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02月17日
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言：胃肝样腺癌(HAS)是一种罕见的特异性腺癌，起源于胃粘膜，其组织学特征与典型的肝细胞癌相似，占所有胃癌的0.3%-1.6%。临床上常伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高，且易发生早期转移，尤其是淋巴结、肝、肺转移。研究表明，该类患者的预后较普通胃癌和产AFP胃癌患者差。然而，目前临床对HAS的治疗通常参考普通腺癌，并没有针对HAS的标准统一治疗方案。研究表明，根治性手术可以改善HAS患者的预后，而辅助治疗对HAS患者的有效性尚未可知。为进一步探讨辅助治疗在HAS中的价值，来自福建大学团队使用国家多中心数据进行了回顾性分析，相关研究成果于2023年7月发表于 EuropeanJournalofSurgicalOncology 上。研究结果1. 临床病理特征本研究共纳入239例患者，其中辅助化疗（AC）组127例，非辅助化疗（NAC）组112例。AC组肿瘤小于5cm的患者比例明显低于NAC组(50.4%vs.63.4%，P<0.05)。两组患者在年龄、性别、BMI、术前甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)水平、新辅助化疗、肿瘤位置、脉管侵犯(LVI)、神经侵犯(PNI)、组织学类型、pT、pN、pTNM分期、术后并发症等方面均无统计学差异。在接受AC治疗的患者中，氟尿嘧啶联合铂类（FP）组87例，其他组40例。其他组PNI患者比例显著高于F-P组。另外，其他组发生淋巴结转移的患者人数低于F-P组。 2.胃肝样腺癌患者预后影响因素整组患者的中位随访时间为36.7个月(IQR18.2-61.2个月)。整组患者1年和3年OS分别为83.3%和61.2%。1年和3年全组患者无复发生存率分别为72.2%和56.5%。AC组和NAC组1年和3年生存率无统计学差异(1年生存率:85.6%vs.79.8%，3年OS:59.8%vs.62.4%，P>0.05)。两组RFS差异也无统计学意义(1年RFS:69.8%vs.74.4%，3年RFS:57.2%vs.55.9%，P>0.05)。根据病理分期进一步分层分析，AC组与NAC组在I-III期的OS和RFS差异无统计学意义(P>0.05)。单因素分析表明,术前CEA水平,脉管癌栓，神经侵犯，pT,pN与HAS患者总体生存相关(P<0.05)。然而,辅助化疗与否与RFS和OS无关(P>0.05),术前CEA水平，脉管癌栓，神经侵犯和pN与患者RFS相关(均P<0.05)。多因素分析进一步证实术前CEA水平，神经侵犯及N分期是影响HAS患者OS和RFS的独立危险因素。3.胃肝样腺癌复发转移模式随访期间91例(37.1%)复发。中位复发时间为9个月(IQR:5-18.9月)，平均复发时间为12.8个月。91例复发患者中，85.7%在2年内复发，为98.9%的患者术后5年内复发。在NAC组中，3.6%的患者有局部复发，和38.4%的患者有远处转移。在AC组中，7.9%的患者有局部复发，35.4%的患者有远处转移。两组患者发生腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨等)和淋巴结转移的比例相似(均P>0.05)。虽然NAC组和AC组的平滑危险曲线交叉，但AC组的峰值复发时间较晚(AC组与NAC组:5.9个月VS4.7个月)，且峰值危险率较低(AC组与NAC组:0.032个月VS0.038个月，P=0.987)。在<5周期组中，20例(35.1%)患者在随访期间复发。中位复发时间为8个月(IQR:4-20个月)，平均复发时间为12.8个月。20例复发患者中，85%在2年内复发，术后5年内均复发。≥5个疗程组，19例(31.6%)患者在随访期间出现复发。中位复发时间为9个月(IQR:6-15个月)，平均12.5个月。19例复发患者中，84.2%在2年内复发，术后5年内均复发。两组患者局部复发、腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨、等)和淋巴结转移的比例相当(均P>0.05)。图3b显示，<5个周期组的峰值复发时间早于≥5个周期组(<5个周期组VS≥5个周期组:4个月vs.5.2个月)，且峰值危险率更高(<5个周期组VS≥5个周期组:0.032和0.028,P=0.260)。FP组在随访期间复发31例(35.6%)，中位复发时间为9个月(IQR:7-18个月)平均13.7个月。31例复发患者中，2年内复发的占83.9%，术后5年内均复发。其他组随访期间有15例(37.5%)患者复发，中位复发时间为6个月(IQR:4-16个月)，平均复发时间为11个月。15例复发患者中，86.7%的患者术后2年内复发，术后5年内均复发。两组复发转移部位不同的患者比例相当(均P>0.05)。图3c显示，FP组复发高峰时间晚于其他组(FP组相对于其他组分别为6.4个月VS3.6个月)，FP组复发高峰危险率较低(FP组相对于其他组分别为0.028VS0.036,P=0.266)。研究结论：目前的辅助治疗方案可能并不能改善胃肝样腺癌患者的总体预后。参考文献：HuangZN,HuangYQ,HongQQ,ZhangP,ZhangZZ,HeL,ShangL,WangLJ,SunYF,LiZXetal:Long-termprognosticbenefitofadjuvantchemotherapyforpatientswithhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterradicalresection:Anationalmulticenterstudy.Europeanjournalofsurgicaloncology:thejournaloftheEuropeanSocietyofSurgicalOncologyandtheBritishAssociationofSurgicalOncology2023,49(11):106975.02月01日11
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.胃印戒细胞癌，是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型。由于细胞中充满了黏液，把细胞核挤向了细胞的一侧，使其外形酷似一枚戒指，所以才命名为印戒细胞癌。2.这种类型约占胃癌的9.9%，是比较罕见、但恶性程度极高的一种恶性肿瘤。它的特点是隐匿性强，早期无症状，会沿着黏膜下层快速扩散，因此，晚期患者的生存期一般只有6-12个月，5年生存率几乎为零。3.由于侵袭力强、病程发展快、恶性程度高，胃印戒细胞癌常常被人称作“胃癌之王”。不过如果早期发现，及时处理，它的预后还是不错的，5年生存率可以达到90%以上。4.有胃癌家族史的患者、或者有不良的饮食习惯的、或者长期有胃溃疡、胃息肉的，这种高危人群还是要及早进行一个胃镜检查加病理活检。可以通过这些方法早期识别发现胃癌，早期的发现可以大大提高胃癌的根治率，提高患者的生命及提高患者的生活质量。01月31日175
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2023年11月11日27
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徐志洁副主任医师 北医三院 消化科 胃底腺型胃癌发生于黏膜深层的胃底腺，表面覆盖正常上皮；小的病变即可出现黏膜下浸润，细胞增殖活性及脉管侵袭度极低，属于低度恶性肿瘤，预后较好。病理表现为腺体结构异型性明显，可相互吻合；腺体细胞可复层、多层，核的异型性非常轻微；免疫组化提示胃蛋白酶原1（+），MUC6（+），Ki-67阳性率偏低，几乎见不到P53的表达。今年到目前为止，我诊治了4例胃底腺型胃癌，现把相关病例列举出来，供同行们参考，提高大家对该病的识别。病例1，女，57岁。首次胃镜检查提示“胃体部隆起0.8cm，触之较硬，无明显滑动感，怀疑为“神经内分泌瘤”；入院后行蓝激光放大胃镜检查发现该隆起表面微结构扩大，粗细较均匀，但走行迂曲，微血管显示欠清，与“神经内分泌瘤”及“胃底腺型息肉”表现不同，内镜下切除后病理证实为“胃底腺型胃癌”。病例2，女性，74岁。胃镜发现贲门下大弯偏前平坦红斑，约0.5cm，表面稍不平，活检一块病理提示“胃底腺型胃癌”。其后收入院完善NBI放大胃镜检查图片如下。内镜下完整切除。病例3，女性，45岁。胃镜检查发现胃体上部大弯偏后（胃体底交界后壁）可见一处黏膜隆起，约0.5cm，触之稍硬，轻度黏膜下滑动感，颜色透白，倾向于“黏膜下肿物，神经内分泌瘤？”，局部深凿2块合并送检，病理确诊为“胃底腺型胃癌”。电话随访该患者选择去其他医院进一步诊治。病例4，女性，60岁。首次门诊胃镜检查发现胃底1枚较大息肉待内镜下切除。入院后胃镜治疗时发现胃底体还散在10余枚扁平小息肉，部分光滑考虑为“胃底腺息肉”，少数表面粗糙考虑为“炎性息肉”，遂活检钳除大部分较大息肉，部分送检。术后病理提示活检标本中一枚息肉诊断为“胃底腺型胃癌，基底有残留”。遂再次入院完善蓝激光放大胃镜检查，顺利找到可疑病变，并行内镜下切除，术后病理证实肿瘤完整切除。总结上述4名患者，特点如下1、所有患者均为女性，其中3位在60岁及以下；2、部位：4个病例3处病变位于贲门胃底，1处病变位于胃体中上部大弯；3、内镜下多表现为“息肉样隆起”，表面稍粗糙发红；但触之稍硬，黏膜下滑动感不明显，提示有深层浸润表现；4、所有病变都同时合并有良性胃底腺息肉，其中3例同时有1~3个良性息肉，最后1例同时存在的息肉超过10个，大部分为胃底腺息肉，少数为炎性息肉——合并息肉越多，对白光内镜下识别和诊断带来很大困难。作为20多年的消化内镜医生，既往经验告诉我们“胃底腺息肉”都是良性的，很少癌变，如果胃息肉不是很多很大，本人在诊治上不是很积极；但从今年发现的这4例胃底腺型胃癌病例来看，对这类患者仍需警惕合并存在胃底腺型胃癌可能：对于所有“胃息肉”患者应尽量钳除息肉并送检，同时需定期随访（根据息肉多少及大小，间隔1~3年）；对于白光胃镜难以分辨的病变，放大胃镜可以大大提高对病变的识别（放大胃镜下，病变处微结构明显扩大，排列紊乱，与正常胃底腺蜂窝样分布完全不同，且与周边正常黏膜呈逐渐移行样改变）。2023年10月01日219
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许刚主治医师 西安交通大学第一附属医院 肿瘤外科 五、胃癌腹膜转移的诊断胃癌腹膜转移不单是治疗困难，诊断也有相当大难度，尤其是术前诊断。目前常用的手段有影像学检查（如CT、磁共振、PET-CT）和腹腔镜探查。1、CT。临床最常用的是全腹盆腔增强薄层CT，也是复查常用的手段。但诊断的灵敏度仅50%，特异度95-99%。典型CT征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节；网膜饼或大网膜多发索条、结节；肠系膜结节状增厚；腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。2、PET-CT。检测效能取决于癌细胞对18F氟代脱氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，FDG）的摄取率，与葡萄糖转运体1（glucosetransporter-1，GLUT1）表达有关。GLUT1在不同胃癌组织中的表达差异很大。印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌，是最常见的腹膜转移组织学类型，而GLUT1在上述组织类型中表达阳性率极低。使用成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblastactivatingproteininhibitor，FAPI）作为PET-CT新型代谢造影剂，对于提高胃癌腹膜转移诊断率有帮助。3、磁共振。敏感度和特异度均较低，仅作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。4、腹腔镜探查。腹膜转移发病率高，影像学检出率低，诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出，灵敏度和特异度均较高，能够较准确地评估腹膜癌指数（PCI）评分以及新辅助治疗反应，其结果有助于临床治疗决策。六、胃癌腹膜转移的治疗1、系统性治疗。参考转移性胃癌的治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗（在此不做赘述）。2、腹腔治疗。由于腹膜-血浆屏障的存在，腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞，而不会引起严重的系统性毒性，但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm，因此，为了提高局部治疗的疗效，可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施，发展为HIPEC、NIPEC、PIPAC等形式。1）HIPEC（腹腔热灌注化疗）。这是目前腹腔治疗的最主要方法。主要是通过增加灌注液温度提高药物渗透深度。一项国内多中心回顾性研究纳入663例伴有腹膜转移的胃癌患者，结果显示，HIPEC联合化疗组与单纯化疗组相比，延长了中位生存期（15.9个月比10.8个月）。2）NIPEC（腹膜泵植入腹腔化疗）。在腹壁植入化疗泵，以固定的频率分次灌入化疗药，具有创伤性小、作用时间长、灵活方便以及门诊即可用药等优势，但是腹腔化疗泵相关的不良反应发生率高，可达22.9%，在临床实际应用中应注意重点管理维护。3）PIPAC（腹腔加压雾化化疗）。主要通过加压的方式，提高腹腔内药物分布和渗透深度。优势之一是灌注的化疗药物浓度仅为HIPEC治疗的1/10，进一步降低了药物毒性，但PIPAC作为一种新技术用于临床尚需要更多研究，暂未被广泛采纳和推荐。4）腹腔治疗常用药物。腹腔用药选择的原则包括：对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。常用药物有紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等。3、腹腔联合全身系统性治疗。腹腔镜探查如有腹膜转移，可考虑行全身系统治疗+腹腔灌注化疗（包括HIPEC或NIPEC）；治疗后有效（PCI<6）者，可考虑切除原发灶并行CRS+HIPEC或NIPEC；治疗后进展者，建议更换治疗方案，或给予最佳支持治疗。4、转化手术。行转化治疗的Ⅳ期患者需关注手术指征、手术范围及术后化疗等相关问题。腹膜转移患者即便成功进行了转化手术，根治性仍较低。一项二期临床研究中，100例患者中有64例接受了转化手术，中位生存期达30.5个月；而这些患者即便术后持续进行腹腔化疗，依旧有多达58例（91%）患者出现复发进展，且其中有66%的转移复发部位仍然为腹膜。这提示，胃癌腹膜转移患者，通过手术获得真正意义上的根治是极为困难的，术后的持续治疗与密切随访显得尤为重要。（未完待续……）2023年09月10日185
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倪春华主任医师 南京市江宁中医院 胃肠外科、疝与腹壁外科 胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤第3位。我国早期胃癌仅占20%左右，以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的复发、转移部位；根据流行病学调查数据测算，2020年，我国胃癌腹膜转移人数达523937例。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移，伴有腹膜转移的晚期患者中位生存期只有3~6个月，5年生存率低于2%。腹膜转移具有不同于其他脏器转移的特点，会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症。在20世纪90年代之前，胃癌腹膜转移被认为是治疗无效的终末期，通常仅需提供姑息性对症治疗，而全身系统治疗对于腹膜转移疗效极差。随着研究的深入，新型药物和治疗技术的创新和改进以及转化治疗理念的提出，部分患者的预后得到了显著改善，也引发了临床医生对腹膜转移早期诊断以及完善相关治疗方案的关注。胃癌腹膜转移或复发与肿瘤分期和病理类型相关，高腹膜转移率与高T分期尤其是T4分期、淋巴结转移程度、Borrmann分型及未分化癌的病理类型相关。BorrmannⅣ型较其他分型转移风险升高了2.06倍；Lauren分型弥漫型的腹膜转移风险达80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜转移发生率为25%；术后病理显示，淋巴结阳性患者腹膜转移发生率为阴性患者的3.84倍，淋巴结外转移患者发生腹膜转移的风险更高。此外，肿瘤穿孔或破裂、印戒细胞癌、黏液腺癌和低分化病理类型等均为腹膜转移的高危因素。薄层增强CT诊断胃癌腹膜转移的灵敏度为50%，特异度为95%~99%，优于超声和PET-CT检查，CT多平面重建有助于明确腹膜转移的位置和分布。胃癌腹膜转移的典型征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节；网膜饼或大网膜多发索条、结节；肠系膜结节状增厚；腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。MRI（核磁共振）可作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。腹膜转移发病率高，影像学检出率低，诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出，灵敏度和特异度均较高，能够较准确地评估腹膜癌指数（PCI）评分以及新辅助治疗反应等。包含各期胃癌的队列研究显示，有14%~17%的患者可同时发现肉眼可见的腹膜转移灶，高达41%的患者细胞学检查阳性。诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检的结果有助于临床治疗决策。一项日本的前瞻性研究纳入组织学BorrmannⅢ型或Ⅳ型，或影像学可见肿大淋巴结的无症状患者156例，应用腹腔镜探查+细胞学检测，结果有47%的患者因发现隐匿性腹膜转移而改变了初始治疗策略。腹水或腹腔灌洗液细胞学检查，是目前诊断腹腔内游离癌细胞的金标准。腹腔游离癌细胞检查难度大且检出率低，从外科操作到病理检测的多个环节都可能影响检测结果。腹腔细胞学冲洗建议遵循规范的操作：（1）灌洗液收集：建议用>250ml的温生理盐水按一定顺序冲洗，避免直接冲洗原发病灶，注意保护浆膜面。冲洗顺序可从双侧膈顶、肝上、肝下、大网膜、双侧结肠旁沟到子宫-膀胱直肠陷凹；于双侧膈下区、肝下区和道格拉斯窝收集 >100ml的灌洗液送检。如果有足够量腹水（>200ml），亦可直接取腹水送检。（2）细胞学检测：收集完腹水或腹腔冲洗液后，尽快送病理科染色镜检，及时反馈结果给外科医生，以便进行临床决策。（一）系统性治疗系统性治疗参考转移性胃癌的治疗，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗等方式。1.化疗一线主要化疗方案：包括XELOX（3周/疗程）；FOLFOX（2周/疗程）；SOX（3周/疗程）。2.靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗方案（如奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨）是HER2阳性患者的一线治疗方案，雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）单药或联合紫杉醇推荐为二线治疗方案，甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂）被推荐为晚期胃癌或食管胃结合部腺癌三线或三线以上治疗方案。3.免疫治疗：免疫检查点抑制剂联合化疗获批为胃癌一线治疗药物。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等更多用于治疗PD-L1联合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）高的复发或转移性胃或食管胃结合部腺癌。对微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）及错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency，dMMR）的胃癌腹膜转移者，可用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗行一线、二线或三线治疗。（二）腹腔治疗由于腹膜-血浆屏障的存在，腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞，而不会引起严重的系统性毒性，但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm，因此，为了提高局部治疗的疗效，可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施，发展为HIPEC、NIPEC、腹腔加压雾化化疗（PIPAC）等形式。腹腔治疗将化疗药物直接输入腹腔，无需经过血-腹膜屏障，药物与病灶直接接触发挥抗肿瘤作用。腹腔用药选择的原则包括：对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。腹腔常用化疗药包括紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等，有报道显示，顺铂分子量小且具有水溶性，被腹膜间皮层快速吸收，腹腔用药缺乏药代动力学优势。紫杉醇分子量大，为脂溶性，经淋巴系统吸收缓慢，具有较强的抗增殖活性，用药后较少引起腹腔内粘连，可反复多次腹腔内给药，是相对理想的腹腔内化疗药物。各研究应用的腹腔药物剂量、种类及使用频次均不统一。（三）腹腔联合全身系统性治疗双路径（腹腔+静脉）联合化疗模式，在多项回顾性研究中显示了良好的效果，是有前景的治疗方向。除了上述所描述的全身系统性治疗外，目前抗HER2的曲妥珠单抗、抗血管生成的小分子靶向药物阿帕替尼以及免疫治疗也逐渐运用于临床。国内赵群等开展的前瞻性研究（ChiCTR1800014817）发现，对于HER2阴性的P0CY1患者，在实施HIPEC联合阿帕替尼和替吉奥转化治疗后，其转化治疗成功率为42.11%，同时能够显著延长患者的无进展生存期，且化疗不良反应可控，是一种安全有效的转化治疗方案。另外一项NIPS联合阿帕替尼方案转化治疗成功率高达77.78%。一项针对胃癌腹膜转移患者转化治疗的回顾性研究发现，进行HIPEC联合NIPS及阿帕替尼转化治疗，其R0切除率为18.75%。这提示，在胃癌腹膜转移转化治疗中，多种治疗模式的联合给药，尤其是联合靶向或免疫治疗药物，有望获得更高的转化治疗成功率。参考文献：中国抗癌协会胃癌专业委员会.胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）[J].中华胃肠外科杂志,2023,26(8):717-728.2023年09月02日364
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言：胃肝样腺癌，是临床上一种非常罕见但恶性程度很高的胃部肿瘤。此肿瘤最早于1985年由日本学者所报道。此肿瘤因在组织形态学上能观察到腺癌样成分和具有肝细胞形态特征的成分并存，故而得名。此外，此肿瘤高表达肝癌相关的分子标志物如AFP以及GPC3。该肿瘤侵袭性极强，患者常出现淋巴结和肝部的转移，患者预后极差。临床上，因其独特的组织形态学特征，常常引起误判漏判的情况。目前，手术切除是胃肝样腺癌的主要治疗手段。然而，目前对胃肝样腺癌的基因组和转录组特征的认知仍非常缺乏。为解决该问题，2021年7月，来自中国北京大学的研究团队对胃肝样腺癌进行全外显子组测序(WES)和转录组测序，相关研究成果发表于Oncogene.研究结果：1.患者及肿瘤样本共招募55例HAS患者，收集了59例肿瘤样本，30个是冷冻样本，用于全外显子组测序(WES)和转录组测序，福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)28例，1例行单细胞RNA测序(scRNAseq)的新鲜样本由三位经验丰富的病理学家进行组织学检查，并通过典型HCC标志物的苏木精伊红(H&E)染色和免疫组织化学(IHC)染色证实HAS的诊断。2.胃肝样腺癌突变图景和拷贝数变异模式共鉴定出6800个体细胞变异，包括6228个单核苷酸变异(SNV)和572个插入或缺失。TP53突变最显著(59%)，其次是SPTA1(17%)，ZFHX4(15%)，CSMD3(13%)，CSMD1(13%)，GLI3(13%)和LRP1B(9%)。SPTA1编码一种连接质膜与肌动蛋白细胞骨架的支架蛋白，从而参与细胞形状的确定，但其在胃癌肿瘤发生中的确切功能尚不清楚。ZFHX4编码锌指蛋白，该基因的体细胞突变与食管鳞状细胞癌的低生存率相关。CSMD3和CSMD1编码跨膜蛋白。CSMD1被认为是肿瘤抑制基因。CSMD3功能的丧失则与肺上皮细胞的异常增殖有关。GLI3据报道与B细胞淋巴瘤有关。另一个重要基因LRP1B是低密度脂蛋白受体家族成员，据报道在多种癌症类型中功能异常，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和HCC。研究发现多个拷贝数显著改变区域，包括19个扩增区和11个缺失区。在19个扩增区中，包含调控干细胞发育的Yamanaka因子，如3q26.33中的SOX2，6p21.33中的POU5F1(OCT3/4)和8q24.21的MYC。既往对GC的研究推测HGF/MET通路功能障碍与GC肝转移有关。该研究结果显示，大多数患者在MET(61%)及其配体HGF(59%)中存在拷贝数变化。HCC中其他高度频繁突变的基因，如CTNNB1，也含有不同程度的SCNAs。此外，一些与细胞周期相关的基因，如CDKN2A和CDKN1C，以及Wnt通路调节基因AXIN1和FAT1，也存在拷贝数丢失。3.基因组比较结果为了更深入的理解双向分化HAS的基因特征，研究系统比较了HAS与GC、HCC的基因组学特征。研究选择了四个公开可用的数据集作为参考，包括来自亚洲患者的数据:HKGC(中国患者的GC队列，100例)、HCCGao(中国患者的HCC队列，159例)、TCGASTADAsian(TCGA的GC队列，73例)和TCGALIHCAsian(TCGA的HCC队列，155例)。首先比较了突变负荷。HAS整个外显子组的体细胞突变中位数为79，与HKGC的86.5、TCGASTADAsian的81和TCGALIHCAsian的73相当。由于在HCCGao队列中存在具有马兜铃酸(AA)特征(COSMICSBS22)的患者，因此将这些患者分开，并分别将突变负荷与AA和非AA患者进行比较。结果显示，与HCC组中的非AA患者相比，HAS具有相似的突变负荷，但显著低于HCC高组AA患者的154.5。此外，HAS具有与GC相似的突变谱，但与HCC不同。为了比较HAS与GC和HCC的突变图景，重点研究了与GC和HCC肿瘤发生相关的知名癌症基因。总共从11个通路中筛选出166个基因，包括Notch、Sonichedgehog、Hippo、代谢相关通路。为了尽量减少不同遗传背景引起的突变率偏差，研究将比较限制在中国队列中(GC,HKGC;HCC,HCCGao)，并排除所有沉默突变。首先研究了HAS中高频突变基因，59%的HAS发生TP53突变，频率与GC(55%)和HCC(58%)相当，提示TP53在HAS中的重要作用。SPTA1在17%的HAS中发生突变，频率与GC(13%)相似，但显著高于HCC(6%)。ZFHX4在15%的HAS中发生突变，与GC(7%)无显著差异，但显著高于HCC。CSMD1和CSMD3在HAS中的突变率相似(均为13%)，CSMD3突变率与HCC(15%)和GC(10%)相似。此外，Wnt通路的下游效应因子FZDs在9%的HAS中发生突变，与HCC(7%)和GC(5%)的频率相似。GLI3是Sonichedgehog通路的重要成员，也是肢体发育的关键介质，在13%的HAS中发生突变，但在HCC中只有2%发生突变。我们知道，Wnt和Sonichedgehog通路调节细胞形态发生和干细胞特性如细胞增殖。Wnt通路功能障碍被认为与HCC的发生和进展有关。其次，研究了GC中发现的驱动基因。ARID1A/B被认为是GC的驱动基因，仅有6%的HAS发生突变，明显低于GC(21%)。同样，编码cadherin超家族中经典钙粘蛋白和GC中另一个已知驱动基因CDH1，仅在4%的HAS中发生突变，显著低于GC(15%)。最后研究了在HCC中发现的驱动基因。众所周知的HCC驱动基因，如CTNNB1和AXIN1/2，是β-catenin通路的关键成员，在HAS中发生低频率突变。AXIN1/2在2%的HAS中发生突变，CTNNB1未发现突变。HCC中另一个众所周知的基因ARID2，仅在2%的HAS中发生突变，与HCC(4%)和GC(5%)的发生率无显著差异。4.胃肝样腺癌的克隆起源由于HAS包含胃腺癌成分和肝细胞癌成份，不同肿瘤成份的克隆起源如何值得探讨。为了解决该问题，在四个肿瘤样本中通过显微切割分离出两种不同中肿瘤成份，分别称为成份A和成份H。通过比较突变特征，研究发现组份A和H之间的大多数共享突变具有相似的CCF值，两个区域的系统发育树显示出典型的分支进化模式。在其他HAS样本中，腺癌和肝细胞样区域密切混合。为了进一步探索HAS的克隆多样性，我们对其他病例进行了CCF分析。有趣的是，我们发现所有病例都有一组全克隆突变，提示单克隆起源。总之，结果表明，腺癌和肝细胞样区域起源于单克隆。5.胃肝样腺癌的转录组特征研究表明HAS在转录组上与GC相似，但与HCC不同。此外，GO分析表明，HAS在与药物代谢和细胞命运相关的过程中具有活性。此外，HAS显著高表达一些HCC特异性基因，如AFP和GPC3。该结果与免疫组化染色的病理诊断一致，显示HAS细胞的这两种蛋白呈阳性。团队研究了HAS中高表达的基因是否与拷贝数的变化有关。结果显示，这三个基因在TCGASTADAsian和HAS中均有明显的拷贝数增加，但只有GPC3在HAS中拷贝数显著高于TCGASTADAsian。由于HAS在转录上与GC相似，进一步探索了HAS和GC之间的转录组学差异。研究选择了在HAS和GC中排名前1000位的高度差异基因，并使用Spearman相关性对样本进行聚类，样本可以分成两个簇，分别为Group1和Group2。大多数HAS样本位于第二组(30例中有26例)，表明HAS具有独特的分子特征，与GC不同。 GO显示，Group2倾向于上调与药物代谢相关的生物过程，而下调与细胞-细胞粘附和细胞外基质组织相关的生物过程。通常情况下，Nodal信号通路中的几个基因，包括Nodal和ACVR1B，在Group2样本中显著高表达。研究表明Nodal信号通路指导胚胎干细胞向内胚层分化，内胚层随后发育成不同的器官，如胃或肝脏。Group2中一些干细胞相关基因也被上调，如LGR5(一种被广泛认可的GC干细胞标志物)和NES(一种产生TP53下游效应的基因)，而异常的TP53-NES调控联系与肝脏肿瘤发生有关。最近，NES的产物Nestin被认为是一种有前景的肝混合癌预后生物标志物[29]。研究发现Group2样本中TP53及其他p53家族成员如TP63和TP73的表达下调。此外，研究采用机器学习算法系统地量化两组中每个样本的干性程度，称为“基于mRNA表达的干性指数(mRNAsi)”。结果显示，Group2的干性水平高于Group1。此外，研究比较了两组之间上皮到间充质转化(EMT)的程度，结果发现Group2的EMT活性高于Group1。6.蛋氨酸循环是胃肝样腺癌的潜在药物靶点目前，基于铂类药物的化疗和靶向治疗是临床最常用的两种GC治疗方法。研究比较了几种耐药相关基因Group1和Group2之间的平均表达水平,Group2样品的耐药相关基因的表达量明显较高。为了全面确定Group1和Group2之间的差异通路，研究团队进行了基因集富集分析(GSEA)，结果示Group2样品在叶酸酸结合和甘氨酸代谢相关的生物过程中富集，其与蛋氨酸循环有关，蛋氨酸循环是一个重要的代谢途径，影响干细胞的表观遗传状态和分化。进一步研究表明Group2样品的蛋氨酸代谢活性明显高于Group2，mRNAsi与其蛋氨酸评分存在正相关关系。具体而言，该途径中的两个基因，MAT2A和AHCY(SAHH)在两组之间的基因表达水平存在显著差异。这两个基因的产物是s-腺苷基蛋氨酸代谢的重要调节剂，是蛋氨酸循环的关键步骤。此外研究还观察到细胞干性与这两个基因的表达之间存在很强的正相关。最近一项针对NSCLC的研究表明，特异性抑制剂靶向这些基因的酶产物有助于削弱肿瘤细胞的启动和进展，另一项小鼠模型研究表明，抑制蛋氨酸循环有助于抑制癌细胞增殖。此外，团队选择了叶酸/丝氨酸-蛋氨酸循环上的10个基因作为筛选的基因标记，并使用TCGA数据测试了其与生存状态的关联。结果表明较高水平的该基因标记与较差的总生存率相关，这一趋势在GC和HCC中都存在。研究结果表明阻断蛋氨酸周期可能是一种有希望的治疗HAS的方法。7.胃肝样腺癌的单细胞转录组分析团队对P60样本进行了scRNA-seq以研究其转录组学特征。经过严格的过滤和质量控制，6982个细胞保存供进一步分析。通t-SNE分析将细胞分为13个簇，主要由免疫细胞(簇1、6、7和9)和非免疫细胞(簇2、3、4、5、8、10、11、12和13)组成。所有免疫细胞进一步分为CD8+T细胞(以CD8A标记)、CD4+T细胞(以CD4标记)、B细胞(以CD79A标记)、自然杀伤细胞(NK细胞，以FCGR3A标记)、mast细胞(以TPSAB1标记)和骨髓细胞(以MNDA标记)。所有非免疫细胞重新聚集成7个簇，包括胃窦基底腺黏液细胞(GMCs，标记为MUC6)、窝黏液细胞(PMCs，标记为MUC5AC)、主细胞(标记为PGA4和PGA3)、肠内分泌细胞(标记为CHGA)、壁细胞(标记为ATP4A和ATP4B)和平滑肌细胞(SM细胞，标记为TAGLN和ACTA2)。值得注意的是，团对鉴定了一组DCLK1+细胞(由DCN、LUM、FBLN1和DCLK1标记)。所有上皮细胞(GMCs、PMCs、主细胞、肠内分泌细胞和壁细胞)均表达已知的癌症相关基因，如MET、VEGFA、ERBB2和GOLM1[42-45]，且每种细胞拷贝数发生明显改变，表明它们均为恶性细胞。这与先前的肿瘤单细胞分析形成鲜明对比，其中发现恶性细胞表达特定亚型上皮细胞。在检查肝细胞样细胞后，团队发现DCLK1+祖细胞和壁细胞表达的GPC3水平明显高于其他四个细胞簇，且具有显著更高的干性水平。综上所述，单细胞分析表明HAS的恶性转化发生在上皮干细胞或上皮祖细胞中，两者都可能随后发展为恶性细胞，并分化为不同的胃上皮细胞谱系。研究结论：系统分析了胃肝样腺癌在基因组、转录组和微环境层面的分子特征，从基因组层面证实该肿瘤不同形态的成分实则起源于单一的肿瘤克隆。该研究还首次系统研究了胃肝样腺癌的基因表达特征，揭示其高肿瘤干性、高甲硫氨酸相关通路活性的分子特征。该研究成果对探索肝样腺癌的诊断和治疗提供了重要的信息。参考文献：LiuZ,WangA,PuY,LiZ,XueR,ZhangC,XiangX,EJY,BuZ#,BaiF#,JiJ#.Genomicandtranscriptomicprofilingofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.Oncogene.2021Sep;40(38):5705-5717.2023年07月23日28
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