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2023年03月22日
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 精子畸形?是一个耗资“几亿”的大项目，精子的数量、活力以及形态是评估男性生育能力的重要指标，更关乎着子孙后代。这个问题只可大不可小啊!很多男性一看到精子畸形率的结果犀利就不由自主的咯噔一下，精子畸形率竟高达90%。90%究竟是个什么概念呢?根据《WHO人类精液检查与实验室手册(第五版)》检测标准，精子畸形率>96%属于畸形精子症。也就是说，文中提到的精子畸形率90%是完全正常的，无需担心。精子畸形率过高，受孕率会有一定程度的下降，但不是一定不能怀孕。一．畸形精子症定义畸形精子症是指正常形态精子百分率低于参考值下限。按照《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》（以下简称《手册》）有关精子形态学的评估标准，精子正常形态百分率的参考值下限是4%。临床上，畸形精子症是男性不育症常见的类型之一，但是由于人精子形态学评估存在一定的困难，缺乏完全统一的评估标准，目前仍缺乏我国男性人群畸形精子症的流行病学数据。正常形态精子是通过观察从女性生殖道，特别是性交后宫颈黏液回收的精子或者从卵子透明带表面回收的精子的形态而定义的具备潜在受精能力精子的外观。只有头和尾都正常的精子才被认为是正常形态精子，所有处于临界形态的精子应该被判读为异常。正常精子形态：1.精子头部光滑，呈卵圆形，大小5-6um2.顶体清晰，占据头部的40%-70%3.精子颈部无中断或尾部无明显缺陷4.无胞质小滴或不超过精子头部1/2根据WHO第5版的标准，染色后显微镜下观察100-200个精子，若精子正常形态低于4%，诊断为畸形精子症。畸形精子症分类：按照《手册》，精子形态学缺陷可分为头部缺陷、颈和中段缺陷、主段缺陷及过量残留胞质。临床上，按照精子中主要畸形精子的类型，可以分为①精子尾部畸形②大头多尾精子症③圆头精子症④无头精子症；另外，畸形精子症患者常常表现为多种类型畸形精子混合存在，而无法归纳为以上特殊类型畸形精子症中，称为非特异性畸形精子症。二．畸形精子症症状表现此症患者一般无明显临床症状，一般为婚后不育就诊而被发现，即使存在临床症状也是引起畸形精子症的病因造成的症状，而不是畸形精子症本身形成的症状。1、引起全身不适：出现倦怠乏力、纳食不香、腹胀闷等，时而出现腰膝酸软等症，或伴有精索静脉曲张可有睾丸坠胀表现。2、局部症状：部分患者会出现性功能障碍等。3、精子结构缺陷：人类精液中约96%精子在光学显微镜下形态异常，若异常精子百分比较高，则穿透宫颈粘液的精子数减少。精子的结构畸形也可使精子受精能力降低。4、精液粘稠或迟缓液化：精液射出体外，在30分钟内不液化或液化不全，则为精液迟缓液化，多提示有精囊、前列腺病变。5、男性附属性腺感染，不仅可引起精道梗阻，而且损害了附属性腺功能，导致精液成分的改变，而影响精子的生存环境，影响精子形态和存活率而引起不育。精液中高浓度革阴性细菌损害精子的活动力，性传播所致病体可引起生殖障碍。6、无精子与精子减少：如果各项精液检察，仅含前列腺液、精囊分泌物，而无精子存在，此为无精症。无精子症有先天性睾丸发育障碍和后天睾丸严重病变，其睾丸生精细胞萎缩退化不能产生精子，此外若性生活过频，也可产生暂时性精子减少。三．畸形精子症检查方法畸形精子是导致男性不育的健康杀手，很多男性朋友为此而闷闷不乐，也在积极地奔波治疗，但是病情还是不见好转。畸形精子的检查确诊是治疗的关键，男性患者如果发现不适症后应及时到正规男科医院治疗。1、体格检查：多无明显异常体征，伴精索静脉曲张者局部可有曲张的静脉团，伴前列腺炎者可有触痛及结节。2、理化检查：显微镜下精子畸形数超过正常值。3、诊断要点：凡通过精液常规(全自动电脑分析仪)检查，镜下精子畸形数超过96%者，即可诊断为畸形精子症。畸精症可分为轻度、中度、重度畸精症。3%肝炎病毒、腮腺炎病毒、人乳头瘤病毒和单纯疱疹病毒等可以通过尿道或血循环进入男性泌尿生殖道系统，并通过对精子的直接毒性作用或局部炎症及免疫反应对精子产生不利影响。人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等，均可在精液中检测到。艾滋病慢性期患者，精子的畸形率显著增加。乙型肝炎和丙型肝炎携带者精子畸形率较正常人群显著增高。3.内分泌功能下降男性体内本身的内分泌功能下降，也就是说相关体内某些相关激素的分泌不平衡，从而较容易造成畸形率增高，据调查显示，一些男性生殖功能的激素分泌不足，可直接影响到患者曲细精管内精子的生成过程，导致畸形率升高。4.环境污染物与畸形精子症环境中的有机物、重金属等环境污染物是多种生物生育力下降的重要原因之一。其中，重金属铅、镉对精子形态影响显著，有研究发现，精子中铅浓度与精子形态呈显著负相关。工业废水、废气、杀虫剂及食品添加剂的大量使用，会造成生态环境中各种污染物逐渐增多。而精子作为雄性生物的生殖细胞，因高度分化丧失了自我修复能力，易受这些环境污染物长期暴露的影响。二氯二苯三氯乙烷（dichlorodiphenyltrichloroethane，DDT）是广泛使用的杀虫剂，DDT不仅可以造成精子活力下降，而且会造成精子形态学异常。多氯联苯作为上世纪“米糠油事件”中被报道的著名环境污染物，不仅会导致严重食物中毒——“油症”，而且孕期暴露情况下生育的子代男性出现精子活力下降和形态学异常。环境污染物有机物、重金属、类雌激素样物质等对男性生育力的影响主要是通过睾丸内和附属性腺中代谢物的聚集造成氧化应激损伤和细胞凋亡，从而损害精子发生和精子成熟过程。5.药物因素长期服用某些药物，如抗生素类、抗癌、抗狂躁类药等，可引起精子畸形率上升。6.遗传因素与畸形精子症近几年，畸形精子症发病机制相关研究中，发现很多基因异常或突变与畸形精子症发病有关。如SEPTIN12基因是男性减数分裂后特殊的生殖细胞表达，突变和遗传性变型可引起少精子症和畸形精子症。（1）圆头精子症圆头精子症分为Ⅰ型和Ⅱ型，具有较高的遗传度，DPY19L2基因变异是导致圆头精子症的主要原因，目前已知致病基因均呈隐性遗传模式。圆头精子症是一种罕见而严重的畸形精子症，在男性不育症患者中的发病率小于1，其主要临床特征是精子头部呈圆形，顶体缺失。依据圆头精子占总精子的比例分为Ⅰ型（100%的精子顶体缺失）和Ⅱ型（少量精子有顶体存在）。（2）无头精子症无头精子症是由于精子颈部异常所导致的畸形精子症，具有较高的遗传度，目前多数无头精子症致病基因呈常染色体隐性遗传模式。无头精子症是由于精子颈部异常所导致的畸形精子症，在患者精液中主要是无头的如大头针样的尾部和少量的无尾的头或者为头颈部的连接异常的畸形精子，又名“断头精子症”或“大头针精子症”。（3）大头精子症大头精子症具有较高的遗传度，AURKC基因变异是其主要致病基因，患者精子染色体非整倍体等比例增高。大头精子症又称大头多尾精子症，患者精液中的精子绝大多数表现为大头、多头、多尾和（或）顶体异常等，常伴有严重少弱精子症。大头精子症也具有较高遗传度，AURKC基因变异是其主要致病基因，该基因变异可导致中期染色体错配，减数分裂失败和多倍体形成等。精子染色体荧光原位杂交（flourescence in situ hybridization，FISH）分析提示此类精子染色体呈多倍体或非整倍体等异常。因此，这类患者即使行卵胞质内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）也很难获得正常胚胎。（4）精子鞭毛多发形态异常（multiple morphological abnormalities of the sperm flagella， MMAF）MMAF具有较高遗传度，已有20余个基因被证实可导致该类精子畸形，除个别基因为X-连锁伴性遗传模式之外，大多数致病基因为常染色体隐性遗传模式。MMAF是由于精子鞭毛结构异常而导致的严重畸形精子症，表现为缺失、缩短、卷曲、折角和不规则等多种异常的畸形精子症，同时伴有精子活动力严重下降，药物治疗一般无效。精子超微结构异常主要表现为鞭毛外周微管和（或）中央二联管排列紊乱或缺失。MMAF属于一种高度遗传异质性畸形精子症，目前大量研究报道MMAF患者由基因变异所导致的比例达30%~60%，甚至更高。目前已经证实有20多个可导致MMAF的致病基因，主要包括DNAH家族基因、CFAP家族基因和鞭毛组装相关的调控基因等。目前的研究表明绝大多数MMAF为常染色体隐性遗传模式，仅CFAP47基因被证实为X-连锁伴性遗传模式。（5）其他类型遗传因素相关的畸形精子症 其他类型畸形精子症可能与遗传因素相关（2C）。除了以上4种畸形精子症以外，按照《手册》中的分类，临床上还可见小头精子症、锥形头精子症、细颈精子症等，但这些类型畸形精子症的研究有限，仅有少量个案报道，提示也可能与遗传因素有关，如RNF220基因纯合变异可导致小头精子症，SLC26A8基因变异可能导致精子颈部变细。这些类型的畸形精子症尚需深入研究来认识其具体病因和临床治疗策略。7.与其他因素相关的畸形精子症吸烟、酗酒、高温环境等不良生活习惯可能与畸形精子症相关。长期吸烟会显著影响精子质量，包括精子活动力和形态学，而且每日吸烟量及吸烟年数与精子畸形率呈正比，吸烟主要是由于多种有害物质导致生殖细胞氧化损伤、细胞凋亡等而导致精子发生异常。据调查显示，吸烟时间越长，畸形精子也就越多，值得注意的是，吸烟的危害并不仅止于使畸形精子增多，吸烟甚至可影响胎儿的产前死亡率和致畸率。酗酒引起的精子畸形。不少人都有酗酒的习惯，尤其是因为一些工作的特殊性，不少男性朋友为了应酬等，常常会喝醉，专家表示，酗酒对男性的健康不利，更胡引起精子畸形，主要是因为酗酒产生的酒精中毒可能损伤精子，造成精子畸形率增高，同时还可造成生理需求冷漠、阳痿、早泄等性功能的异常。酗酒引起的精子畸形，如意外授精，还会影响胎儿在子宫内的发育，有时还会生出畸形胎儿或低能儿。高温环境对男性生育力有负效应，如泡温泉、蒸桑拿、热水浸浴，长期穿紧厚内裤等，可造成阴囊局部温度升高，损害精子变态过程，导致精子畸形率升高。生殖细胞对电离辐射呈剂量敏感。如：睾丸、附睾、精囊腺受到放射线照射，可引起精子发生突变。精细胞突变与照射强度、照射时间有关。但是，手机辐射对精子质量的影响存在争议，有荟萃分析提示使用手机并不会造成精子质量的显著下降。五．精子畸形症有什么危害呢？其实男人应该谨慎对待畸形精子症的问题，正常来说年轻男子每天都会产生大量的精子，一定的精子畸形对生育能力不会有太大影响，但是一旦精子畸形超出一定比例，就可能会造成不育了。精子畸形症的出现，往往间接反映了睾丸生精功能的障碍，也必然影响到精子的活力和受精能力。有研究表明，当正常形态精子比例高于4%时，受孕率变化无明显变化。但是当正常形态精子比例低于4%时，受孕率将显著降低。医学上，在不育症精液常规检查中，时常可以见到一些病人的精子有半数以上是畸形的，如圆锥形头、双头、双尾、尾卷曲等。畸形精子症与精液中畸形精子率有一定的关系。有的男性，认为精子数量正常，活力与活率达标就可以了，其实，还要看精液中的精子形态是不是正常。如果畸形精子率过高，则会影响不育。畸形精子症危害是巨大的，所以，当出现该疾病时，刻不容缓，要马上提高警惕注意啦，以免让他剥夺了您做爸爸的权力。六．畸形精子症治疗相关问题如果被诊断为精子畸形率过高，该如何预防和治疗呢？首先，要端正心态，不要被精子畸形率吓倒。怀孕生育是大自然给予人类的最伟大的权利和幸福之一，“自然选择，优胜劣汰”，只要不是100%的都是精子畸形，那么，就有正常精子受孕的可能，当然，精子的畸形率越高，成功受孕和生育的质量，从理论上推测，可能越有保障。寻找病因，药物引起者应立即停止服药，精索静脉曲张者可行高位结扎术，由生殖道感染引起者，可进行抗炎治疗，由内分泌异常所致者，则给予内分泌功能调整。先天性因素所致的畸形精子症，目前尚无有效治疗手段,只有一部分患者可通过试管婴儿生育后代；后天因素所致的畸形精子症，一般通过积极改善生活方式、纠正病因、治疗原发疾病后部分患者可以获得自然生育。对于上述治疗无效的患者，大多数仍可通过辅助生殖技术-人工受精及试管婴儿，生育后代。1.畸形精子症的一般治疗一般治疗可以在一定程度上改善精子形态异常，包括戒烟酒、控制体质量、适度锻炼等。吸烟可损害精子质量及降低辅助生殖的成功率，还有可能影响子代精子质量，但仅有小样本病例报道说明戒烟对提高精子质量的直接作用。目前肥胖与畸形精子症是否有因果关系尚缺乏直接证据，仅在肥胖伴有睾酮降低时建议减重。缺乏锻炼会影响精子质量，适度锻炼可能提高精子质量及受孕概率，但是高强度运动反而降低精子质量。2.对畸形精子症有益的药物治疗（1）抗氧化治疗抗氧化功能其实是人体抗衰老能力的一个很重要的体现；同样对于精子来说，抗氧化也是非常重要的。现在很多男性的精子活力不好，畸形率高，和不良生活习惯、环境污染、长期使用电子产品等都有关系。增加精子的抗氧化能力，对于降低精子的畸形率，提高精子的活力有很大的作用。有句话说得好，“实践是检验真理的标准”。精子是否能通过自然选择与卵子成功结合，保证胚胎质量完好，是个非常复杂而精细的过程，所以男同胞们一定要好好地呵护小蝌蚪的健康。精液中过多活性氧（reactive oxygen special,ROS）可通过氧化应激作用导致脂质过氧化而损伤精子，而精浆中的抗氧化剂具有清除ROS的作用，可防止精子受损。基于这一原理，临床口服抗氧化剂可减轻氧化应激损伤并改善男性生育力。常用的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、辅酶Q10以及乙酰半胱氨酸等。维生素E也称为生育酚。自然界中广泛存在于动植物油脂、蛋黄、牛奶、水果等食物中。其在人体内无法合成，需从食物中摄取。天然的维生素E对于人类的生殖能力有提高作用。被认为是生殖系统最基本的抗氧化物质，是一个生育过程中必须的营养物质。维生素E是一种脂溶性维生素，是一种重要的抗氧化剂。它具有延缓衰老、保护机体细胞免受氧自由基的伤害，改善脂质代谢，预防冠心病、动脉粥样硬化，预防恶性肿瘤等作用。在生育方面，它可以使女性雌激素浓度增高，提高生育能力，预防流产发生。临床上，常用维生素E治疗先兆流产和习惯性流产。维生素E不仅对女性生殖方面有改善，对男性生殖也同样有帮助。精子对于氧化应激反应敏感，抗氧化能力低。过多的活性氧损伤精子细胞，影响精液质量，破坏精子DNA的完整性，造成男性不育。维生素E对抗精子上的活性氧，起到保护精子结构和功能的作用。临床多项研究发现使用维生素E或联合使用维生素E能够提高精子活动力，增加精子浓度，从而增加女方受孕几率。临床上，用维生素E结合微量元素硒使用，可以减少畸形精子的比例。辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病，国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。过量的活性氧族损害精子功能而对男性生育不利。氧化应激与多种男性不育症的发生有关，如特发性不育症、精索静脉曲张、脊髓损伤、前列腺炎、白细胞精子症等。氧化应激引起男性不育症的机制是影响精液质量及功能，造成精子DNA损伤。近年研究认为，不明原因的男性不育症患者精液中存在高水平的活性氧和较低的抗氧化水平。Safarinejad将212例特发性少弱精子症不育患者分为辅酶Q10治疗组和安慰剂治疗组，结果发现辅酶Q10治疗组不育患者精子浓度、活力以及正常形态精子百分率有显著改变。辅酶Q10运用于不育症治疗就是抗氧化治疗，改善过量的活性氧对精子的损伤，从而提高精子质量！维生素C:缺乏导致曲细精管与间质细胞变性；防止精液凝固、保持精子正常活力具有重要作用；抗氧化作用明显。对有生殖道感染又合并精液不液化者尤为适合，推荐剂量1000-1200毫克/每天。（2）抗感染治疗抗感染治疗对于改善MGTI相关的畸形精子症有必要。慢性前列腺炎可能会导致精子畸形率增高，慢性非细菌性前列腺炎患者与正常精子形态百分率下降密切相关。《EAU男性不育症指南（2020年版）》认为沙眼衣原体和解脲脲原体也与畸形精子症相关。因此，正确给予抗生素治疗有可能会改善精子活力和畸形等参数。值得注意的是，对于MGTI相关的精液参数异常的患者合理使用抗生素治疗是非常有必要的，但对于非MGTI相关的男性不育，抗生素治疗效果不明显。现有研究仍多为小样本病例对照研究，尚需更大规模的研究证实。 （3）生长激素治疗： 生长激素在生精方面的机制：生长激素与促性腺协同作用促进睾酮合成与精子生成：在睾丸间质细胞GH协同LH受体介导的信号通路调控睾酮合成，在精子生成的支持细胞，GH与FSH协同作用，促进精子生成；胰岛素样生长因子抑制芳香化酶活性，提升局部睾酮活性：胰岛素样生长因子是生长激素下游产物，GH促进IGF－１（胰岛素样生长因子）的生产，IGF－１抑制芳香化酶的活性，抑制间质细胞的睾酮转化为雌二醇，从而维持睾酮局部高浓度，促进精子的生成和分化；生长激素提升雄激素受体表达，促进阴茎，睾丸发育：一项动物试验中，研究者将亮丙瑞林诱导的性腺功能减退大鼠分为四组：无处理组、GH治疗组、T治疗组及联合治疗组，并与正常大鼠对照，治疗时长：１４周；研究GH、T治疗对小阴茎的改善作用及雄激素受体表达的影响；研究发现GH显著增加睾丸体积、削弱睾酮对睾丸体积的缩减作用；生长激素减少ROS产生，减少线粒体DNA损伤：氧化应激会影响线粒体膜上呼吸链和产生腺苷三磷酶系的正常功能，而线粒体损伤影响精子质量，是造成男性不孕的一大因素，而生长激素可减少氧化应激对男性精子的影响；抗氧化应激－GH促进ROS的代谢清除：过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化酶在骨骼肌细胞自由基（ROS）的代谢清除过程中具有重要的作用，衰老过程伴随ROS积聚和抗氧化酶表达减少，过剩的ROS攻击细胞，使细胞功能受损和突变，加速衰老。GH治疗可恢复抗氧化酶系统，从而减少氧化损伤，同时GH修复DNA、蛋白质的氧化损伤。 目前生长激素已经临床应用超三十多年，药品安全是有一定保证，目前市场已出现长效生长激素，一周一次用药，大大方便了部分经常出差以及忙碌的上班族人群，生育及男性性功能常规推荐１.５ｍｇ每周；另外目前市场还有短效生长激素，每天都需要进行注射用药，但可以配备智能电子笔，常规推荐用药剂量２IU每天。3.精索静脉结扎术与畸形精子症精索静脉结扎术对于畸形精子症合并VC患者有一定临床疗效，针对临床型VC进行鉴别和手术干预具有重要价值，其中显微精索静脉结扎术的有效性高且并发症少。对于VC的手术治疗主要是各种方式的精索静脉结扎术，包括经腹股沟精索静脉结扎术、高位精索静脉结扎术、超高位精索静脉结扎、腹股沟下显微精索静脉结扎术、介入治疗、腹腔镜术式以及传统开放术式等。手术治疗比非手术治疗更为有效，能显著改善精子质量。经手术治疗后，可减少患者氧化应激状态，降低精子DNA碎片率，显著提高精子的浓度、活力及正常精子形态百分率。一项荟萃分析表明，临床型VC（通常指体检可以触及的VC）男性接受精索静脉结扎术后，其配偶受孕率显著高于未接受治疗的男性，其中经腹股沟下显微精索静脉结扎术患者配偶受孕率最高。这些研究结果表明，对那些存在男性不育症以及精子产生或质量异常的临床型VC进行鉴别和手术干预具有重要价值，其中显微精索静脉结扎术和介入的有效性高且并发症少，值得临床推荐。4.遗传学筛查与遗传咨询策略畸形精子症大部分为非特异性，遗传度低，但特殊类型畸形精子症具有较高的遗传度，遗传学筛查是进行畸形精子症精准诊断、治疗方案选择和防控子代出生缺陷必不可少的措施。临床中常见基因检测技术主要包括Sanger 测序、实时定量PCR、二代测序（next-generation sequencing，NGS）等。Sanger测序和实时定量PCR主要应用于单碱基位点变异或者小片段插入缺失的检测，其优势在于准确性高、检测速度快；NGS检测通量较高，单碱基测序成本低，全外显子测序或男性不育基因Panel检测均可选择。遗传学筛查对于畸形精子症诊断与治疗具有重要作用，包括以下方面：①从基因水平快速明确诊断，可以快速诊断，避免不必要的盲目治疗，并为选择恰当的治疗方案提供精准依据。如遗传学筛查可以为40%~60%的MMAF患者明确致病基因；若大头多尾精子症患者存在AURKC基因变异，则建议供精助孕，而不存在AURKC基因变异患者可考虑ICSI助孕；②准确评估子代遗传风险，依据致病基因遗传模式选择恰当的辅助生殖技术。如无头精子症、MMAF的致病基因多数为隐性遗传模式，单等位基因变异不引起疾病发生，建议女方同时行相应致病基因筛查，若女方未携带致病基因变异，夫妇生育子代遗传风险极低，可通过ICSI（或联合AOA）助孕，若女方携带了致病基因变异，则需选择胚胎植入前单基因遗传病检测（preimplantation genetic testing for monogenic disorders，PGT-M）助孕，以避免子代遗传。而对于显性遗传或X-连锁遗传模式致病基因的患者遗传风险为子代或隔代中男性50%发病，因此，建议选择PGT-M避免子代遗传。5.畸形精子症辅助生殖技术助孕方案的选择推荐结合正常形态精子百分率、浓度及活力来选择体外受精（in vitro fertilization，IVF）或ICSI等辅助生殖技术助孕；对于圆头精子症、无头精子症、大头精子症、MMAF等特殊类型畸形精子症需进一步结合精子缺陷的种类选择个体化的辅助生殖技术；高遗传度病例需依据夫妻双方遗传学筛查决定是否需要行胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT），以阻断子代遗传缺陷发生（1B）。在实施辅助生殖技术治疗过程中，应结合患者正常形态精子百分率、精子浓度及活力来选择IVF或ICSI受精，畸形精子症患者精子浓度5106/mL时选择常规IVF是可行的。另外，荟萃分析显示，在消除女性年龄因素和平均运动精子总数>10106个的前提下，正常形态精子百分率1%与2021年08月25日11418
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