结果外推至生物膜细菌。最小生物被膜抑制浓度（MBIC）和最小生物被膜清除浓度（MBEC）是在生物膜感染治疗中应该参考的界值，可想而知的是杀灭生物被膜细菌所需的抗菌药物浓度比浮游细菌高得多，事实上抗菌药物的MBEC在体内也往往难以达到。因此，仅通过全身使用常规剂量的抗菌药物似乎是不可行的，而通过高剂量，局部治疗以及联合治疗可在生物膜感染部位提供较高药物浓度，是提高抗生物被膜感染疗效的可能手段。 PK–PD与生物膜的抗菌效果相关。参数包括最小生物被膜抑制浓度（MBIC）、最小生物被膜清除浓度（MBEC）、亚最小生物被膜抑制浓度（Sub-MBIC）、抗生素后效应（PAE）、峰浓度（Cmax）和抗生素时间-浓度曲线下的总面积（AUC）。PK–PD指数为Cmax/MBIC、AUC/MBIC，以及抗生素浓度保持在MBIC以上的时间（T>MBIC）。当MBEC超过Cmax时，生物被膜很难在体内清除。 具体而言，生物被膜的治疗需要有效且渗透性良好的抗生素，以确保在生物被膜感染部位有足够浓度的有效抗生素。一般来说，大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、利福霉素、喹诺酮类、夫西地酸、硝基咪唑、磺胺类和恶唑烷酮类比β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类和多黏菌素更好地渗透到组织和细胞中，抗菌药物组合例如美罗培南、黏菌素和阿奇霉素等抗菌剂是组合策略的良好候选者，能在生物被膜较深层氧张力降低和代谢活性低的条件下保持其活性。另外，一些广泛使用的抗生素如阿奇霉素、头孢他啶和环丙沙星，除了具有常规抗生素活性外，还具有群体感应抑制(QSI)活性。2023年07月03日232
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 尽管尿道口及前尿道口有大量细菌聚居，细菌可上行至膀胱，但被迅速被消灭，并不都引起尿路感染，这主要与尿路防御机制有关。机体防御功能 正常情况下，进入膀胱的细菌很快被清除，是否发生尿路感染除与细菌的数量、毒力有关外，还取决于机体的防御功能。机体的防御机制包括如下： 一、排尿的冲刷作 用；尿液的动力作用。肾脏每天不停的生成尿液，由输尿管流入膀胱在膀胱中起到冲洗和稀释作用，周期性的排尿，可将细菌冲洗出去，尿路通畅，膀胱能完全排空的情况下，细菌难于在尿路中停留。 二、尿路粘膜的屏障作用，膀胱粘膜表面覆盖一层粘多糖和糖蛋白黏液层，可防止细菌直接与粘膜接触。动物实验证明，膀胱粘膜有杀菌能力可分泌抑制病菌的机有机酸，igg，iga等。并通过吞噬细胞的作用杀菌，如果细菌不能被清除，则膀胱粘膜分泌抗体，对抗细菌入侵。 通过实验动物和志愿者试验,将106-107mlUPEC接种于受试者膀胱内,9h后细菌减至103mL,72h后细菌全被灭活，说明人体自身的免疫机制具有消除尿中细菌的能力。 三、前列腺分泌物中含有的抗菌成分；前列腺液的抗菌作用，男性前列腺液具有抗击杆菌的作用，正常情况下排尿终末时前列腺收缩，可将前列腺排入后尿道而起杀菌作用。可能是男性尿路感染发病率低的主要原因之一。 四、尿液的影响。低pH值，高浓度的尿素和有机酸，尿过分的低张或高张，均不利于细菌的生长。正常人的尿液对病原菌具有抑制作用，尤其是在病原菌数量较少的时候。尿液中发挥抑制作用的因素有渗透压浓度、尿素浓度、有机酸和PH等。稀释的尿液，由于其渗透压低，使细胞内的水分增多，故可抑制细菌的生长;而高渗透压、低pH尿液对细菌有高度抑制性。大多数抗菌药物在尿液中的活性与局部高尿素和有机酸成分有关。五．尿液中含有抑菌物质尿液中最重要的抑菌物质可能为Tamm-Horsfall蛋白（可简称T-H蛋白)。此低分子量蛋白由远端肾曲小管上皮产生，在尿液中含量超过100mg/mL,可与尿路上皮结合并覆盖其表面。分析T-H蛋白的分于结构可发现其含有UPEC细菌1型菌毛受体，该受体与细菌黏合后，有利于细菌的排出。T-H蛋白也称为尿调制蛋白(uromodulin),它能增强尿路的局部免疫反应。但在T-H蛋白中不含有P菌毛受体，P菌毛菌株容易从尿中分离出来可能与此有关。T-H蛋白不仅能阻止细菌黏附和菌落形成以及排出尿内细菌,还可以与多核白细胞结合，增强其吞噬能力和免疫功能。此外,许多其他可溶性因子(如抗菌肽、补体、脂钙素2、溶菌酶、乳铁蛋白)也会被宿主细胞释放到膀胱腔中,这可能会给到达的细菌创造一个不那么友好的环境。可能保护尿路的抗菌肽包括防御素、人类抗菌肽IL-37和核糖核酸酶7,这些分子可能直接发挥抗菌活性，增加先天性免疫细胞招募，或改变尿液环境，使其对尿液中的病原体不利。其他宿主转录调节因子如低氧诱导因子1a(hypoxia-induciblefactor-1a,HIF-1a)也是如此，在对细菌的反应中表达,潜在地促进—氧化氮、抗菌肽和B-防御素2等先天防御成分的合成。六、先天性免疫防御细菌能否在膀胱内存留、繁殖并引起感染，部分取进于膀胱排空的能力,还与膀胱的先天性免疫、荻得性免疫和上皮细胞的剥落有关。膀胱或肾脏对感染的先天性免疫应答主要是形成局部炎症。由于膀胱上皮等黏膜屏障反复受到细菌攻击,它们通常对短暂的微生物存在具有耐受性，因此先天性免疫防御是防止感染的关键。先天性免疫应答的发生比获得性免疫应答更为迅速,涉及一系列免疫细胞，如多形核白细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等。同时，先天性免疫应答通过巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等促进获得性免疫的建立。宿主对病原体的识别涉及多个病原体相关分子模式受体(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)，比如Toll样受体(Tol-ikereceptors,TLRS)。TLR信号通路可以激活先天免疫应答，而大量病原体可以激活TLR信号通路。研究表明,UPEC通过TLR信号通路调控炎症反应,进而增强自身的毒力因子,突破先天性免疫防御，导致最终的感染。UPEC产生的多糖胶囊抗原，特别是K2或K1血清型，可能对UPEC提供一些保护作用，以防止UPEC被宿主根除。此外，含有1型菌毛的细菌感染和破坏上皮细胞后会导致其片状脱落。入侵的细菌激活了细胞内的凋亡程序，诱导特异性凋亡酶一—胱天蛋白酶(caspase)释放，使细胞凋亡脱落，这也是宿主对病原菌的防御措施之一。至于体液免疫,复发性UTI在女性人群中的流行表明,膀胱炎后持久的保护性免疫反应至少在女性亚群体中尚未建立。上尿路UTI(肾盂肾炎)可能产生更强的血清学反应,尽管尚不清楚所激发的抗体随后是否会到达膀胱以提供预防未来膀胱炎的保护。总体来说，与先天性免疫系统相比,适应性免疫在控制UPEC感染方面的重要性仍未得到充分研究。但了解抗UTI功能性、适应性免疫的基础可能对复发性UTI和疫苗开发有重大意义。 七、感染出现后，白细胞很快进入膀胱上皮组 织和尿液中，起清除细菌的作用；八、输尿管的正常蠕动输尿管的正常蠕动是防御尿路感染的重要机制之一。因为输尿管的蠕动可机械性地防止细菌的黏附。输尿管膀胱连接处的活瓣，具有防止尿液、细菌进入输尿管的功能。如果输尿管的蠕动失常，膀胱输尿管反流、妊娠时输尿管肾积水等引起的输尿管梗阻都将促进感染的发生。细菌产生的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)及某些钙离子载体均可抑制输尿管平滑肌的收缩，促进感染的发生。实验研究表明,输尿管如无梗，则血行感染很难引起肾脏感染，通过输尿管的保扩功能可将已种植在肾脏内的细菌排出体外。 九、正常菌丛对致病菌的抑制作用：在阴道口、尿道周围区域和尿道存在的正常菌落中含有大量微生物，如乳酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌和链球菌等。这些微生物形成了一道对抗致病原菌定植的天然屏障。抗菌剂和杀精子剂会快速削弱正常菌落的定植能力，同时增加上皮细胞对致病菌的接受性。雌激素可以使糖原在阴道细胞内聚集，有利于乳酸杆菌的生长，使阴道PH降低,抑制阴道内细菌的繁殖。病原菌突破尿液和膀胱的正常防御机制的能力是其定植在尿道及其周围的关键，也是大多数尿路感染发生的先决条件。十、肾脏丰富的血液循环：肾血管内皮细胞可吞噬血液中的细菌。2023年06月25日110
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王彬副主任医师 龙马潭区人民医院 外科 女性出现泌尿系统感染（UTI）的可能性会很高。一些专家评估发现，女性一生中患尿路感染°的风险高达50%-﹣许多女性会出现重复感染，有的甚至连续数年。无论是第1次还是第5次发生感染，欲了解应对尿路感染的方法，以及如何在第一次感染发生后避免复发，请仔细阅读下文。尿路感染的病因发生尿路感染的关键原因是上完洗手间后从后向前擦拭。这是因为尿道（将尿液从膀胱如果感染未得到治疗，就会继续感染肾脏。由于女性尿道较短，细菌可以快速进入膀胱，所以女性可能特别容易出现尿路感染。。另外，性生活也可以将细菌带入尿道。尿路感染的症状·小便时有烧灼感；·有时出现尿频；·背部或下腹部疼痛或压迫感；·出现浑浊、黑色、带血或怪味的尿液；.疲倦或虚弱；．发热或发冷（肾脏可能已被感染的信号）。尿路感染的检查和治疗如果怀疑有尿路感染，请及时就医。医生会要求提供一份尿液样本，以检查尿液中是否存在导致尿路感染°的细菌。怎样治疗尿路感染呢？可以使用抗生素杀死侵入尿道的细菌。即使开始感觉好转，也一定要按疗程使用完医生开具的药物，并喝大量的水，以帮助身体将细菌从体内排出。医生可能会开药缓解疼痛，加热垫也有助于缓解疼痛。关于蔓越莓汁预防或治疗尿路感染有效性的研究很多，但研究结果各异。尿路感染的最常见原因是大肠杆菌细菌粘在膀胱壁上引发了感染，而蔓越莓这种红色浆果含有丹宁酸，可防止大肠杆菌细菌粘在膀胱壁上。然而，在2012年的一项针对24项研究蔓越莓汁／提取物对尿路感染。有效性的综述中，发现蔓越莓汁／提取物并没有显著降低尿路感染的发生率。慢性泌尿系统感染约20％的女性会遭遇二次尿路感染，有些人甚至会不断遭受感染的困扰。在大多数情况下，引起尿路感染的致病菌是细菌的不同类型或菌株。但有些类型的细菌可以侵入人体细胞，形成可逃逸于抗生素和免疫系统作用的菌群。一些细菌可以从细胞游离出，然后再次入侵，最终形成对抗生素产生耐药的细菌群，并不断攻击细胞。有些女性由于遗传学原因很容易患有尿路感染°，有些由于尿路结构异常也很容易感染。女性糖尿病°患者发生尿路感染的风险可能更高，因为其免疫系统受损，无法抵抗诸如尿路感染这样的感染。其他增加尿路感染患病风险的因素包括妊娠。、多发性硬化●和任何影响尿流的因素（如肾结石°、卒中°和脊髓损伤°)。尿路感染的治疗方案如果每年发生3次及3次以上的尿路感染，请让医生推荐一个针对性的治疗计划。以下是一些治疗方案。·长期服用低剂量的抗生素有助于预防重复感染。·性生活（常见的感染触发因素）结束后服用单剂量的抗生素。每次症状出现时服用抗生素1或2天。．症状出现时，使用家用尿液检测试剂盒。以上可以在没有处方时进行检测，以确定是否需要就医。如果服用抗生素，可以检测感染是否已经治愈（尽管仍然需要服用完处方药）。如果检测结果为阳性，或者检测结果虽然为阴性但症状持续，请联系医生。预防尿路感染○反复发作可以采用以下建议避免再次发生尿路感染。·及时排尿，排尿时确保膀胱中的尿液全部排光。·从前向后擦拭。.大量喝水。·洗澡时选择淋浴。·不要使用女性卫生喷雾剂、芳香剂和芳香沐浴产品，这些产品只会诱导泌尿系统感染。．性生活之前清洁生殖器区域。·性生活后排尿可以排出可能进入尿道的任何细菌。·如果使用避孕隔膜、未润滑的避孕套或杀精软膏进行节育，可以考虑改用其他方法。避孕隔膜可以助长细菌的生长，而未润滑的避孕套和杀精剂可诱发尿路感染°。上述这些物品可能增加发生尿路感染症状的可能性。·穿棉质内衣和宽松衣服，保持生殖器区域干燥。避免穿紧身牛仔裤和尼龙内裤，紧身牛仔裤和尼龙内裤会吸收水分，为细菌生长创造完美的环境。2023年05月02日511
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 一．女性尿路感染的流行病学全球每年1.5亿人罹患尿路感染，所消耗的医疗费用约为60亿美元，保守估计，中国每年也不少于3000万人。育龄女性最多见，未婚女性2%，已婚女性5%，孕妇7%，青年男性极少(＜50岁)，老年女性/男性10%。二.尿路感染会有什么症状？答：尿路感染，是指病原体侵犯尿路粘膜或组织引起的尿路炎症。尿频、尿急、尿痛，严重时有肉眼血尿。如果牵涉到肾脏，会有腰痛，甚至发热。根据有无基础疾病，尿路感染还可分为复杂性尿感和非复杂性尿感。尿路感染按产生的部位分为上尿路感染和下尿路感染。其中，“上”指的是肾脏和输尿管，“下”指的是膀胱和尿道，它们的症状会有所差别。下尿路感染更常见一些，上尿路感染治疗复杂一些。三.女性尿路感染发病机制答：细菌能粘附尿路上皮细胞是引起尿路感染的主要原因。大多数细菌首先定居于直肠，然后在尿道周围和尿道远端繁殖通过尿道进入膀胱。通过尿液反流，细菌在泌尿道内逆行并与泌尿道的上皮细胞的相应受体结合，局部繁殖，产生炎症。通过输尿管中尿液的湍流，细菌上行至肾脏，如炎症未及时控制，导致肾组织损伤，最终发生纤维化。四．女性尿路感染的病原菌我国女性尿路感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，大肠埃希菌是首位的病原菌，其次是革兰阳性球菌、克雷伯菌及假单胞菌属，后者在妊娠期和绝经后的女性尿路感染中尤为常见。病原菌以单一菌种多见，但在复杂性尿路感染可见两种以上细菌混合感染，并可合并厌氧菌及真菌感染。由于抗生素的广泛应用，尿路感染的菌种和耐药性正在发生变化，产超光谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和耐万古霉素肠球菌比例增多。在医院获得性尿路感染中，大肠埃希菌所占比例略有降低，但仍为首位病原菌，其次为真菌和肠球菌。五.为何女性更容易得尿路感染？1.女性尿路短、直而宽、尿道括约肌作用较弱,性生活时女性尿道口受压、内移或创伤,可将前尿道口周围的细苗挤人后尿道和膀胱。2.女性外尿道口解剖异常：女性阴道内是有细菌的，正常情况下我们称之为有益菌，感染状态我们称为有害菌。但尿道内始终应该是无菌的。无论有益菌与有害菌进入尿道均为有害菌。因此，人体解剖上在外尿道口与阴道之间存在尿道-阴道膈，起到一定的隔离作用。有些女性尿道-阴道膈消失，临床上表现为尿道与阴道融合在一起，还有一些患者，处女膜像一把伞一样覆盖着外尿道口，临床上称之为尿道口伞状处女膜，这些情况使阴道内的细菌很容易进入尿道内，（如过性生活时的挤压等），如果细菌不能及时通过排尿等排出体外，就会引起尿路感染。3.尿道口离阴道口太近，阴道分泌物多时，细菌很容易感染尿道口，特别是生育后的女性，因盆腔肌肉松弛、尿道口更宽，更容易得尿路感染。4.月经期是患此病的高峰期，因经血中混有很多细菌和微生物，所以经期保持外阴清洁很重要。5.性生活等因素容易使尿道口周围的细菌挤入膀胱而发生感染。6.绝经后妇女的尿路感染是由于雌激素水平降低。雌激素具有维持阴道上皮适当的糖尿贮存，并供应乳酸杆菌的生长，可以维持正常的阴道pH值在4.5或更低，从而减少或抑制尿道口周围致病菌，从而降低女性尿路感染的发生率。雌激素水平降低,阴道、尿道黏膜上皮变薄,角化细胞减少，阴道自洁作用降低，细菌易于在前庭和阴道内繁殖,易发生阴道炎及尿路感染。7.妊振期时由于黄体酮分泌增加,致输尿管平滑肌松弛和蠕动减慢,妊娠时尿液化学成分的改变有利于细菌生长，同时妊振子宫压迫翰尿管。8.已婚女性慢性妇科疾病如阴道炎、宫甄炎及盆腔炎等发生率高,可直接蔓延或经淋巴途径或者分泌物污染尿道引起尿感；产后由于阴道、子宫创伤或导尿可直接导致尿路感染。9.合并其他疾病，如糖尿病，尿道末端狭窄，逼尿肌收缩力减弱等均可能导致排尿功能紊乱等，这类患者应采用尿动力学检查，根据病因进行治疗。六.我不想去医院排队找医生，自己买药吃行吗？强烈建议先去正规的医院让正规的医生给您评估一下，再考虑治疗方案。如果您反复感染，久病成医的话，就更不应该随便吃药。随便滥用抗生素绝不是个好习惯。如果您实在要买，首选头孢菌素，或喹诺酮类（但切记青少年儿童、备孕和孕妇禁用），或呋喃妥因，或磷酶素。单纯急性感染吃一种药就足够了，绝大多数可以在3天治疗后就看不到细菌。绝经后的女性可以局部加用雌激素。一些中成药可以辅以治疗，效果不错。另外还有酸化尿液及膀胱解痉的治疗手段。用药时间根据病情持续3天到1周不等。所以大家不要盲目就医，到正规医院就诊，就诊不便的可以通过好大夫电话咨询和我联系，给您一些相应的治疗建议，助您早日康复！七.尿路感染的诊断主要有3条：（1）尿路刺激征症状；（2）白细胞尿；（3）尿培养细菌数量达标。其中最关键的一条是尿培养细菌数量。临床上经常碰到有些患者甚至有些医生，发现尿中有白细胞，就认为是尿路感染，使用抗生素治疗很长时间也无效，其实是误诊。另外，做尿液检查必须留取清洁中段尿，否则，很容易出现白细胞尿的假阳性，也就是说白细胞尿或尿细菌增由于留尿方法不对造成。八.女性尿路感染治疗1、早期、合理、彻底的治疗方法，是治好本病的关键。一旦发现尿路感染症状，应及时就医，在医生指导下及早合理用药。2、尿路感染多有一定诱因，应排除尿路结石、肾或输尿管畸形等情况。3、针对病原体抗生素治疗；抗菌药物疗程因感染不同而异，对于急性单纯性下尿路感染，疗程基本5-7d。但上尿路感染，如急性肾盂肾炎疗程一般为2周。磷霉素氨丁三醇相比头孢类、左氧氟沙星的四大优势：①耐药率低，对产ESBL细菌有效，交叉耐药低；②安全性高：妊娠B类；③尿药浓度高，且持续时间长（48H）；④指南尿感一线首选用药；对于反复发作尿路感染，可根据情况进行长期抑菌治疗；呋喃妥因被用来作为长期尿路感染的抑菌治疗用药，用法是每天睡觉前用100mg；4、尿液偏碱的人易患尿路感染。尿路感染重在预防，如果已经感染，既要配合药物治疗，又要避免易感因素。而将尿液PH值保持在6.0以下，可以明显抑制细菌生长。5、目前淋球菌性尿道炎也很常见，如有者，应先按淋病治疗。6、可结合中药治疗，应用如清热解毒的泌淋清、热淋清等。九.女性尿路感染反复发作治疗1.应用抗菌素治疗必须在专科医生指导下进行。2.抗菌素治疗见效后不宜马上停药，而是应继续服用3~7天。若为急性肾盂肾炎则应连续服用4~6周，而且每周最好更换一种有效抗菌素。3.复发性尿路感染不应反复使用同一类抗菌素进行治疗，否则机体易产生耐药而影响疗效。4.对于初步治疗效果不佳者，应尽早查找原因，作中段尿培养和细菌敏感试验。5.对于常规抗生素治疗无效的反复发作患者可给予持续性抗生素治疗，如甲氧苄胺嘧陡，磺胺甲嗯唑(TMP-SMX)；呋喃妥因、头孢氨苄、喹诺酮类等1次/d，逐渐减量至3次/周，口服6~12个月至停药，再评估病情。抗生素的选择仍需依据尿培养细菌学结果及患者药物过敏史。6.一般治疗：包括健康教育使患病女性了解重新感染和复发的症状，多饮水，性交后排尿，避免穿着使皮肤过敏衣物、紧身衣及坐浴，注意个人卫生，选择其他有效的避孕方式来替代杀精剂。十.女性尿路感染反复发作的预防第一：小剂量抗菌素的预防性治疗。任何一种一线药物按其常规每日剂量的1/4~1/6量于夜间服用，疗程6~12周。常用的预防性药物有：呋喃妥因、先锋霉素IV、复方新诺明等。如果仍复发，可考虑延长时间，最长2年。可改为隔日一次。还可以性交后及时清洗外阴，并且服用一次抗菌素可明显减少尿路感染的复发。用药方案包括：甲氧苄啶／磺胺甲恶唑（ＴＭＰ／ＳＭＸ）40～200ｍｇ口服，每２４小时或４８小时１次，甲氧苄氨嘧啶100ｍｇ口服，每２４小时２次，头孢氨苄125～250ｍｇ口服，每日１次，头孢克洛250ｍｇ口服，每２４小时１次，呋喃妥因50～100ｍｇ口服，每２４小时１次或磷霉素氨丁三醇（忆欣）３ｇ口服，每１０天１次。第二：为了预防尿路感染，改变日常生活的习惯：（1）足量饮水以冲洗清除细菌（2）多用一些含维生素Ｃ的饮料，如越桔，它们可增加尿的酸度，并且使膀胱壁保持光滑，造成一个细菌难于生长和繁殖的环境。（3）不要憋尿，有尿意即排尿。（4）性交前后，男女均应清洗会阴部，性交后立即排尿一次，冲刷细菌。（5）女性排大便后，从前往后擦肛门，不能来回地擦拭。（6）应当穿着用棉花制造的内衣裤，并且衣服不能密合太紧，这样可以使局部有空气流通，有助于保持局部干燥。不要用紧身的牛仔裤和尼龙内衣裤，因为这些衣服可使下身潮湿，这种环境能帮助细菌生长。（7）在性交时充分使用润滑剂，防止阴道干燥。第三：使用OM⁃89（Uro-Vaxom®）疫苗（大肠埃希菌溶解物）治疗可以明显减少疾病反复发作，但国内目前尚无此药物。第四：植物药预防，主要指通过口服蔓越莓制品减少尿路感染复发，疗效有争议。《英格兰医学杂志》曾经撰文指出，蔓越莓汁可能预防尿路感染。近年来的科学研究也表明，蔓越莓汁能够阻止制病细菌黏附在体内细胞的作用机制，让引发尿道感染的细菌难以附着在尿道管壁上，如此一来，即使仍能克服艰苦环境而生存下来的病菌，还是会随着尿液被排出体外。十一.泌尿生殖系真菌感染念珠菌属是原发性累及泌尿生殖道最常见的真菌，其中白色念珠菌是最常见的医院内真菌尿路感染病原体。危险因素和诱因主要有糖尿病、肾移植、高龄、尿路有创操作、女性性生活、伴随细菌尿、长期住院、先天性尿路畸形或结构异常、住ＩＣＵ病房、广谱抗菌药物的使用、尿路内置导管、膀胱功能障碍、尿路梗阻性疾病、肾结石等。膀胱和前列腺真菌感染多无症状，仅４％的患者会出现尿频、排尿困难、血尿等症状，膀胱镜检查可发现膀胱壁白色斑片、黏膜水肿和红色斑点等；肾脏是念珠菌血症侵犯的主要靶器官，肾脏念珠菌感染表现为肾盂肾炎的症状，有腰部疼痛和发热。念珠菌尿的诊断主要依据尿液真菌涂片及尿液真菌培养，但标本易污染。治疗（１）抗菌治疗原则及常用抗菌药物①无症状念珠菌尿的治疗：同无症状菌尿。②有症状念珠菌尿均需要接受治疗，需要参照标本培养结果和药敏试验结果选择药物。十二．妊娠期尿路感染治疗妊娠期尿路感染严重影响母婴健康，可导致母体羊膜炎、贫血甚至败血症；胎儿低体重、早产甚至死产。抗生素选择和疗程并无统一意见，根据尿液细菌培养和敏感性试验选用抗生素，同时需要考虑母体和胎儿的用药安全及有效性。1.无症状性菌尿和急性膀胱炎：妊娠期无症状性菌尿应给予抗生素彻底根治，急性膀胱炎应给予充分治疗。体外药敏试验不是治疗的唯一依据，选择尿中药物能达到有效浓度的抗菌药物，否则即使体外药敏试验敏感，但尿中药物浓度不足，效果欠佳。表1为妊娠期无症状性菌尿和膀胱炎的常用抗生素2.急性肾盂肾炎：妊娠期急性肾盂肾炎抗生素的选择不仅需要尿中有较高浓度，血液中也需要保证较高浓度,。如果症状轻微，并能够密切随诊，可门诊给予抗生素治疗，推荐的静脉用抗生素治疗方案如表2。临床症状改善后可改为口服抗生素继续治疗，总疗程7~10d。3.合并尿路结构和功能异常：治疗原则同非妊娠期妇女的复杂性尿路感染，纠正尿路异常因素，选择敏感的抗生素治疗7~10d。十三．绝经后尿路感染绝经后尿路感染的治疗要考虑病原体，药物的毒性、药物间的相互作用以及药代动力学和药效方面的改变。急性膀胱炎的治疗与绝经前女性相似，但不推荐单剂给药。急性肾盂肾炎的治疗与绝经前的非妊娠期女性相似。反复发作尿路感染，推荐在应用雌激素治疗的基础上预防性应用抗生素，雌激素（口服或阴道内给予雌三醇）在用药过程中注意监测阴道分泌物中乳酸杆菌的数量。如排除复杂性因素（如尿路梗阻和神经源性膀胱），抗生素预防措施与绝经前女性一样。无症状性细菌尿不宜使用抗生素。对于只有泌尿生殖系统症状,但实验室检查未能证实为尿路感染的绝经后女性，不宜给予经验性抗菌治疗。2023年03月07日1661
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