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2022年11月29日
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杨李副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 儿科 最近门诊遇到较多例肌营养不良孩子，选取其中1例介绍典型病史简要病史：患儿，男，9岁，4岁时出现走路不稳，步态异常，双下肢内收、内旋，蹲起站立、上下楼梯困难，现出现下蹲及起立困难加重，不能跳跃；边缘智力，一年级无法正常跟班学习；查体：双腓肠肌肥大；实验室检查：CK15542U/L，心脏彩超检查正常；家族史：先证者（患儿）舅舅7岁有类似表型，7岁始不能行走，20余岁去世；Gowers征基因检测结果先证者检测到位于X染色体的DMD基因Exon68-Exon78重复，受检者母亲检测到相同的杂合重复；患儿舅舅已经亡故，无法进行检测，结合本病为X连锁隐形遗传疾病，母亲携带，先证者MLPA结果如图。Duchenne型肌营养不良即杜兴型肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是一种严重进行性的X连锁隐性遗传性疾病，活产男童发病率约为1/3500～1/5000，是假肥大型肌营养不良的一种严重亚型，另一型为表型较为缓和贝克型肌营养不良(Beckermusculardystrophy，BMD)，两者均由位于Xp21染色体DMD基因，即编码抗肌萎缩蛋白基因突变导致，突变可导致mNRA开放阅读框的中断，导致抗肌萎缩蛋白无法表达或者功能受限，主要累及心肌和骨骼肌；DMD基因即抗肌萎缩蛋白基因，含有79个外显子，长度约为2.2Mb，编码14kb的mRNA，产生分子量为427Kd的膜蛋白，即抗肌萎缩蛋白，该膜蛋白分别通过其氨基末端和羧基末端结构域将肌纤维的细胞骨架连接到细胞外基质，从而在运动过程中充当肌纤维的重要稳定剂，在缺乏抗肌萎缩蛋白的情况下，肌肉纤维在收缩过程中受损，这种慢性损伤导致炎症发生，进而抑制肌肉纤维再生，最终这些变化导致肌肉被纤维组织和脂肪组织替代，临床表现为Duchenne型肌营养不良，如果抗肌萎缩蛋白保留了一些程度的功能，临床则表现为Becker型肌营养不良。DMD为X连锁隐性遗传性疾病，大多数女性DMD携带者多无症状，仅有约20%有轻度至中度程度不一的肌肉无力，常见的为近端肌肉，如肩部和骨盆带肌肉组织，且通常以不对称的方式出现，约8%女性携带者患有扩张型心肌病，症状的出现通常发生在接近成年时期。Duchenne型肌营养不良发展遵循一个可预测的临床过程：患儿多在3～5岁出现临床症状，也是该病的平均诊断年龄，伴随肌酶升高，进行性呈现下肢近端和躯干肌肉无力，随后累及上肢和远端肌肉，体格检查表现为特征性的鸭状步态、小腿肌肉假肥大和Gowers征等，患儿在多在青春期中期丧失包括手功能的活动能力，心肌功能逐渐退化，随着年龄的增长，如没有类固醇治疗及呼吸机的介入的情况下，通常在20岁左右死于呼吸衰竭或心脏衰竭。认知、智力障碍以及精神行为问题常常是DMD诊疗过程中容易忽略的问题，有研究表明，罹患DMD的男性患儿合并有神经发育障碍的症状患病率高于一般儿科人群，约1/3存在非进展性认知功能损害。DMD目前尚无治愈方案，糖皮质激素仍为治疗DMD的首选药物，通过多学科的综合治疗，提高患儿生活质量。“外显子跳跃”技术的药物仍处于临床研究阶段；PTCTherapeutics开发的小分子Translarna(Ataluren)，已在欧洲已被批准用于5岁及以上、非卧床、无义突变型杜氏肌营养不良患儿。2022年10月21日639
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 杜氏肌营养不良症(DI77Uuchennemusculardystrophy,DMD)是一种由于抗肌萎缩蛋白基因突变所致的肌源性损伤，属于因X染色体基因缺陷所导致的渐进式神经肌肉疾病。它的基因(Dystrophingene)存在于X性染色体中(Xp1)，所以它是透过性连锁式隐性遗传型态传播。患者多数为男性，女性携带者一般不会出现症状。患者全身肌肉会呈渐进式退化和运动功能减退的情况，同时也会影响心脏功能与呼吸系统。男婴发病率为1/3500。01DMD病因致病基因DMD位于Xp21.2上，是目前已知最大的人类基因，由79个外显子和78个内含子组成，编码含有3685个氨基酸的被称为抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的蛋白。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.%为一个或以上外显子的大片段缺失，最常见的缺失区为第45~54和第3~22外显子。约9.6%为大片段重复，最常见的重复区为第3~9外显子。此外，约3%的病例是由基因内部外显子和侧翼区点突变所致，其中约50%为无义突变，小片段缺失/重复和剪接位点突变次之，分别占点突变的36.5%和14.6%。这些点突变分布于整个DMD基因，没有发现明显的热点区域。02DMD症状1、初期症状DMD患儿通常表现为走路晚，走路慢、容易摔倒，到3岁左右时走路姿势开始变得明显异常，症状初期还可以运动和发育，但会逐渐表现出攀爬、跑步、跳跃等活动的困难，并逐渐出现Gower征、腰前凸、双侧腓肠肌假性肥大等体征。2、中后期4~5岁这一平台期阶段过后，运动能力开始衰退。在10-1岁时，他们多数会失去了独立行走的能力，开始需要坐轮椅。通常在30岁之前死于呼吸系统并发症或心力衰竭。3、其它症状一部分患者还存在非进行性的认知异常表现，包括智力障碍（19%)、学习困难（44%)、注意力缺陷多动症（3%)、孤独症谱系障碍（15%)、焦虑（7%)等。4、DMD女性患者DMD女性患者极其罕见，约五千万名新生儿出现一例。对于女性携带者通常无症状，但仍有部分携带者由于各种机制出现一些症状，会出现肌痛和抽搐，有轻中度肌无力，肩带或仅有上肢肌肉受累，发生严重肌无力的情况极少见。03DMD检查通常对患者进行体格检查，血清肌酶学检测、基因检测、CT、心电图、肌电图等检测，以进一步明确诊断。1、血清检测酶学检测包括CK、乳酸脱氢酶（LDH)和肌酸激酶同工酶（CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明显增高，随着肌细胞的坏死晚期CK水平反而会较前明显降低，LDH和CK-MB水平则呈轻、中度升高。2、肌电图肌肉疾病可以通过肌电图诊断很重要，记录肌肉静止状态和收缩状态下的电活动以及电刺激，检查确定神经和肌肉等传导功能是否正常。尤其在病情症状还不明显，肌酶升高不突出时。可以发现典型的肌源性受损表现。3、肌肉MR在不同阶段的肌肉病，通过肌肉MR可发现肌肉组织中存在炎性水肿和（或）脂肪替代，同时帮助明确受累肌群分布特点和病变程度。4、肌肉活检进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。另外肌肉活检还可肌肉活组织检查主要用于排除其他类型的肌病鉴别炎性肌病、代谢性肌病等。5、基因检测一般先用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测DMD基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常，再用高通量测序技术（NGS）检测微小突变。高通量测序一步法同时检测拷贝数变化和微小突变。采用基因检测对疾病诊断具有重要价值。6、其它检查CT可发现骨骼肌受损的范围。心电图和超声心动图检查可了解患者心脏受累情况。04DMD治疗DMD患者的治疗主要是多学科对症治疗，包括药物治疗、康复治疗、呼吸系统并发症治疗、心脏病治疗、骨科手术治疗等治疗。1、药物治疗①糖皮质激素皮质类固醇改善DMD强度的具体机制尚不清楚，但目前包括改变肌肉纤维中基因的调节、减慢骨骼肌分解速度、减少细胞毒性T细胞、降低胞质钙浓度和增加成肌细胞修复。②Exondys51（Eteplirsen）2016年Eteplirsen获得FDA批准，用于治疗但不能治愈某些类型的由特定突变引起的杜氏型肌营养不良症（DMD）的药物。Eteplirsen仅靶向特定突变，在约1.5％的病例中有用。③Translarna（Ataluren）阿塔鲁伦2014年8月,Translarna（PTC14）获得欧盟的有条件上市批准。适用于治疗岁及以上不卧床患者中由肌营养不良蛋白基因无义突变引起的杜氏肌营养不良症。④Vyondys53（Golodirsen）2019年1月美国FDA批准Vyondys53，是一种反义寡核苷酸，适用于患有杜氏肌营养不良症（DMD）的患者，这些患者已确诊了DMD基因突变，适合外显子53跳跃。⑤Viltepso（Viltolarsen）2020年8月，美国FDA加速批准Viltepso（viltolarsen）用于治疗53号外显子跳跃（exon53skipping）杜氏肌营养不良（DMD）患者。⑥Amondys45（Casimersen）2021年2月,美国FDA批准SareptaTherapeutics公司的反义寡核苷酸疗法Amondys45(casimersen)用于治疗外显子45跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。2、呼吸系统治疗呼吸系统并发症的治疗主要是控制感染、改善通气、避免误吸。当患者肺活量过低（＜50%)时，可使用无创呼吸机；肺部感染时应及时使用抗生素；不能自行排痰时应考虑气管切开吸痰；岁以上的患儿可接种肺炎及流感疫苗。3、心脏方面治疗针对扩张型心肌病，可选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可使用β受体阻滞剂；心肌损害明显者可使用洋地黄。4、手术矫形外科矫形：前期可使用矫形器延缓脊柱侧凸或后凸的进展，必要时可进行手术治疗。发生骨折时应以内固定手术稳定骨折，可以加快恢复行走能力。严重的马蹄内翻足可以通过手术矫正。5、康复治疗应根据患者的病情和成长阶段，采用不同类型的康复治疗。在学龄前期，应以肌肉阻力训练为宜，不宜进行离心性耐力训练；应尽量维持日常活动，可做小运动量的游戏；行走困难时可用呼吸训练器锻炼肺功能；应注重手指功能的训练。治疗进展1、基因替代治疗基因替代治疗是在DMD患者的基因组中插入外源的功能性DMD基因，从而恢复DMD患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白（如图1）。腺相关病毒（AAV）具有肌细胞取向性，可以作为DMD基因载体。但AAV非常小（4.5kb），而DMD基因是已知的人类最大基因（.4Mb），因而利用病毒载体导入截短的、能表达部分Dys的DMD基因是基因替代治疗的一种选择。2、外显子跳跃治疗外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在DMD基因前信使RNA剪接过程中，排除特定外显子以重建阅读框，将突变类型纠正为整码突变，这样大多数DMD患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的Dys，是DMD治疗的又一策略约80豫的DMD突变可以通过跳跃1到个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框，其中，51号外显子的跳跃可治疗约13%的DMD患者。3、基因组编辑治疗基因组编辑技术是利用细胞自身的修复机制：非同源末端链接（NHEJ）或同源重组（HR）所致随机插入和/或缺失，在原基因座位修复突变基因。工程核酸酶可通过切割DNA双链结构的特定序列，诱发修复位点断裂，从而达到原位基因编辑的目的。05相关药物相关药物：强的松，强的松龙、Amondys45(Casimersen)、Vyondys53(Golodirsen)、Translarna(Ataluren)阿塔鲁伦、Exondys51(Eteplirsen)。06部分诊疗机构北京协和医院戴毅主任医师，教授，博士擅长：神经系统单基因遗传病基因诊断、治疗及遗传咨询。包括遗传性神经肌肉病（DMD、LGMD、CMD、CMT、SMA、SBMA等）和其他累及神经系统的遗传性疾病（NF、TSC、WD等）。是TREAT-NMD遗传性神经肌肉病国际患者数据库中国负责人。出诊科室：神经内科出诊时间：周一、周二上午（时间变动以科室公布为准）北京大学第一医院袁云主任医师，教授，博士研究生导师擅长：神经内科的疑难病诊断和治疗，特别是周围神经病、骨骼肌疾病以及神经系统遗传性疾病。出诊科室：神经内科出诊时间：周一，周二上午，周四下午（时间变动以科室公布为准）07患者组织北京至爱DMD关爱中心北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心（简称北京至爱DMD关爱中心），前身为2012年5月成立的中国社会福利基金会“MD关爱项目”，2016年9月正式注册成立民办非盈利机构。至爱是中国成立最早的DMD/BMD患者互助组织，也是中国重要的DMD/BMD全国性患者帮扶机构之一。★愿景：结束杜氏★使命：持续提高DMD/BMD患者和家庭的生活质量，延长患者寿命。★价值观：尊重每一种生命形式，体现生命价值★信念：爱不会停止脚步【主要工作】●筹划DMD公益帮扶项目，开展公益活动；●汇聚患者的力量，建设患者交流平台，促进患者及家属之间的互助互勉精神，分享治疗、护理及生活心得；●加强疾病宣传，避免误诊误治；提供有关疾病研究、诊疗的最新信息；●协助有关单位提供康复、社交、心理服务及情绪支持；●积极创造对患者有利的社会环境，为患者提供更多的医疗、教育、就业机会。在至爱，我们相信：患者的命运可以改变，积极创造对患者有利的社会环境，可以为患者提供更多的医疗、教育、就业机会；乐观的和疾病一起生活，可以持续提高患者及家庭的生活质量，延长患者寿命。因为有爱，所以至爱!为DMD事业奋斗是我们的共同责任，欢迎无畏困难，敢于挑战的您加入我们。MDbaby关爱中心我们最初源自深圳地区数百名QQ群的患者及患者家长。于2016年6月在深圳市民政局登记注册的民办非企业单位。我们是非营利性社会公益组织。由进行性肌营养不良症患者及家长自发组成并建立。2022年07月14日1017
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谢志颖医师 北京大学第一医院 神经内科 假肥大型肌营养不良(抗肌萎缩蛋白病)的遗传方式为X-连锁隐性遗传，先证者的同胞是否患病由母亲的DMD基因致病性变异携带状态决定，女性致病性变异携带者有50%的概率将致病性变异传递给子代胎儿，男性胎儿遗传致病性变异后会成为患者，女性胎儿遗传致病性变异后会成为新的携带者，但也有可能因X染色体非随机失活等机制而成为患者。已生育过一个抗肌萎缩蛋白病患者的母亲，无论是否为DMD基因致病性变异携带者，再次妊娠后均推荐进行产前诊断，因为存在生殖细胞嵌合体的可能。推荐在妊娠11~12周取胎盘绒毛或15~17周取羊水进行产前诊断，明确胎儿是否携带有与先证者相同的DMD基因致病性变异。2022年06月19日845
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路新国主任医师 深圳市儿童医院 神经内科 最近在门诊碰到一个家庭，父母两个人带着两个肌无力的兄弟患儿前来就诊，除了觉得可怜外，更多是一种惋惜。下面我简单介绍一下这个家庭情况。 哥哥，7岁，发现下肢无力3年余来诊；弟弟，3岁5个月，发现下肢无力半年左右来诊。也就是说两个孩子均在3岁左右发现下肢无力，开始主要是爬楼梯无力，长时间不行不耐受甚至肌痛，后逐渐加重，现哥哥已经出现鸭步。两个孩子均为经过爬行的运动历程，独自行走也落后于同龄儿，均在一岁半以后。追问家族史：患儿舅舅在10岁时不能走路，15岁去世，具体疾病不祥。查体发现：两个孩子腓肠肌都有明显肥大，膝反射均因不出，跟腱反射可引出，哥哥GOWER征阳性，跟腱轻微挛缩，病理征阴性。行肌酸激酶检查：哥哥18000U/L，弟弟13000U/L。初步考虑假肥大性肌营养不良（杜氏型，DMD），随对患儿及其母亲行Dystrophin基因检测（MLPA），结果提示：三个人Dystrophin基因均存在3-7号外显子缺失。两个孩子DMD可以确诊，妈妈为携带者。 这一结果无疑对这一家庭是一个毁灭性打击。我们知道，DMD患儿一般在3-5岁开始出现下肢无力表现，如果治疗不及时，护理不正规，12岁一般就会丧失独立行走的能力，需要轮椅代步，20岁前死亡。而且目前尚无特效的治疗办法。 造成这一悲惨结局的原因就是普通市民对单基因遗传病的无知和缺乏产前诊断重要性的认识，因此有必要在这里给普通市民针对这种遗传性疾病进行一次科普教育。 DMD是一种X-连锁的隐性遗传性疾病，一般是妈妈携带不良基因，一般不出现症状或很轻微症状，而子代男性患儿50%概率出现DMD，而子代女性50%携带这种不良基因。见图解： 而妈妈携带的不良基因可能来自她的妈妈，即患儿的外婆，因此其舅舅10岁不能行走，15岁去世，考虑也可能是DMD患者。如果父母意识到疾病的可能遗传性质，在两个孩子出生前进行遗传咨询，完全可以避免这一悲剧的发生，退一步讲，如果哥哥运动历程碑的落后引起父母重视，尽早就医，明确诊断，然后对弟弟进行产前诊断，也完全可以避免弟弟重蹈覆辙，悲剧重现。而且，以目前的技术，对这一疾病进行产前诊断非常简单。 因此在这里也提醒大家，当家中有可疑遗传性疾病的患者时，如精神运动发育迟滞、或进行性倒退、癫痫或癫痫性脑病、运动不耐受、或运动后肌痛、四肢的麻木或伴无力或伴肌肉萎缩、高CK血症、等，都需要及时就医，明确诊断，以便再生第二胎时进行产前诊断，避免悲剧重演。2020年04月26日6559
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述 面肩肱型肌营养不良(FSHD)是一种遗传性肌肉疾病，受其影响最严重的是脸、肩、上臂等部位的肌。肌营养不良意味着缓慢进展的肌变性，逐渐加重的肌力减退以及肌的萎缩。在FSHD中，脸、肩和上臂程度最严重。其他肌也常受累。一般在青春期起病，典型的临床表现是患者肌无力，主要是面肌、肩胛肌群，婴儿期至成年期的任何年龄阶段都可出现临床症状，常在20-40岁，婴儿期患者是这类疾病中最严重的一型。FSHD的进展非常缓慢，可数年静止发展。很少影响心或呼吸系统，一般认为它不会危及生命，大部分患者都有正常的寿命。 有些人早在幼儿期或到50 岁以后才出现肌无力症状；有人病情非常轻微，甚至看不出什么症状。本病为常染色体显性遗传病，亦有散发病例。发病率为1/2万。 二、临床关键点 1.慢性进行性加重的面部、上肩带及上肢肌进行性萎缩，是该病的特征性临床表现。 2.该病的临床诊断依靠详细的家族史、血清酶学检查、肌活检及肌电图检查。 3.致病基因检查是确诊的重要手段。 4.该病为常染色体显性遗传病。 5.惟一有效的预防该病发生的手段是产前诊断。 6.无根治办法，对症治疗。 三、致病基因与遗传咨询 （一）致病基因 FSHD是由于4号染色体长臂35区域（4q35）的D4Z4微卫星重复序列的异常缺失（缩短）导致。4q35基因缺失具有较高的敏感性和特异性。根据4q35的D4Z4微卫星重复序列是否缩短，该病又分为FSHD1型与FSHD2型。FSHD1型4q35的D4Z4微卫星重复序列缩短，FSHD2型4q35的D4Z4微卫星重复序列正常。 （二）遗传咨询 明确的遗传病理学特征是对该病进行遗传学检查及咨询的基础，从而制定高效与经济的遗传学检查流程。 1.根据该病的临床表现，做4q35区域的D4Z4微卫星重复序列检测。 2.按照常染色体显性遗传方式进行遗传咨询。 3.本病患者的父母中有一人为患者时，父母再生育时，其后代中有1/2的为患者。 4.产前诊断，该病患者的致病基因明确后，父母再生育时，必须进行产前诊断。2019年11月12日7616
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胡新永主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 骨科 肌营养不良是骨骼肌遗传性疾病，导致骨骼肌进行性退变并伴有肌无力。肌营养不良包括多种类型，每种类型累及的肌肉群和发展进程不一样，鉴别属于什么类型需要做物理检查、肌肉活检、肌酸激酶水平、DNA染色体检测。肌无力可表现为下肢、上肢、面部、肩颈部及其复合组成。肌无力和下肢肌肉萎缩，会导致行走功能丧失，可继发关节挛缩或松弛，严重影响到生活质量。肌营养不良的患者需警惕心脏肌及呼吸肌是否累及。肌营养不良的治疗主要是推迟坐轮椅的时间，根据不同阶段采取不同的治疗方案，维持患者可行走的状态。保持患者的行走能力要比丧失行走能力后再让其恢复行走容易的多。停止行走的时间越早，也更容易继发下肢关节挛缩和脊柱畸形。目前最公认的手术时机是在患者步行能力明显下降前和患者不得不使用轮椅前矫正挛缩畸形。保持或恢复行走能力时常需借助矫形器。矫正时避免长时间的制动，有一部分类型不可行剧烈的肌肉运动。本文系胡新永医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年04月30日1877
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