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有一种不死的癌症叫强直
颈椎病、腰椎间盘突出症、脊柱侧弯是大家较为熟知的脊柱疾病,但近年来,有一种与脊柱相关的风湿免疫性疾病,因其症状痛苦,伴随终身难愈的特点,“粗暴地”走入人们的视野,更因此被称为脊柱的“癌症”。强直,全称
王祥瑞医生的科普号2024年04月03日 88 0 0 -
一文通透|脊柱关节炎的发病机制
脊柱关节炎(SpA)包括多种疾病:强直性脊柱炎(AS)、放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)、未分化脊柱关节炎(USpA)、反应性关节炎,以及可能伴有银屑病和炎症性肠病(IBD)的关节炎和脊柱炎。依据主要受累部位,SpA还可分为中轴型与外周型。平片上可见骶髂关节异常的中轴型SpA为AS,否则为nr-axSpA。本文将重点讨论AS的发病机制,其中大部分已经明确。其他SpA疾病可能与AS在发病机制上有密切关联,尤其是nr-axSpA。SpA包括一系列临床表现不同、累及多种结构的疾病,发病机制涉及多种重要因素(图1):肠道微生物组、固有样淋巴细胞与发病部位所受机械应力之间在特定遗传背景下的相互作用。中轴型SpA的发病部位是沿中轴骨分布的肌腱附着点,外周型SpA的发病部位为外周肌腱附着点和外周关节。病变部位的主要介质为TNF-α和IL-17。影响最大的遗传因素是HLA-B27基因,但患者不一定为HLA-B27阳性。研究者面临着一大难题:韧带附着于椎体软骨形成的肌腱附着点会同时发生看似矛盾的两种表现。一种是炎症,有时伴有骨质破坏,即破骨作用;而另一种是催生韧带骨赘的新骨形成,即成骨作用。病情最严重的时候,新骨形成会将整个脊柱变为僵硬的“竹节状”脊柱,即重度AS的特征。全面的SpA发病机制假说需要解释炎症性破骨作用和成骨作用为何同时存在。SpA的临床试验评估过多种靶向治疗,只有针对某种下列靶点的治疗有效:环氧合酶(cyclooxygenase,COX)、TNF-α和IL-17A。环氧合酶:即前列腺素,使用非甾体类抗炎药抑制COX可有效控制部分SpA患者的病情。这很可能是因为需要COX来合成促炎症物质。TNF-α和IL-17:TNF本身是由巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等细胞释放的多效性细胞因子,也是多种炎症介质的强效诱导物。治疗性TNF阻滞剂的靶点为固有免疫应答系统、前列腺素系统、巨噬细胞和核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-kB)途径,以及NF-kB的下游途径。TNF阻滞剂不会直接激活T辅助细胞(Thelper,Th)1/17通路。阻断IL-17需要IL-17特异性阻滞剂。IL-17家族有6个成员,即IL-17A到IL-17F。IL-17A的特征最明确,因此IL-17通常是指IL-17A。IL-17A结合受体会激活一系列途径发生级联反应,从而激活转录因子NF-kB、AP-1和C/EBP。这会激活编码多种炎症细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶的基因。因此与TNF-α一样,IL-17A也可调节多种介质,IL-17A还会作用于正反馈环,以增强自身的合成和效用。研究发病机制的最终目标是改进治疗,因此在探索关键致病因素的过程中,临床试验发现针对这三种介质的药物至少对部分SpA患者有效是一项重大进展。导致SpA的事件并不是呈线性的级联反应,而是复杂的相互作用网络,包括:●中轴骨及其肌腱附着点●外周肌腱附着点和关节●遗传影响●固有免疫系统,可能还包括适应性免疫系统●肠道这些因素的个体差异很大,所以SpA患者的临床表现也有很大差异。黏膜病变:有研究者认为肠道微生物组参与了SpA等多种炎性关节炎的发病机制,这可能和肠黏膜屏障缺损有关。正常情况下,肠上皮屏障和肠道血管屏障隔开了肠道微生物组和宿主。这些屏障受损时,肠道菌群就有可能引发系统免疫应答。研究者在20世纪80年代里首次证实SpA患者存在肠黏膜病变。IL-17和肠道微生物入侵:肠上皮的结构和功能受损会使菌群或其代谢产物进入黏膜下层和体循环。免疫防御细胞因子主要为IL-17,其与IL-22协同作用,通过诱导抗菌肽生成来为肠上皮抵挡微生物。这很可就是为什么多项使用抗IL-17疗法治疗银屑病和AS的临床试验显示,抗IL-17治疗组的IBD发作率高于安慰剂组。多种因素都可促使各种细胞生成IL-17。尽管人们一度认为最有可能是激活IL-23的IL-17在介导SpA的各致病因素,但多项随机试验都发现两种抗IL-23抗体对AS没有明显疗效。因此,AS中的产IL-17细胞可能大多都与IL-23无关。肌腱附着点以及机械应力的作用:SpA病变主要位于肌腱附着点,即肌腱和韧带与骨骼连接的部位。由于存在机械负荷,肌腱附着点极易发生微损伤。例如,跟腱的跟骨附着处在活动期间受到的机械应力为体重的3-10倍。这种微损伤可激活定居免疫细胞,包括ILC、γ-δT细胞、NK细胞以及经典T细胞。它们与中性粒细胞一起释放针对循环系统中促炎症细胞的趋化蛋白。即使患者没有关节炎,这些细胞也会控制TNF和IL-17依赖性炎症反应。据推测,SpA是由这种局部反应的错误微调引起。遗传因素对AS易感性的影响最大。AS患者的一级、二级、三级亲属患病风险显著增加(RR分别为94、25和4)。遗传模式为多基因遗传,基因位点间有相乘交互作用。研究者在1973年发现AS与HLA-B27基因有关,且影响最大。据估计,HLA-B27对AS遗传力的总体贡献为20%-30%。MHC区域的贡献为40%-50%。HLA-B27的作用:在大多数族群中,80%-95%的AS患者都存在HLA-B27,而美国一般人群的阳性率为6%,因此HLA-B27可能在AS的主要致病因素。现已发现至少160个HLA-B27亚型;各亚型之间的差异决定了它们是否与SpA(包括AS)有关。最常见的亚型为HLA-B2705和HLA-B2704。只有两种亚型和SpA无关,即HLA-B2706和HLA-B2709。尚不清楚HLA-B27在SpA发病机制中的作用。除了细胞免疫作用,多项针对HLA-B27阳性健康人的研究显示,HLA-B27基因型与肠道微生物的整体构成有关,阳性与否会改变肠道微生物组的构成。这些结果可能表明肠道微生物组是SpA的致病因素,也是未来的研究重点。探讨HLA-B27在SpA发病机制中的作用时,大多数研究都侧重于HLA-B27如何通过不同结构来介导炎症。尽管尚未发现完美的解释,但明显应考虑到HLA-B27分子在细胞内形成的整个过程。游离重链形式的HLA-B27: HLA-B27也可为两条重链的二聚体而无β2微球蛋白;这种蛋白可能会促发SpA。SpA患者的肠道和滑膜存在此类二聚体。位于抗原提呈细胞时,此类二聚体会刺激IL-23受体阳性T细胞产生IL-17。HLA-B27错误折叠和自噬: HLA-B27在内质网中折叠成经典I类结构的速度不及其他HLA分子,其可在内质网中聚集,并影响某些通路,继而影响身体产生对SpA有重要致病作用的免疫介质。错误折叠假说认为,HLA-B27具有独特的分子生物合成特点,可在到达细胞表面之前就因蛋白错误折叠而开始诱发SpA,HLA-B27错误折叠假说总结,见图3。非HLA基因:在寻找可能对SpA有重要致病作用的非HLA-B27基因时,研究对象几乎只有AS患者,结果发现非MHC基因对疾病易感性也有重要影响。即MHC为主要致病因素,尤其是HLA-B27。约7%的遗传风险来自非MHC变异。HLA-B27阳性个体似乎需要同时携带某些非MHC基因变异才会发生AS,这至少在一定程度上解释了为何仅1%-5%的HLA-B27阳性个体发生AS。尽管非MHC基因对AS遗传力的总体影响较小,但它们与AS存在关联为发病机制提供了线索,此外,基因-基因相互作用可以放大它们的意义。这些非MHC的致AS基因可分为不同的功能类别:●ERAP1和ERAP2,均为内质网氨肽酶,编码AS相关基因,两种基因都具有可能会增加或减少AS风险的亚型。这两种酶负责生成、修剪及破坏内质网中的肽,使其达到适加载到HLA-B27等HLA-I类分子中进行抗原提呈的长度。ERAP1和ERAP2在SpA发病机制中的实际意义仍未完全明确。●TNF受体基因家族:另一组基因的变异进一步支持TNF-α会影响疾病活动,包括淋巴毒素β受体(LTBR)和TNF受体1(TNFRSF1A)基因。●IL-23/IL-17轴:现已通过GWAS发现了多种与IL-23/IL-17轴有关的基因;●T细胞激活与分化–AS与调节CD4+或CD8+T细胞活化和分化的基因存在关联,提示这些细胞可能有致病作用。●炎症性和免疫介导性肠病中也存在的基因突变:AS与克罗恩病、溃疡性结肠炎及乳糜泻存在65个同样的问题突变,或许可以解释为何AS与IBD有重叠表现,以及为何AS患者存在亚临床肠病;●AS影像学进展相关基因:上述基因与疾病易感性相关,AS中的脊柱破坏对正常体力活动影响最大。 SpA患者同时出现骨组织炎症和骨侵蚀伴新骨形成的机制尚不清楚。这些表现看似矛盾,现有资料的解读也存在争议。SpA患者的表现不同于RA患者,后者仅存在骨侵蚀。 多项纵向研究都对患者同时进行了脊柱MRI和X线摄影检查,由此得到了一条线索。采用两种不同序列的MRI可以同时显示炎症及修复过程,并发现其分别为骨髓水肿和脂肪化生。韧带骨赘等新骨形成在平片下最清楚。这些研究表明初始改变为炎症,即TNF和IL-17等细胞因子直接或间接激活破骨细胞前体细胞。此后椎角和中轴骨其他部位出现一定程度的修复,最终出现韧带骨赘等新骨形成(图4)。组织学横断面研究显示,新骨形成更常见于已有脂肪化生的区域,并且是在炎症消退之后出现。成骨细胞分化涉及骨形成蛋白和Wnt信号通路。现已发现几种似乎可以介导或抑制新骨形成的生物标志物。 微结构遭到炎症破坏的椎体没有新骨形成,韧带骨赘形成是在骨膜软骨连接处发生。此过程最重要的细胞为基质细胞、骨髓间充质细胞(BM-MSC)和成纤维样滑膜细胞(FLS)。正常情况下,BM-MSC位于骨髓中,但能通过孔隙迁移到肌腱附着点。此处间充质细胞在IL-22、IL-17和TNF的驱动下产生成骨效应。这些间充质细胞还会分泌一种趋化因子来增强反应性。另一方面,FLS可发育成成骨细胞,甚至不需要炎性环境。另一项研究表明,在AS患者脊柱附着点的间充质细胞中,HLA-B27的未折叠蛋白反应会激活引起组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)产生的途径。AS患者的血清骨特异性TNAP水平与椎体变化评分有关,表明这种激活有临床意义。另一个线索为AS患者的血清移动抑制因子水平升高,可预测影像学进展。(1)强直性脊柱炎(AS)和其他脊柱关节炎(SpA)主要累及中轴骨关节,即韧带/肌腱/骨/软骨(肌腱附着处)之间的界面;(2)目前作为治疗靶点的介质有环氧合酶(COX)、TNF-α和IL-17,可见这些酶和细胞因子在SpA的发病机制中有重要意义;(3)在有镜下肠病的患者中,病程可能始于肠道,SpA特异性肠道菌群会激活多种快速反应细胞,如生成IL-17(促炎症细胞因子)和IL-22的固有淋巴细胞(ILC);(4)在肠道中激活的固有样免疫细胞迁移至肌腱附着点和关节,引起炎症,TNF-α也参与其中,IL-17引起骨侵蚀;(5)肌腱附着处本身也有几种此类细胞,可由机械应力激活后产生IL-17;(6)SpA的致病事件具有复杂的遗传背景。主要致病基因为HLA-B27,其可能参与了多种关键致病过程。此外,很多非HLA基因也与AS有关。它们与多种致病途径相互作用并加强后者的致病作用;(7)病变骨最初因为炎症而改变,随后肌腱附着点的间充质细胞在IL-22和IL-17的作用下产生修复作用。最后是新骨形成,如韧带骨赘。文章来源:中华风湿https://mp.weixin.qq.com/s/C9eIkKvDVPofsrzM8-jw2g
郭强医生的科普号2024年02月01日 80 0 1 -
强直性脊柱炎病情发展中的5个信号!别不在意
强直性脊柱炎(强直)的病程各种各样,每个人的病情会如何发展都是一个逐步行进的过程,就如一棵大树的枝丫一样,各有不同,以病情自发缓解和加重两种形式出现。大部分患者功能状态和工作能力都能很好地恢复,甚至在
郭强医生的科普号2024年01月24日 391 0 2 -
Nature子刊更新中轴性脊柱关节炎管理指南01!
2023年10月,泛美风湿病协会联盟(PanAmericanLeagueofAssociationsforRheumatology,PANLAR)发布了关于中轴性脊柱关节炎(Axialspondyloarthritis,axSpA)的管理建议。在本指南中,来自美洲国家的风湿病学家、流行病学家和患者代表组成的工作组结合拉美国家背景提出了 13条建议,旨在为拉丁美洲国家的医生、卫生专业人员、风湿病学家和政策决策者提供一套基于证据的axSpA管理建议。在此之前,2019年美国风湿病学会和美国脊柱炎协会更新了强直性脊柱炎和非放射性中轴型脊柱关节炎治疗的ACR/SAA/SPARTAN建议;2022年ASAS-EULAR也发布了中轴型脊柱关节炎管理建议。相对前两个权威指南,PANLAR发布的中轴型脊柱关节炎管理建议是发展中国家的实际情况制定的,对于我国的临床实践或许有更多的指导意义。虽然ACR-SAA-SPARTAN指南是PANLAR建议的重要来源指南,但它们之间存在不少差异。PANLAR发布的中轴型脊柱关节炎管理建议和2019年ACR/SAA/SPARTAN建议以及2022年ASAS-EULAR中轴型脊柱关节炎管理建议有何不同呢?让我们继续看下文分析对比~建议12019年ACR-SAA-SPARTAN指南建议使用基于医生评估的治疗策略,而不是达标策略,而PANLAR建议则坚持这一理念。 尽管TICOSPA试验失败了,但PANLAR的专家依旧认为对于治疗未达标的患者定期评估疾病活动度并根据达标治疗策略调整治疗是应坚持的策略。尽管TICOSPA试验未能显示达标治疗(T2T)策略的益处和理想的治疗目标仍存在挑战,但专家小组仍旧建议有条件地使用T2T策略,这和间接证据表明较低的疾病活动度与较少的影像学进展相关,以及结合多数PANLAR国家的日常临床实践情况。专家组认为,尽管临床缓解是T2T策略的首选目标,但应考虑大多数axSpA患者在长期治疗期间只能达到持续的低疾病活动度,因此持续的低疾病活动度可能是许多患者的替代目标。建议21.PANLAR指南中,axSpA患者的一线治疗仍是NASIDs,但对某一种特定类型的NASIDs没有任何偏好,并建议用1个月的时间来评估疗效。2.对于病情稳定的患者,2019年ACR-SAA-SPARTAN 指南建议bDMARD无需逐渐减量,而PANLAR指南则建议鼓励对处于持续缓解状态(至少12个月)的患者选择优化治疗方案。3.对于病情稳定的axSpA患者,2019ACR-SAA-SPARTAN指南强烈建议继续使用起始bDMARD,而不是改用生物类似药; 鉴于目前上市的生物仿制药已证实其经济效益和安全性,PANLAR指南则建议在疾病稳定的患者中可考虑从原研药切换到其生物仿制药。与安慰剂相比,有大量经验表明,NSAIDs可改善axSpA症状(由疼痛,僵硬或BASDAI评分 )。关于NSAIDs之间的比较,目前无直接证据表明不同NSAIDs之间有显着差异。关于使用NSAIDs连续或按需治疗的证据不一致,因为一些研究报告持续治疗的影像学进展较少,而其他研究则没有报告组间存在显著差异。由于NSAIDs治疗和疾病影像学进展的不一致,专家组建议在活动性axSpA患者中使用NSAIDs仅用于控制症状,而不是为了控制影像学进展。专家组建议,根据NSAIDs和COX2抑制剂试验的结果,疼痛和僵硬指标改善情况在2至4周内达到最大效果,如果在连续使用1个月后(每天至少两次NSAIDs,连续使用至少15天)应考虑NSAID失败。认识到NSAID治疗的不良事件风险,建议在严重不良事件高风险患者中使用选择性COX2抑制剂,必要时按需使用。建议3多项研究显示,给存在附着点炎和肌腱炎的axSpA患者关节内注射糖皮质激素有持续反应,超声引导给药后疼痛反应良好,疼痛改善。尽管有一些证据表明糖皮质激素引导注射可能比盲目注射更有效且疼痛更小,但专家组认为训练有素的护理人员 都可以使用盲法和引导注射。专家组建议避免在腱周注射跟腱、髌腱和股四头肌肌腱。建议4柳氮磺吡啶是一种在PANLAR区域广泛使用的药物,可用于axSpA和活动性外周关节炎患者。评估柳氮磺吡啶的大多数证据是在当前复合临床量表开发之前发表的,一般来说柳氮磺吡啶可轻度改善/无改善中轴症状,对外周关节炎有益 。但与安慰剂相比,甲氨蝶呤和来氟米特均未显示对axSpA结局有益。建议52019年ACR-SAA-SPARTAN指南建议NSAIDs失败后优先选择TNF拮抗剂而不是IL-17抑制剂作为二线治疗。而在PANLAR指南并没有优先建议使用任何一种(目前尚未发表这两类药的头对头试验研究结果,而SURPASS试验也显示r-axSpA 中IL-17抑制剂和TNF抑制剂之间的结果相似)。在PANLAR建议提出Jak抑制剂在axSpA的地位——bDMARDs禁忌或bDMARDs获取受限的病例可使用Jak抑制剂治疗,这种情况在拉丁美洲并不少见。多项RCTs研究表明TNF抑制、IL-17抑制剂和JAK抑制剂对axSpA均有效。由于没有可用的头对头试验,专家组决定不优先考虑任何一个类别。
郭强医生的科普号2023年10月29日 19 0 0 -
骨科用药基础,认识非甾体类消炎药(俗称:消炎止痛药、退烧药)
骨科用药基础,认识非甾体类消炎药(俗称:消炎止痛药、退烧药)(一)非甾体消炎药(NSAIDs)是一类药物的名称,具有止痛、消炎和退烧的作用,被广泛用于治疗以下疾病:骨关节炎类风湿性关节炎强直性脊柱炎腰
杨程显医生的科普号2023年10月27日 539 0 5 -
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关注强直性脊柱炎,非医学专业人士知道这些就够了:强直性脊柱炎的临床症状有哪些?强直性脊柱炎:X线片上脊柱的典型表现强直性脊柱炎:X线片上骶髂关节的表现治疗强直性脊柱炎,从改变生活方式开始强直性脊柱炎的
杨程显医生的科普号2023年10月09日 830 0 3 -
强直性脊柱炎:X线片上骶髂关节的表现
强直性脊柱炎骶髂关节受累:骶髂关节炎通常是强直性脊柱炎最早期的临床表现,呈双侧对称发展。其发展特点如下:骶髂关节先变宽,然后变狭窄;骶髂关节在髂骨侧出现软骨下骨质侵蚀、硬化和增生;骶髂关节在X线片上仅为一条细线甚至关节间隙完全融合。骶髂关节炎分级(纽约标准):按X线片上的病变程度分为5级0级:正常骶髂关节1级:可疑骶髂关节炎,表现为关节边缘模糊2级:轻度异常(骶髂关节局部侵蚀或者硬化,但是关节间隙正常)3级:明显异常(中度或重度骶髂炎,伴侵蚀、硬化、关节间隙变宽或者变窄、部分强直)4级:重度异常(骶髂关节融合,完全强直)
杨程显医生的科普号2023年10月05日 574 0 2 -
强直性脊柱炎的药物治疗有哪些?
强直性脊柱炎药物治疗的目的:改善腰背部疼痛和僵硬症状,预防或者延迟脊柱、关节畸形以及其他系统合并症的发生。非甾体类消炎药:常见的药物有布洛芬、洛索洛芬、萘普生等,是临床最常见的药物;可以减轻炎症,改善疼痛和僵直,但是长期使用有并发胃出血的风险。生物制剂:对于非甾体类消炎药治疗效果欠佳,可以选择生物制剂。主要分为以下几类。肿瘤坏死因子TNF阻滞剂:阿达木单抗、依那西普、培塞利珠单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗IL17抑制剂:苏金单抗、依奇珠单抗JAK抑制剂:托法替尼、乌帕替尼
杨程显医生的科普号2023年10月03日 303 0 2 -
强直性脊柱炎的临床症状有哪些?
强直性脊柱炎的临床症状有哪些?一、腰背痛和僵硬是强直性脊柱炎的主要临床症状:(1)活动后疼痛可以改善,休息无法改善;(2)疼痛在清晨和夜间加重,病人甚至可以在睡梦中痛醒;(3)臀部周围可以出现疼痛。二
杨程显医生的科普号2023年10月02日 806 0 4 -
强直性脊柱炎脊柱后凸合并肾衰竭
张华峰医生的科普号2023年07月06日 45 0 0
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