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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 先天性甲状腺功能减退症(CH)是由多种原因引起的甲状腺激素（TSH）合成、分泌或生物效应不足，导致的一组全身性内分泌疾病，简称甲减。主要原因是甲状腺不发育或发育不全，可能与体内有抑制甲状腺细胞生长的免疫球蛋白有关；其次为甲状腺素合成途径中酶缺陷，为常染色体隐性遗传病；少见的是促甲状腺激素缺陷与甲状腺或靶器官反应低下所致。该病是儿童时期常见的智残性疾病，一旦出现症状，是不可逆的，故称呆小病。临床型甲减分重型和轻型，前者症状明显，累及的器官、系统广泛，常有黏液性水肿表现；后者症状较轻或不典型。先天性甲减发病率大约是1/5000。二、临床表现临床表现为智力迟钝、生长发育迟缓，基础代谢低下，可导致身材矮小、智力低下。早期无明显表现，如不能及早及时治疗，对儿童智力发育影响很大。（一）新生儿期的症状多数先天性甲状腺功能减退症患儿在出生时并无症状，因母体的甲状腺素(T4)可通过胎盘，维持胎儿出生时正常T4浓度的25%~75%。新生儿期该症状出现的早晚及轻重，与甲减的强度和持续时间有关。主要有下面10项表现。1.过期产，孕期超过42周，孕期胎动少;先天性甲状腺功能低下。2.出生时体重较重，身长与头围正常，前后囟门大。3.胎粪排除延迟，生后常有腹胀，便秘。4.多睡少动。5.黄疸消退延迟。6.吃得少，喂养困难。7.四肢凉、体温低(常<35℃)。8.有脐疝。9.呼吸困难，舌大而厚，呼吸道有黏液水肿，气道不通畅。10.特殊面容，鼻梁低平、眼距宽、舌大，颜面黏液性水肿。上述10项不是每个新生儿期甲减患儿都能表现出来，有的只有其中几种，有的在新生儿期无异常，到婴儿期才出现上述表现。如果幼儿有其中的几点表现，需到医院检查血中T3、T4、TSH，便于尽早确诊，以免造成患儿不可逆智力损害。（二）儿童其典型表现1.特殊面容 塌鼻、眼距宽、舌厚而大常伸出口外，表情呆滞、面容浮肿、皮肤粗糙、干燥、贫血貌。面色苍黄、鼻唇增厚、头发稀疏、干脆及眉毛脱落。2.智力发育迟缓 神经反射迟钝，言语缓慢，发音不清，声音低哑，多睡多动。表情呆滞，视力、听力、嗅觉及味觉迟钝。有幻觉、妄想，抑郁、木僵，昏睡，严重者可精神失常。3.生长发育落后 骨龄落后，身材矮小，四肢短促，身体上部量大于下部量，行动迟缓，行走姿态如鸭步；牙齿发育不全；性发育迟缓，青春期延迟。4.运动系统症状 可有骨痛和肌酸痛，肌张力低。5.其他症状 便秘或全身黏液性水肿、心脏扩大及心包积液。三、致病基因先天性甲状腺功能减退症与多种基因突变有关。已知致病基因分为两大类：①与甲状腺发育有关的基因；②与甲状腺激素合成有关的基因。(一) 甲状腺发育异常相关基因 大约85％的新生儿先天性甲状腺功能减退症是由于甲状腺发育不良或发育异常导致。患儿可能为甲状腺完全缺如或异位甲状腺。有多个基因突变可导致甲状腺发育异常，如TSHR、TTFI、TTF2、PAX8等基因突变，导致甲状腺组织发育不良。1.促甲状腺激素受体基因（TSHR) 人类TSHR基因位于染色体14q31.1区域，常染色体隐性遗传。促甲状腺激素受体与促甲状腺激素结合后，能活化腺苷酸环化酶，介导甲状腺激素的分泌和甲状腺细胞的生长。当TSHR突变时，导致多种甲状腺疾病；患者常为复合杂合突变或纯合突变。TSHR突变导致的先天性甲状腺功能减退症罕见，临床表现有明显的异质性，难以与先天性甲状腺缺如相鉴别。2.TTF1、TTF2、PAX8等转录因子编码基因（1）甲状腺转录因子1基因(TTF1) 位于TSHR启动子上游和内部，对于调节TSHR表达起重要作用。TTF1还参与甲状腺滤泡细胞的甲状腺球蛋白基因（TG）、甲状腺过氧化物酶（基因TPO）和钠碘转运体基因（NIS）的转录调控。TTF1又称NKX2-1，定位于14q13.3区域，主要在甲状腺中表达，还表达于肺、前脑和垂体。TTF1通过调节甲状腺特异基因的转录，对甲状腺移位、增殖和分化起重要作用。（2）甲状腺转录因子2基因(TTF2) 又称FOXE1，定位于9q22区域，主要表达于甲状腺原基等处。TTF2参与甲状腺特异基因TG、TPO和NIS的转录调控。TTF2能够抑制甲状腺特异转录因子TTF1和PAX8的活性。（3）PAX8基因 位于染色体2q14.1区域。PAX8的表达与甲状腺滤泡细胞分化发育和甲状腺特异基因表达有关。（二）与甲状腺激素合成障碍有关的基因先天性甲状腺激素合成障碍的患儿症状出现较早，特点为智力发育迟滞、身体发育迟缓、生理功能低下。甲状腺激素合成过程缺陷者占先天性甲状腺功能减退症的10%~15%。与甲状腺激素合成相关的基因有NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC等，分别导致甲状腺激素合成障碍，有5个类型：①碘化物运输障碍；②碘化酪氨酸合成障碍；③碘酪氨酸耦合障碍；④无机碘再利用障碍；⑤碘化蛋白无活性。1.NIS基因 又称SLC5A5，位于19p13.11区域，主要功能是从血浆中摄取无机碘，为甲状腺激素的合成提供原料。NIS突变可引起甲状腺功能丧失，不能转运碘（甲状腺碘转运缺陷病），甲状腺激素合成下降，导致先天性甲减。2.SLC26A4基因 位于7q22.3区域。SLC26A4的转录产物有高度组织特异性，主要在人甲状腺中表达，肾和内耳中也有少量表达。SLC26A4突变使蛋白产物功能受损，碘转运过程受到影响，使部分碘有机化障碍，导致疾病。3.TP0基因 位于2p25.3区域。TPO为一种合成碘化甲状腺激素所必需的白质。大多数患者为TPO的纯合或复合杂合突变。4.DUOX2基因 位于15q21.1区域，其编码的蛋白甲状腺氧化物酶，是催化甲状腺激素正常合成所需的蛋白复合物之一。DUOX2的复合杂合突变，可引起轻微的暂时性先天性甲状腺功能减退症和碘活化障碍；纯合子突变则导致严重的永久性甲状腺功能减退。5.TG基因 位于8q24.22区域，编码甲状腺球蛋白，主要参与甲状腺激素的合成与储存，对甲状腺的功能起调节作用。TG突变可导致甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺肿和内质网储存病。四、治疗与预后新生儿要及早治疗。在出生后1个月内开始替代治疗，每天口服左旋甲状腺素。治疗开始越早，远期预后越好，及时给予有效治疗，神经系统症状是可逆的。出生后2个月内确诊并接受治疗者，80%患者智商可在90以上。随着患儿的生长，应常规监测以长期维持合理剂量。五、遗传咨询1.确定患者确定咨询者家系中有该病的临床诊断，建立遗传咨询档案。2.绘制家系图是否符合常染色体隐性遗传方式。3.致病性基因突变明确家系中该病先证者突变的致病性，进行遗传咨询。4.患者父母表型正常可能为该缺陷基因携带者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率类似父母为表型正常或临床症状较轻的携带者，25％的概率为基因型正常儿。5.先证者基因检查对先证者做该病相关基因的检测，明确变异的致病性和来源。6.先证者父母分别携带者父母各携带1个与先证者相同的基因变异，说明其父母为该基因变异携带者，通常不发病或症状较轻。六、产前诊断1.确认先证者 有临床表型和基因变异位点。2.夫妻双方若均为基因致病性突变携带者时，建议在妊娠期对胎儿进行此基因检测。当确认胎儿获得与先证者相同的2个基因突变时，胎儿为该病受累儿，向其父母告知相关病情，由孕妇及其家属决定是否继续妊娠。3.患者与父母基因不同对于有典型的临床表型和明确的基因突变，但其亲生父母与患者的突变不同时，仍需注意父母生殖细胞嵌合的可能性，建议在下次妊娠时，对胎儿体细胞做该基因的检测。2023年03月22日
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陈瑶主治医师 上海儿童医学中心 内分泌遗传代谢科 孩子得了先天性甲状性功能减退这样一个疾病之后，是不是一定需要终身服药呢？这也是非常多家长的一个顾虑，以及甚至有时候会带来家长严重的心理压力。那么事实上先天性假性功能减退它分两大类，一种是永久性的，一种是暂时性的，那么永久性的甲状腺功能减退呀，主要鉴于那些本身甲状腺发育不好的那些孩子，他可能先天甲状腺就是屈乳的，那么这种后期很可能就是需要终身体的。那么还有一部分是暂时性的甲状腺功能减退，他可能主要建立一些早产儿，或者低出生体重儿，或者常见于一些双胎儿，可能出生体重比较低的，这种可能会有一个暂时性的甲性功能减退，那么这些暂时性的孩子经过后期的一个生长发育，自己的甲状腺功能逐渐完善起来之后，可以尝试在两到三周岁左右进行一个药物。 剂量的逐渐的减停，并且在减停之后，如果说甲状腺功能可以自己维持到正常范围，那么就提示它是一个暂时性的甲状腺功能减退，后期就不需要终身服药。关注陈妈妈，了解更多儿童内分泌科普知识。2022年10月08日148
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陈瑶主治医师 上海儿童医学中心 内分泌遗传代谢科 事实上，在早期新生儿筛查还未能普及的时候，有一部分先天性甲状性功能减退的孩子未能被及时发现以及治疗，后期确实会进展为叫做呆小症，就是孩子的智力也影响了，身高也长不高了。但是现在新生儿筛查在全国已基本普及，新生儿的甲状性功能减退在早期可以尽早被发现，那么在生后三到四周之内及时的进行治疗，孩子的发育不会受到任何影响。在三个月内开始治疗的，一般智力发育水平也是可以达到正常状态的。只有那些延迟的治疗，在甚至六个月之后才开始治疗的，可能会对孩子的智体发育产生一定的影响。因此，家长一定要严密关注孩子的新生儿筛查的结果，如果发现异常，及时就诊，千万不要讳疾忌医，错过孩子的最佳治疗时机，造成不可挽回的后果。关注陈妈妈了解更多。 儿童内分泌科普知识。2022年09月23日159
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2022年06月18日158
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2022年03月25日1402
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 先天性甲减相关矮小应如何诊治？ 先天性甲状腺功能减低症（简称先天性甲减）是指因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所导致的先天性疾病，可能导致身材矮小、智力低下。本文整理了2021年欧洲内分泌参考网发布的新版先天性甲减筛查、诊断和管理指南和其他相关资料，供临床参考。先天性甲低致矮小的原因甲状腺素是维持儿童正常生长发育必不可少的激素。甲状腺素的主要作用靶点在骨骺板，能促进细胞组织的生长发育和成熟，促进钙、磷在骨质中的合成代谢，刺激骨化中心发育、软骨骨化。生长激素的合成也需要甲状腺素的刺激，甲低患儿体内生长激素和甲状腺素的缺乏，都会导致生长速率降低。此外，甲低患儿胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平降低，IGF-1是重要的生长调节因子，IGF-1水平越低，身材矮小程度越严重。对于甲低患儿，早期诊断并足量治疗有利于恢复正常生长发育。研究表明，7个月-1岁才开始治疗者，生长发育明显落后，身高落后同龄儿童-3SD以上。先天性甲低的筛查及诊断1、新生儿筛查先天性甲低患者可以通过新生儿筛查进行排查。2、确诊试验及影像学检查新生儿筛查结果异常者应进行确诊试验，确诊试验应检测血清FT4和TSH，根据年龄特异性参考范围来评估FT4和TSH。① 若血清TSH升高，FT4降低，诊断为原发性先天性甲减 确诊原发性甲低者应进行甲状腺影像学检查，建议使用甲状腺放射性同位素扫描和/或高氯酸盐释放试验或超声检查。② 若血清FT4降低，TSH降低、正常或轻微升高，考虑中枢性先天性甲减对于中枢性先天性甲低，建议进一步检测肾上腺功能及垂体前叶其他功能。对于所有先天性甲低患儿，都应警惕是否存在先天性甲低综合征的异形特征和先天畸形（尤其是心脏）③ 若血清TSH升高，FT4在正常范围，诊断为高TSH血症建议有条件的先天性甲低患者进行基因检测，检测应选用微阵列比较基因组杂交（CGH）、二代测序或全外显子测序。先天性甲减的治疗管理 先天性甲低患者一经确诊，应立即予以甲状腺素足量、足疗程替代治疗。在TSH和FT4正常后，应予以维持剂量，定期复查甲状腺功能。在治疗过程中，孩子生长发育迅速，还应及时补充多种维生素及各种营养物质。而在一些家族性酶缺陷所致的甲低患者中，由于碘摄取与脱碘酶缺乏，应予以补充碘，促进甲状腺激素合成。对于确诊甲低，并予以足量甲状腺素治疗，甲状腺功能恢复正常后的患儿，若生长速率较前有改善，但身高仍低于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位或低于-2SD时，应考虑是否有其他病因并存，可进行生长激素激发试验，如果两种不同药物均提示生长激素缺乏，可予以甲状腺素和生长激素联合治疗。 确诊甲低的患儿生长激素的最佳治疗时间应在青春发育前期，如果一经确诊立即开始治疗，可以显著改善患儿的最终身高。总结先天性甲低患儿大多数伴随身材矮小的症状，如果尽早开始联合生长激素治疗，可以显著改善患儿终身高。2022年02月09日599
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2022年12月28日737
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陈瑶主治医师 上海儿童医学中心 内分泌遗传代谢科 “今天去学校接孩子，我家儿子竟然比同龄孩子矮了1个头！”“孩子2年前的衣服都还能穿，个子怎么就不见长呢？”“女儿今年才7岁，乳房怎么就开始发育了呢？”“开始发育就长不高了，这可怎么办啊？！”……生活中，您身边的亲人和朋友是否曾与您聊起过这些话题？您自己是否也曾亲身感受过由这些困惑所带来的不安与焦虑？近年来，由于上述现象到儿童内分泌科就诊的情况也越来越多。那么，这些现象到底与哪些内分泌系统疾病有关呢？这些疾病对儿童的健康到底有哪些不良影响呢？在今天的科普文中，我们将为大家介绍几种常见的儿童内分泌系统疾病，帮助大家更好的去了解内分泌功能紊乱对儿童健康带来的影响及危害。一、身材矮小症身材矮小症，是指孩子的身高与TA同种族、同地区、同性别、同年龄的孩子比，身高低于2个标准差或小于第3百分位数[1]。简单理解，就是100个同种族、同地区、同性别、同年龄的孩子从矮到高排，排在第1和第2的就可以称为是矮小症了。这些孩子，就是父母眼中那些“比同龄孩子矮了1个头！”、“好几年都不长个也不用换新衣服”的孩子。影响儿童身高增长的因素很多，最主要的还是父母的遗传，其次还包括母孕期宫内环境、其它各系统的慢性疾病及重大疾病、内分泌激素水平、睡眠、运动及营养等等。我们的骨骼发育是一个无法逆转、“一去不复返”的进程，骨骼一旦成熟了，孩子的身高也就定型了。而身材矮小，在儿童期可能导致孩子不够自信，严重时甚至引起自卑情绪，至成年后对工作、社交也会带来一些影响。因此，当父母发现孩子身高增长可能存在问题时，一定要及时带孩子到儿童内分泌科就诊，由医生通过专业的判断明确孩子身材矮小的原因到底是什么，才能根据病因有针对性地制定治疗方案。二、性早熟正是春暖花开时，春天是万物生发的时候，孩子们的青春发育启动似乎也最常发生在这个季节。每年到了此时，厚厚的外套和毛衣脱下了，妈妈们惊讶地发现，“女儿今年才7岁，乳房怎么就开始发育了呢？”，内心十分焦虑，“开始发育就长不高了，这可怎么办啊？！”确实，随着物质水平的提高，儿童青春发育启动的年龄出现了逐年提前的趋势。以目前的流行病学调查数据来看，现今女孩乳房开始发育的启动时间平均在9-10岁，而男孩睾丸开始发育的启动时间平均在10-11岁。当女孩乳房发育启动年龄或男孩睾丸发育启动年龄显著提前时，就是性早熟了。性早熟是指女童8岁前、男童9岁前出现第二性征的发育，如乳房发育、阴毛及腋毛出现、睾丸发育等等[1]。性早熟的病因十分复杂，与遗传及环境都有关联。性早熟对孩子健康的影响主要体现在成年终身高受损、月经过早来潮及随之引起的心理健康问题等。因此，家长一定要密切关注孩子的体表特征以及青春期发育情况，“莫让花儿开得太早”，一旦有疑问，一定要请儿童内分泌科医生帮助鉴别和判断。三、新生儿甲状腺功能减低症新生儿甲状腺功能减退症，原因有甲状腺发育不良（75%）、甲状腺激素合成异常（10%）、下丘脑-垂体性促甲状腺激素缺乏（5%）、一过性甲减（10%）[2]。该病的主要症状为代谢水平低下（比如体温低、畏寒、脉搏弱、呼吸缓慢、食欲差等）、体格发育迟缓（比如生长速度慢、身材矮小等）和智力发育障碍（比如智力发育低下、认知能力低下、语言发育迟缓、记忆力及注意力下降等）。在早年，新生儿筛查技术应用还不广泛，由于未能及时发现及治疗，最后导致智力发育不可逆受损及身材严重矮小，称之为“呆小症”。现如今，由于新生儿筛查技术的广泛推广及应用，新生儿甲状腺功能减退症能在生后1周内被有效筛查出来，并且在生后4-6周之内开始给予甲状腺激素替代治疗，可显著改善孩子的预后，不影响孩子的智力发育及身高增长。家长们有时会担心一旦确诊用药之后，孩子就需要终身服用甲状腺制剂进行治疗，从而对治疗产生不必要的畏惧心理，甚至讳疾忌医，最终导致无法挽回的不良后果。首先，甲状腺素是一种非常安全的药物，正所谓缺啥补啥，正是因为孩子缺了，所以才给他补，合理剂量的治疗并不会给孩子的健康带来明显的不良影响，反而可以挽救孩子可能即将受损的智力和体格发育。其次，并不是所有的孩子都需要终身服药治疗，一部分孩子考虑暂时性甲状腺功能减退的话，可以在2-3岁时尝试停药，最终也有可能可以从此不再用药。因此，新手爸妈们一定要严密关注新生儿筛查的结果，万一有问题可以及时发现及时治疗，以免错过治疗时间，追悔莫及。四、儿童肥胖症儿童肥胖症是由于长期摄入量超过人体的消耗量，使体内脂肪积聚过多、体重超过正常范围的一种营养紊乱性疾病。一般来说，如果孩子的体重超过同年龄、同性别、同身高健康儿平均体重的20%，就可以诊断为肥胖症。儿童肥胖症会给健康带来许多潜在危害。儿童期肥胖不仅会影响体形，给孩子的心理带来严重负担；还会引起血糖、血脂指标异常以及胰岛素抵抗，是导致成人期肥胖病、高血压、冠心病、非酒精性脂肪肝病、糖尿病等的主要危险因素，严重者甚至可能在儿童期就导致2型糖尿病的发生。因此，家长一定要帮助孩子养成良好的饮食习惯，督促孩子加强体育锻炼，同时要定期带孩子体检，以降低儿童肥胖症以及由肥胖导致的各种并发症的发生率。五、儿童糖尿病您是否也曾笃定地认为，糖尿病是老年人的专属？而事实上，儿童也可能患上这样的“老年病”，并且甚至可能需要终身胰岛素治疗。不同于成人常见的2型糖尿病，儿童时期的糖尿病主要是1型糖尿病。目前认为，1型糖尿病主要还是一种自身免疫性疾病，也就是孩子的身体产生了一种抗体，这种抗体会攻击TA自身的胰岛细胞，使得胰岛细胞不再能分泌降低血糖的胰岛素，从而引起血糖过高。而2型糖尿病也不是成人的“专利”，正如前文所述，儿童长期体重增长过快引起的肥胖症，严重者也可能在儿童期就导致2型糖尿病的发生。近年来，随着基因检测技术的提高，也发现了越来越多由于染色体、基因等遗传学信息异常所导致的糖尿病，称为特殊类型糖尿病，在儿童中偶有发生。不管是哪一种类型的糖尿病，其典型的临床表现都是“三多一少”，即多饮、多食、多尿，体重减轻（消瘦），当孩子出现这些临床表现时，家长就应警惕孩子是否可能存在血糖的异常，需及时带孩子进行血糖测定。糖尿病未及时发现或血糖控制欠佳，可能导致酮症酸中毒、糖尿病侏儒、微血管病变、糖尿病性视网膜病变及肾病等多种并发症的发生，病情严重时甚至危及孩子生命[3]。为最大程度地降低上述并发症的发生率，提升孩子的生活质量，孩子一旦出现“三多一少”，家长就应及时带孩子到儿童内分泌科就医，进行早期诊断、早期治疗。写在最后内分泌系统的正常工作对孩子的生长发育至关重要，儿童内分泌系统功能十分复杂，通过今天的介绍，希望您对儿童内分泌系统的常见疾病已有初步了解。儿童内分泌专科门诊异常火爆，时常“一号难求”，那么当怀疑孩子可能存在内分泌问题时，应如何顺利预约就诊呢？诊前如何准备孩子的基本信息、诊中如何有效沟通、诊后又该如何预约复诊？下一篇，我们将为大家推出“上海儿童医学中心内分泌遗传代谢科”就诊攻略，期待能对您有所帮助。（注：本文图片均来源于360图库）参考文献：[1] 王卫平，孙锟，常立文. 儿科学(第9版)[M]. 人民卫生出版社,2018.[2] 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组. 甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能减退症. [J]. 中华内科杂志, 2007, 46 (11): 967-970.[3] 巩纯秀, 杨秋兰. 儿童糖尿病酮症酸中毒诊疗指南（2009版）解读. [J]. 中国实用儿科杂志, 2010, 25 (11): 850-853.2021年04月30日1898
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王新利主任医师 北医三院 儿科 许多家长朋友可能会很疑惑，为什么孩子突然出现生长缓慢或者停滞了，是不是孩子缺乏生长激素了？当带着孩子来到了生长发育门诊，经过一番化验检查，医生却告知家长孩子甲状腺出问题了，孩子得了甲状腺功能减低症。甲状腺与孩子生长发育有什么关系？ 甲状腺是位于孩子颈部的一个非常重要的内分泌腺体，它可以分泌一种激素，叫甲状腺激素，该激素在维持机体能量代谢平衡，增加蛋白合成，促进人体生长发育方面起着非常重要的作用。 在孩子生长发育的不同时期甲状腺激素的生理功能也不尽相同。在胎儿和婴幼儿时期，中枢神经系统的正常发育必须要有甲状腺激素的参与，此时期如果缺乏甲状腺激素，可导致严重的不可逆的智力发育障碍，称为呆小病。进入儿童期，随着大脑的发育成熟，甲状腺激素的这一作用逐渐减弱，此时如果甲状腺激素缺乏，虽然不会造成智力低下，但孩子的体格增长会减慢甚至停滞。这是因为甲状腺素可以直接作用于骨细胞，刺激骨再塑造过程，促进骨、软骨、骨骺板成熟，而且生长激素要发挥促进骨骼生长的使命，必须要有甲状腺激素的存在。儿童期甲状腺功能低下者，软骨骨化、牙齿生长皆受影响，手部X线片会发现骨龄明显落后于实际年龄。由于长骨生长受阻，孩子会出现生长落后，甚至停滞，如果不及时的给与治疗，身高将会明显落后于正常同龄儿童。2021年12月29日3214
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