帕金森

帕金森病患者做了脑起搏器手术后可以接受放射线治疗吗？可以。请提醒医务人员不要将钴60或伽马射线等高放射源直接对准DBS。如果需要在DBS附近进行放疗，需将铅屏蔽罩盖在体内植入部件上方。每次放射线治疗后

帕金森病治疗历经的六个重要阶段19世纪—20世纪40年代  无医可治20世纪40年代起    非精确手术（开颅手术）（有效，并发症严重） 1968年左旋多巴问世    药物治疗时代（短期有效，长期副作

​盐酸苯海索（BenzhexolHydrochloride）又称"安坦"，属于抗胆碱能药物，常用于治疗震颤麻痹，药物引起的锥体外系反应（EPS），故可有效地缓解抗精神病药物引起的震颤、静坐不能及流涎等

溯洄从之——环路特异性化学遗传干预开创帕金森病治疗新策略蒹葭苍苍白露为霜所谓伊人在水一方溯洄从之道阻且长引言帕金森病（Parkinsondisease,PD）是第二大神经退行性疾病。1817年，英国病理学家JamesParkinson首次报道了这种疾病，该病以主动运动功能障碍、运动迟缓、自发性静息震颤、佝偻和步态异常为典型特征。流行病学调查显示，我国65岁以上人群患病率为1.7%，全国约有270~300万患者，而到2030年预计将增加到500万人，是一个不容忽视的公众健康问题。最近，一项来自中国科学院深圳先进技术研究院路中华/戴辑/鲍进团队的研究开创了一种全新的“溯洄从之”的环路特异性化学遗传干预手段，沿轴突逆行标记并特异性操控一类神经元，成功在小鼠和食蟹猴上缓解PD症状，为PD的治疗带来了一缕新的曙光。自PD发现后的两百多年来，众多杰出的科学家投身于PD的病理和临床研究，使得我们对于这种疾病的认识逐渐完善，到上世纪九十年代初，基底神经节（basalganglia，BG）中运动控制的环路模型逐渐清晰。在这个经典模型中，纹状体存在两种分别表达D1和D2型多巴胺受体（Drd1/2）的中型多棘神经元（mediumspinyneurons，MSN）。D1-MSNs介导了促进运动的直接通路，而D2-MSNs介导了抑制运动的间接通路。直接和间接通路分别扮演了“油门”和“刹车”的角色，二者互相协调控制运动功能。PD患者的间接通路往往被过度激活，而直接通路被过度抑制，这种失衡导致患者的运动一直被“踩住刹车”，因而出现各种运动障碍。既然如此，一个直接的干预手段就是特异性地激活直接通路，给患者的运动控制“踩下油门”。事实上，如外科手术般精准的特异性干预手段也是从事神经疾病和环路功能研究的科学家们的共同追求。在啮齿动物模型中，我们可以通过遗传改造转入细胞特异性重组酶系统实现靶向干预，然而这种方法在人类身上行不通。幸运的是，控制不同功能的神经环路往往有着不同的连接结构，这种环路本身的结构差异也可能成为靶向干预的基础。直接通路D1-MSNs的轴突特异性地投射到内侧苍白球（internalglobuspallidus，GPi）和黑质网状部（substantianigraparsreticulata，SNr）；而间接通路的D2-MSNs则特异性地投射到外侧苍白球（externalglobuspallidus，GPe）。理论上我们可以利用这种轴突投射的差异，从SNr接收的轴突末梢“逆流而上”，靶向地“抓住”纹状体中的D1-MSNs，而不影响D2-MSNs。在这一思路的指导下，研究团队基于定向进化的策略开发了一套高效AAV逆向标记系统，可以高效地从SNr沿着轴突逆向标记纹状体D1-MSNs，由于D2-MSNs的轴突末梢远在GPe，D2-MSNs将不会被标记。随后在改造的全新MSN强启动子G88P2/3/7的帮助下，被标记的D1-MSNs可以稳健表达化学遗传元件hM3Dq。通过静脉注射氯氮平-N-氧化物（CNO），就可以诱导表达了hM3Dq的D1-MSNs特异性激活，而D2-MSNs不受影响（图2），从而靶向激活直接通路，改善运动症状。图2食蟹猴黑质注射AAV8R12后D1-MSNs的稳健标记结果实验结果表明，在小鼠SNr单侧注射经改造的AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq病毒后，大部分被标记的神经元位于纹状体中，且所有被标记的神经元均为Drd1阳性。离体脑片电生理记录显示，给予CNO后，AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq-2A-EYFP转导的MSNs的兴奋性增强，而不影响基础放电率或静息膜电位，表明该策略可以特异性地兴奋纹状体D1-MSNs。然而，出乎意料的是，在行为学上并没有观察到给药后预期的对侧旋转增加，反而出现了对侧旋转减少，这表明直接通路被抑制或者间接通路被激活。研究团队发现这是病毒注射位点SNr的神经元被顺带标记导致的。SNr是基底神经节主要的抑制性输出核团，在生理条件下，SNr持续向下游的丘脑和运动皮层输出紧张性抑制信号，同时它也接受来自纹状体MSN的抑制性输入，当直接通路的D1-MSNs激活时，会增加对SNr的抑制，从而解除SNr对下游丘脑和运动皮层的抑制。如果被顺带标记的SNr被化学遗传激活，显然会增加运动抑制，这与我们的目的完全相悖。为了解决这个问题，我们必须避免SNr被顺带激活，这样我们又回到了那个棘手的问题面前——如何特异性地操控神经元。幸运的是，研究团队找到了一个精妙的解决办法。化学遗传操控元件普遍是改造的GPCR，依赖于不同的G蛋白激活不同的第二信使来发挥改变神经元活动的功能。hM3Dq使用钙离子作为第二信使，而钙信号可以改变绝大多数神经元的活性，包括SNr神经元。另一种化学遗传元件rM3Ds像Drd1一样使用cAMP作为第二信使，在表达Drd1受体的MSN中可以有效激活神经元，但是在SNr中难以发挥功能。这样一来，就可以避免SNr被顺带激活。随后的实验结果表明，AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP表达后确实可以通过小鼠全身注射CNO特异性地操控D1-MSNs神经元而不影响SNr，并且在行为学上可以产生稳定的预期效果（图3）。图3化学遗传激活D1-MSNs影响小鼠运动难能可贵的是，研究团队没有止步于小鼠实验，他们还在灵长类动物食蟹猴上检测了这套环路特异性化学遗传操控系统的效果。将AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP单侧注射到食蟹猴的SNr后，大部分被标记的神经元位于纹状体，且所有被标记的纹状体神经元均为Drd1阳性；麻醉状态下的在体电生理记录表明D1-MSNs可以在局部或全身给予CNO的情况下被激活；行为学实验也出现了强烈的对侧旋转增加现象，与预期相符。这些结果表明这套操控系统确实可以达到特异性干预直接通路D1-MSNs，影响运动的功能（图4）。图4化学遗传激活D1-MSNs影响灵长类动物运动随后，为了研究该方法应用于PD治疗的有效性和安全性，研究人员首先通过双侧纹状体注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）的方式，消除成年小鼠黑质多巴胺能神经元，诱导帕金森模型。然后注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP到小鼠SNr，通过给予CNO激活rM3Ds，特异性地激活直接通路，成功实现了PD小鼠症状的有效缓解，包括运动迟缓表型的缓解（图5D–5F），转棒实验中的运动能力改善（图5G）等。脑片全细胞膜片钳记录显示，注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP的小鼠D1-MSNs兴奋性增高，而对照组注射AAV8R12-G88P7-EYFP的小鼠D1-MSNs兴奋性不变，帕金森病表型也未能得到缓解（图5H–5K）。这些结果表明，靶向激活BG直接通路与逆行AAV介导的化学遗传干预可以有效地改善帕金森病啮齿动物模型的症状。图5化学遗传激活D1-MSN逆转小鼠帕金森病症状尽管许多潜在的干预措施在啮齿动物模型上都被证实有效，但是它们中的大部分都未能通过临床试验。因此，研究人员在灵长类PD模型中评估了该方法的临床潜力。首先在成年食蟹猴上通过MPP+注射的方式，构建典型的灵长类PD模型。造模后的食蟹猴表现出运动迟缓、震颤、僵硬和姿态异常等症状。在SNr注射并表达AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP后，使用地氯氮平（deschloroclozapine，DCZ）激活食蟹猴脑中的rM3Ds（DCZ是一种有效的跨血脑屏障rM3DS激动剂，与CNO相比，脱靶结合更少），发现DCZ可以诱导MPP+造模的食蟹猴神经元活性增加（图6D–6H）。系统性给予DCZ能逆转受试猴的典型PD症状（图6I–6S），并且使得自发活动能力增加至注射MPP+之前的水平（图6K–6O）。另外，DCZ明显减轻或消除震颤行为（图6J,6P–6R），使得食蟹猴的运动能力显著恢复（图6J，6S）。非常重要的是，该研究证实此方法能在长达8个月的时间里稳定维持运动改善的疗效（图6T–6X）。这些数据有力地证实了该方法在逆转灵长类帕金森病模型的核心疾病表型中的安全性和有效性。图6D1-MSNs的化学遗传学激活逆转了食蟹猴的帕金森症状考虑到服用左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）是目前PD临床治疗的首选，该研究还比较了靶向激活BG直接通路与左旋多巴的治疗效果。结果显示，虽然两种方法对帕金森症状的逆转效果相似（图7A），但在给药的初始阶段，DCZ介导的靶向激活显示出更快的治疗效果（图7B）。在药物达到稳定疗效后，DCZ延长了单位剂量治疗后的疗效窗口，在给药后至少24小时都能持续缓解运动症状（图7C），远长于临床观察到的左旋多巴治疗窗口。在药物注射后24小时采集脑脊液样本，没有在脑脊液中检测到DCZ（图7D），这表明靶向干预后的神经网络动态发生了变化或残留在受体上的DCZ显著延长了治疗效果。此外，与长期服用左旋多巴不同，该方法没有引起类似异动症的行为（图7E）。关键的是，延长服用左旋多巴的时间（4个月）并不影响DCZ的疗效（图7F-7L）。这些结果证实了靶向激活BG直接通路与逆行AAV介导的化学遗传学方法在灵长类PD模型中的有效性，并支持其用于治疗人类PD的潜力。图7在灵长类动物中的安全性和有效性结语干预的特异性不足是目前PD治疗面临的重要问题，作为PD治疗首选的左旋多巴对中枢非BG多巴胺系统和外周多巴胺系统的影响导致了许多副作用。本研究提出的靶向D1-MSN的环路特异性化学遗传方法可以精准调节BG直接通路，而不影响体内其他多巴胺途径，从而避免左旋多巴引起的副作用。除此之外，这种操纵神经环路的方法不仅效果显著，而且起效更快、持续时间更长，具备良好的临床应用潜力。在设计上，本研究提出的基于环路结构特异性靶向操纵神经元和环路的手段简明且富有逻辑美感。众所周知，结构是功能的基础，对于环路而言亦是如此，功能的差异往往与环路连接结构的区分相偶联。如果我们“溯洄从之”，从下游的投射末梢“顺藤摸瓜”找到上游特定类群的神经元，就有可能实现特异性地干预。这种开创性的策略有可能改变PD治疗的格局，并为开发针对其他重大脑疾病的特异性的、基于环路的治疗策略提供新的启发。但是我们也应该注意到，这种新干预手段距离真正的临床应用还有相当长的路要走，AAV载体的安全性以及更长久时间内的疗效维持都还是悬而未决的问。正所谓“溯洄从之，道阻且长”，科学探究的道路正是这样曲折而漫长，在坎坷之中坚定地向前进展。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。参考文献1.Chen,Yefeietal.“Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.” Cell vol.186,24（2023）:5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.0042.DeLong,MahlonR,andThomasWichmann.“BasalGangliaCircuitsasTargetsforNeuromodulationinParkinsonDisease.” JAMAneurology vol.72,11（2015）:1354-60.doi:10.1001/jamaneurol.2015.23973.Przedborski,Serge.“Thetwo-centuryjourneyofParkinsondiseaseresearch.” Naturereviews.Neuroscience vol.18,4（2017）:251-259.doi:10.1038/nrn.2017.254.韩济生等《神经科学第四版》北京大学医学出版社ISBN978-7-5659-2725-6

帕金森病的翻身困难(IBM)中西医治疗每当黑夜降临的时候，我们帕金森病人其实最担心的是睡眠差，因为睡眠时间约占一天的三分之一，睡眠障碍对帕金森病患者的生活质量有巨大影响。还担心一个问题就是晚上翻身困难，我的抗帕12年，有二段 翻身困难的时间，第一次是五年前的冬天，那时候轻微的开始，做了同济医院的神经干细胞移植，得到了很大改善。中轴现象向前冲也有很大改善，最近天气寒冷，身体翻身困难开始，非常痛苦！这次是最严重的一次，夜不能寐。但是这次也比较巧合的解决了。等会分享我的方法。我们一起来科普下翻身困难的这个现象，翻身困难又叫 床活动障碍 （IBM）是患者在夜间睡眠期间难以有意移动身体的症状特征。IBM是帕金森病（PD）最常见的夜间症状之一，可能导致极度疼痛甚至死亡;科学家得出的结论是，IBM的程度与PD患者疾病持续时间、运动障碍和睡眠质量下降等症状的严重程度呈正相关，并且有证据表明IBM可能能够作为PD发展的前驱特征。IBM可能是夜间多巴胺浓度低的结果，脊髓束功能下降、肌肉扭矩问题和衰老。因此，治疗多以持续增加患nn度为主，而脑深部刺激（DBS）对IBM也有缓解作用。帕金森病的主要临床特征包括运动障碍，如进行性运动迟缓和静止性震颤，以及非运动症状，如自主神经功能障碍、感觉异常和睡眠障碍（Jankovic，2008）。睡眠时间约占一天的三分之一，睡眠障碍对帕金森病患者的生活质量有巨大影响。作为一种睡眠障碍，床活动障碍 （IBM）是指患者在夜间睡眠期间无法自由移动身体，包括翻身和起床困难（Sringean等人，2016年），尤其是轴向运动困难（Louter等人，2013 年;Bhidayasiri等人，2017 年）。然而，目前对PD的大多数研究都集中在日间运动和非运动障碍上;帕金森病的重要夜间症状尚未引起公众关注。与健康人不同，卧床活动不便（IBM）患者需要用手抓住床沿起床，起床的整个过程需要更多的步骤和时间（图1）。图 1.（A-F），帕金森病患者觉醒困难示意图。IBM的治疗，西医目前有五种方法治疗（干细胞技术和基因新技术除外）1.连续多巴胺能药物递送夜间运动功能减退的治疗应侧重于整夜维持稳定的多巴胺水平（Bhidayasiri等人，2016c）。使用长效药物或连续短效药物来控制症状已被证明是可行的，被称为连续多巴胺能递送。 2.静脉输注多巴胺能药物左旋多巴是多巴胺的前体，仍然是帕金森病治疗的基石。然而，长期口服治疗导致左旋多巴血浆浓度的波动，并且通常与运动并发症的发展有关，从而限制了其临床使用。连续输注被认为是治疗帕金森病和运动波动患者的最佳给药途径。对左旋多巴的早期研究表明，左旋多巴显着缓解夜间运动功能减退或清晨运动能力不全。然而，仅在睡前加用单剂量多巴胺能药物不太可能足以消除夜间运动功能减退症状。上述研究大多发现，随着药物浓度的降低，药物作用减弱，后半夜折腾次数明显减少。这表明，为了获得持续的治疗效果，需要整夜持续给药多巴胺能药物。通过连续皮下注射较低浓度的多巴胺能药物来快速达到高而稳定的左旋多巴血浆浓度是可行的，这可以显着改善对 PDSS-2的反应的夜间症状;此外，当多巴胺能药物的持续递送不可行时，长效多巴胺激动剂可能是一种替代选择。值得关注的一点是，这种替代药物需要模拟生理性夜间多巴胺水平（低于白天多巴胺水平），以避免与高夜间多巴胺能刺激相关的不良反应，包括失眠和精神病。因此，在临床环境中需要仔细考虑夜间多巴胺水平，以平衡改善运动功能的益处和潜在不良反应的缺点。3.皮下注射阿扑吗啡阿扑吗啡是一种有效的长效多巴胺受体激动剂。研究已经能够定量证明，在夜间连续皮下输注阿扑吗啡后，PD患者的睡眠质量有所改善和夜间运动功能减退，肌张力障碍减少和翻身次数、速度和程度显着改善4.左旋多巴/卡比多巴肠内输注和皮下注射在晚期帕金森病中，肠内左旋多巴/卡比多巴凝胶输注优于口服治疗最近的一项相关荟萃分析表明，至少有一项研究观察到，在3、6、12、18和24个月时，左旋多巴/卡比多巴凝胶输注对PDSS-2评分有临床显着改善，在6个月和12个月时对ESS评分有临床显着改，这表明肠内左旋多巴/卡比多巴凝胶输注可能会显着改善PD患者的IBM症状。关于左旋多巴/卡比多巴连续皮下注射的装置，以色列制药公司NeuroDerm开发了一种小型胰岛素泵状泵样泵，用于24小时皮下注射ND0612（左旋多巴和卡比多巴联合药物的液体制剂）ND0612正处于III期临床试验中，已被证明对PD患者的运动障碍有效;此外，它也被认为对IBM有治疗作用。  5. 罗替戈汀贴剂罗替戈汀贴剂是一种非麦角多巴胺能受体激动剂，具有透皮递送系统，允许罗替戈汀在24小时内连续稳定地释放，以持续多巴胺能给药。当使用多巴胺能药物的连续给药方法时，罗替戈汀贴剂基于夜间活动参数（例如床上翻身的次数和程度）的显着改善，显着改善夜间和清晨运动症状;因此，罗替戈汀的疗效已被客观证明6.脑深部刺激手术几项随机临床试验表明，DBS可能与夜间症状的改善有关，包括DBS组总体UPDRS第II部分和第IV部分评分改善的趋势。这些研究没有专门评估帕金森病的夜间症状;然而，所有研究都评估了UPDRS第II部分和第IV部分，其中包括对患者在床上翻身和调整衣物的能力以及任何睡眠障碍的评估西医是把翻身困难定义为三级以上的中晚期发病现象，其实是非常严峻的，其实这种非运动症状中医是能缓解的，我在最近两个月经历了痛苦的翻身困难，我为了保守治疗实在很无奈不得不求助于中医，我看了中医的书，我的舌苔偏红色少许白，阴虚寒湿所致，帕金森病多年，本就肝肾阴血不足，日久损伤阳气，并久病必瘀，虚风内动，肢体筋膜失养，出现肢体震颤，行动迟缓。我看到下面这方子和我比较像，我在考虑药物没有相克和危害性后就试用了。请大家千万别模仿！我在网上看到一个方子，“我走路十分缓慢，行走很不方便，双手僵硬非常不灵活，还伴有不自主的震颤，这些使我极度困难，生活完全不能自理，真是痛苦万分。”近日，湖南中医研究所葛金文教授接诊了一位帕金森病患者彭奶奶。老人受帕金森病困扰多年，行动十分不便，平常坐下、站起都需要花费非常多的时间，并且伴有肢体不自主的震颤，曾辗转多家医院治疗，症状并没有明显的改善，为寻求中西医结合治疗前来就诊。葛金文教授详细询问患者病史，患者以“面部表情淡漠、肢体震颤、冻步、行走不稳、运动迟缓”为主要症状，舌暗红，苔黄，脉细弦。葛金文教授中医辨病为“颤证”，辨证为阴虚血瘀、虚风内动，拟方补肝肾、化瘀血、息肝风，处方：生地10g、熟地黄10g、墨旱莲15g、酒女贞子15g、盐杜仲10g、烫狗脊10g、炒僵蚕10g、炒蒺藜10g、钩藤15g（后入）、烫水蛭5g、炒地龙15g、川芎15g、当归10g、燀桃仁10g、川牛膝10g、淫羊藿10g、黄芪30g、麸炒苍术10g、黄柏10g、砂仁5g后入、醋北柴胡10g、甘草片5g，日一剂，早晚温服。一周以后患者前来复诊，十分欣喜的来到诊室，“感谢葛教授，我喝了7副中药后双手的震颤明显减少了，走路平稳了很多，做各种动作都变快了很多，心情也变好了”，彭奶奶还特意在诊室快速来回走了几次。我吃了15副基本晚上翻身困难好多了，第二副就有效果，我是阴虚我就用了，阳虚就别用了，所以千人千方是有道路的，大家不可乱用，关于如何辨别阴虚阳虚请医生辩证看看。我说这个案例仅仅想告诉大家，中医是能治疗帕金森非运动症状的，并不是让大家用这个方子，我在此声明！文章结尾，希望大家积极抗帕，多交流，多分享1现在社群比较多，多希望大家传递正能量，也希望您多转发我的文章，让更多帕友看到，这其实是一种求生抱团的方法！最后我送大家一个视频，身体僵硬的人如何翻身？