咽喉恶性肿瘤

今天一位64岁的男性病人来做胃镜，在诊室外面就听到沙哑的声音。嗯，这个人发音出了问题。简单问了问病史，5年前因为声带恶性肿瘤在国内最好的耳鼻喉专科医院做了声带部分切除，术后每年复查喉镜都很好，最近稍有吞咽不适，专业敏感让我内心咯噔一下。果然，食管下段大面积进展期癌，食管上段也有了转移，手术肯定是不可能了。我问病人，这么多年，你的手术医生没有让你复查CT或者做个胃镜吗？他说没有，每年复查喉镜，说手术部位长得挺好的。是啊，手术部位是挺好的，胃镜下观察咽喉比喉镜清楚的多，我也能看到光滑的手术瘢痕。可那位大夫可能并不知道，30%的咽喉癌可能合并食管癌，并且不限于早期。今后，也许经过放化疗或者免疫靶向，这位病人也能有个不错的预后。但如果是在5年前呢？

相较于由烟酒等因素驱动的口咽癌，人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus, HPV)相关口咽癌具有更好的预后和总生存期，且发病率呈逐年增长的趋势，因此被认为是一类特殊的头颈部鳞癌，对其不但需要建立独立的分期系统，还需要制定“量体裁衣”式的策略，避免过度治疗。低强度治疗的基本原则是选择放化敏感的人群，尽可能在获得非劣疗效的前提下降低治疗强度、减少联合治疗、降低毒性及提高生活质量。过往十年，已有众多研究就HPV相关口咽癌低强度治疗进行了探索，包括减少放疗剂量或化疗的使用，用抗EGFR单抗靶向治疗或免疫检查点抑制剂(ICI)替代铂类化疗、经口机器人手术（TORS）替代传统开放式手术及降低术后辅助治疗强度等。从早期简单地不加选择地进行降低放化疗强度的治疗发展到根据肿瘤临床特征（如T或N分期、吸烟状态、体力状态、影像特征等）和治疗反应进行个性化降阶梯。 失败的尝试：顺铂同期化疗的地位不容挑战考虑到顺铂较强的耳肾毒性及放疗期间同步使用会显著增加口腔粘膜炎，最初对低强度尝试的焦点在采用抗EGFR单抗靶向药物西妥昔单抗替代顺铂联合标准剂量放射治疗。然而结果却一致性地令人失望，三项分别来自美、欧、大洋洲的随机临床研究（RTOG1016、De-ESCALaTE HPV和TROG12.01）对比了根治性放疗同步接受顺铂或西妥昔单抗的患者，无一例外地发现放疗同步联合西妥昔单抗不仅降低HPV相关口咽癌的无进展生存或总生存率，且并未改善治疗相关毒性，因此推荐顺铂同步放化疗仍作为HPV相关口咽癌非手术治疗的标准手段。另一种更大胆的策略是在低危（p16阳性、T1-T2N1-N2bM0或T3N0-N2bM0 AJCC7th且吸烟≤10包年）、接受放射治疗的患者中降低剂量并完全省略全身治疗。NRG-HN002是一项随机对照II期研究，比较的是60Gy/30Fx单纯放疗与同步顺铂（40mg/m2/w）与60Gy/30Fx根治性放疗联合。2年PFS顺铂+放疗组为90.5%，单纯放疗组为87.6%，只有顺铂+放疗组达到预设的2年PFS优于85%的阈值。MDAnderson吞咽困难量表(MDADI)综合评分≥60的在接受化疗的患者中更高（85.30% vs.81.76%）。因此该研究结果仍然支持顺铂同步放疗增敏的重要性。 术后辅助治疗的尝试：经口机器人手术（TORS）+术后减量放疗与传统的开放式手术相比，2009年后发展起来的TORS技术使口咽癌的手术治疗并发症更低、功能保留更好、适应症更广，因此已成为许多欧美国家早期口咽癌的标准术式，并有逐步替代放射治疗的趋势。而在术后存在高危因素的患者中，尽管术后辅助治疗仍然是有指证的，大部分学者认为，伴着手术技术的进步可随之跟进的是辅助治疗强度的调整。因此近些年对TORS术后辅助放疗和化疗的强度降低也已经开展了一部分探索，包括减少辅助放疗的剂量或体积，对切​​缘阳性和/或结外的患者减少化疗强度或省略化疗。其中AVOID是一项针对无神经、脉管侵犯或近切缘患者行低强度辅助放疗的单臂研究，避开原发灶部位，仅予以颈部照射60-66Gy，其中淋巴结包膜外侵的患者需接受同步化疗。 结果显示2年PFS和OS率分别为92.1%和100%，60人中只有1名患者出现了原发部位的复发。尽管原发灶部位仍接受到了36.9 Gy的平均剂量，但该策略可显著减少粘膜炎的发生。MC1273研究则是一项针对TORS术后切缘阴性、吸烟≤10包年的患者减少照射剂量的单臂研究，患者接受1.5 Gy bid照射，总剂量仅30Gy或36Gy（取决于是否存淋巴结包膜外侵），同时每周给予多西他赛化疗（15mg/m2）。2年局部区域控制率、PFS和OS率分别高达96.2%、91.1%和98.7%。由耶鲁大学癌症中心牵头的全美多中心ECOG-ACRIN3311 研究中的一个队列所探讨是在TORS术后具有中危因素（阴性或近切缘<3mm，淋巴结≤4枚、N1-2 ENE<1mm或神经脉管侵犯）的患者中降低术后放疗剂量可行性（60Gy/30Fx vs 50Gy/25Fx）的一项II期RCT研究，接受50Gy照射组患者2年PFS为94.9%，接受60 Gy的患者2年PFS为96.0%，因此与标准剂量的辅助治疗相比，降低术后放疗剂量至50Gy似乎是安全的。PATHOS研究选择经口激光显微手术（TransoralLaserMicrosurgery, TLM）或TORS+颈清扫术后中高危因素的患者，中危组（T1-3，N2a或2b，切缘1-5mm，神经脉管侵犯）被随机分配到50Gy或60 Gy照射，高危组（切缘<1mm和/或ECS）随机分配到单纯60 Gy照射60Gy放疗+顺铂组，主要研究终点是患者报告的吞咽功能，即治疗后12个月的MDADI评分。若II期研究达到终点，则将进入以总生存期为主要终点的III期非劣效性研究，目前该研究结果尚未公布。ADEPT研究（NCT01687413）拟探讨的是术后淋巴结包膜外侵、p16阳性口咽癌患者60Gy辅助放疗期间去化疗的可行性，然而遗憾的是由于入组过慢以及经费问题，该研究入组仅42例患者后终止。ORATOR 是目前唯一一项将TORS与根治性放化疗进行头对头比较的II期临床研究（入组T1-T2,N0-2≤4cm），主要终点是吞咽相关的生活质量，旨在证明使用TORS后1年时MDADI评分的改善（10分），令人意外的是，结论却是相反的，接受放射治疗的患者反而具有更好的生活质量，共68名患者入组，结果显示1年MDADI在放化疗组为86.9，TORS组为80.1(p=0.042)，可能与TORS组有一半以上患者仍然接受了术后辅助放疗有关。后续ORATOR2研究将患者随机分配到60 Gy放疗加或不加化疗与手术的比较并根据50 Gy或60 Gy进行分层，主要终点是总生存期，更多的研究臂或许将能更细化地回答这一问题。 其他不经筛选的尝试：放疗同步免疫治疗替代顺铂及减少放疗剂量或范围基于KEYNOTE-048研究结果，免疫检查点抑制剂ICI作为复发/转移性头颈鳞癌患者的一线治疗方案已经得到各大指南的推荐，而在HPV相关口咽癌中作为降低治疗强度的手段的研究目前正在开展，这些临床试验再次挑战放射治疗期间用ICI替代同步顺铂的策略。NRG-HN005、CCTGHN.9和KEYCHAIN(NCT03383094) 分别采用nivolumab、durvalumab±辅助tremelimumab和pembrolizumab对比顺铂化疗，结果尚待时日。更为激进的尝试包括非手术患者同时减少放疗剂量或体积以及化疗剂量，Chera等的研究（NCT02281955）是一项针对低危患者采用60Gy照射+30mg/m2/w顺铂化疗单臂II期试验，获得了良好的临床结果，2年局部区域控制、无远处转移生存率、PFS和OS率分别为95%、91%、86%和95%，初步显示将放化疗强度同时降低的安全性。EVADER研究探讨了选择性地省略某些淋巴引流区。此外，MSKCC的研究将在保证原发病灶和阳性淋巴结获得70Gy/35Fx根治量的前提下，将CTV剂量减少至30Gy/15Fx（所有患者均接受高剂量顺铂同步化疗100mg/m2/3w），初步报告显示预防剂量降至30Gy有利于降低毒性，因此后续他们再次就该方案进行了一项包括276例患者的回顾性分析，结果发表于2022年1月的JAMAOncology，2年局部区域控制率为97.0%；PFS 88.0%；无远处转移生存率95.2%；OS 95.1%，与历史数据对比显示出非劣效的结果。 经诱导化疗筛选的尝试：曙光初现诱导化疗(IC)是放射敏感性的理想预测指标，尽管其在包括口咽癌在内的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的生存价值仍存在争议，但已有大量研究证明它在器官保留方面的作用。有意思的是，一些学者在前期的探索中还发现了诱导化疗在HPV相关口咽癌中指导降低强度放化疗的价值。多项临床试验（ECOG1308、RAVD、Quarterback和OPTIMA等）评估了基于对诱导化疗的反应来进行低强度治疗。这些研究得到了不同的结果，可能与所采用的不同患者群体及全身治疗方案有关。ECOG1308研究通过筛选3周期IC（紫杉醇+顺铂/卡铂+西妥昔单抗）后原发灶部位评估达cCR的HPV16和/或p16阳性III-IV期口咽癌患者（70%）接受IMRT54 Gy+西妥昔单抗（未达cCR的淋巴结照射69.3Gy/33Fx）治疗。全减量组2年PFS和OS分别为80%和94%；10包年）伴≥50%退缩的患者接受45GyCRT(CRT45)，剩余对诱导反应差的患者接受标准治疗75GyCRT(CRT75)。低风险组2年PFS和OS分别为95%和100%，高风险组分别为94%和97%。 全组2年PFS为94.5%，在历史对照的11%非劣效性范围内。RT50、CRT45和CRT75组分别有30%、63%和91%发生3级以上粘膜炎（P=0.004），PEG管使用率分别为0%、31%和82%(P<0.0001)。RT50单纯放疗组的生活质量最佳。笔者认为诱导化疗是理想的对于可接受后续低强度治疗人群的筛选方式，因此未来的方向应更多地聚焦于通过提高诱导化疗的缓解率来增加接受减毒治疗患者的比例。随着抗PD-1单抗免疫治疗在头颈部肿瘤中的前移趋势，诱导阶段免疫与化疗联合的方案被大部分学者所看好，因此类似仍在进行的研究包括OPTIMA-II（NCT03107182）和NCT04867330，将根据加入免疫药物的诱导化疗后的响应程度进行的降阶梯治疗。 其他筛选方法的尝试：两项单臂临床试验（NCT03215719和NCT03416153）的设想为根据治疗中肿瘤消退程度调整放疗策略。其中NCT03215719对于治疗4周时的中期影像学检查显示淋巴结退缩≥40%的患者在后续治疗中降低放疗剂量。NCT03416153在治疗中行PET/CT检查，退缩良好的患者将剂量降至54Gy。缺氧与放射抵抗相关，会导致头颈癌的肿瘤控制和生存降低。基于乏氧显像18F-FMISO PET可以反应肿瘤氧合并协助选择降阶梯治疗的潜在人群。MSKCC一项初步研究针对基线无乏氧或放疗前缺氧消退的患者，将顺铂CCRT时的放疗剂量降级至60Gy，该策略获得的2年的局部控制和总生存期均为100%。铂类化疗被认为除了放射增敏外，对清除微转移灶、降低远处转移有重要价值，据此部分学者认为所谓低强度治疗不应去化疗，而应考虑降低放疗剂量，因此亦有研究将治疗期间18F-FMISO 显示缺氧缓解患者的放疗剂量调整为30Gy。尽管这些策略设计看似是具有理论基础，也是比较合理的，但它们可能很难在临床上进行大规模人群的推广。 结论HPV相关口咽癌的低强度治疗是十多年来的研究重点，但值得指出的是相关探索也仅限于临床试验，根据各项指南，标准治疗仍然为70Gy高剂量放疗联合同步顺铂化疗或标准手术±辅助放/放化疗，避免盲目地、不经选择地采用低强度治疗，以免牺牲肿瘤控制和总体生存率。今后总体的趋势更加倾向采用个体化降阶梯治疗的策略，包括对诱导化疗的反应、肿瘤本身的影像组学特征等，而不是简单地依赖分期和吸烟状况。

近日，《柳叶刀·肿瘤学》上一项最新研究发现，2020年全球大约有74万例的新发癌症因饮酒所致，其中中国约有28万例。从癌症类型来看，酒精相关新发癌症中，绝对病例数最多的是食管癌（18.97万例）、肝癌（15.47万例），其次是乳腺癌（9.83万例）、结肠癌（9.15万例）、唇和口腔癌（7.49万例）、直肠癌（6.51万例）、咽癌（3.94万例）、喉癌（2.76万例）。喝酒具体是如何导致癌症的发生呢？事实上，酒精本身并不致癌，真正引起基因突变、导致体内细胞死亡的，是它在人体内的代谢物——酒精（乙醇）。酒精进入体内后，由乙醇脱氢酶代谢为乙醛，然后再由乙醛脱氢酶代谢为乙酸排出体外，其中乙醛就是明确的致癌物。乙醛能直接结合DNA，导致DNA突变，甚至导致染色体变异。它还可以导致体内细胞死亡，诱发慢性炎症和细胞复制，增加癌变概率。

鼻咽、喉及下咽恶性肿瘤是耳鼻咽喉科常见的恶性肿瘤，都有一个共同点，发现的时候大多已经是晚期，或者有的已经出现了远处转移。为什么会出现这样的情况呢？因为这几个部位的肿瘤除了声带癌会有早期声嘶的表现外，其他部位的均没有典型的早期临床表现，目前临床上也缺乏针对鼻咽癌、喉癌及下咽癌特异性高的分子标志物。但有些人可能会说，鼻咽癌不是有EBV（即EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)这个指标嘛？但病友如果看过我的好大夫文章《EB病毒抗体阳性就是鼻咽癌吗？》就会知道，EB病毒的感染并不等于就是得了鼻咽癌，特异性不是很高，有兴趣大家可以回头再读一下那篇文章。 晚期的鼻咽、喉及下咽恶性肿瘤治疗效果总体不佳，即使随着免疫治疗药物的出现，这种状况到目前也没有很大的改观。相反，早期的鼻咽癌、喉癌治疗效果总体应该是非常好的，特别像早期的声门型喉癌，通过微创手术或者根治性放疗大多可以得到彻底治愈的效果；早期的鼻咽癌通过放化疗5年生存率也可以达到甚至超过90%；早期的下咽癌通过手术结合放化疗也可以取得不错的效果。也就是说，如果鼻咽癌、喉癌及下咽癌能被早期发现，将会大大改变目前这种治疗效果不佳的局面。 那么问题来了，如何早期发现？早期没有典型的症状，又缺乏针对鼻咽癌、喉癌及下咽癌特异性高的分子标志物，这不是空谈么？肿瘤的早期发现的确比较难，但是在现有的技术条件下应该说还是有的，那就是电子鼻咽喉镜检查。胃镜检查的普及使得食管癌和胃癌的早期诊断率有了明显的提升，作为比胃镜更细、创伤更小的电子鼻咽喉镜检查同样有望提高鼻咽癌、喉癌及下咽癌的早期诊断率。 电子鼻咽喉镜是用于耳鼻喉科临床检查及治疗的医学设备，采用领先的光学数字技术提供高清晰度画质，具备高质素光学优点，能提供高清晰度、大画面图像，采用RGB顺次方式所得到逼真的颜色再现和黏膜的表现，从而更易于观察到患者鼻腔、鼻咽部、喉及下咽部粘膜的细微病变，另外有条件的情况下可以利用窄带成像技术（Narrow Band Imaging, NBI）对可疑部位进行针对性检查进一步提高检出率，往往会比CT，磁共振甚至PETCT更早发现病变。以下是几张早期鼻咽癌、喉癌及下咽癌的内镜照片，患者均早期得到了治疗，效果良好。 哪些人群需要定期做电子鼻咽喉镜检查？综合起来有以下几类人群：①有鼻咽癌、喉癌或下咽癌家族史；②EB病毒抗体阳性者或者HPV感染者；③长期吸烟饮酒的人群；④有鼻塞、涕血、声嘶、咽异物感等症状者。上述人群建议将电子鼻咽喉镜检查纳入每年的健康体检项目。 总之，如果将电子鼻咽喉镜纳入高危人群的常规体检，将会大大提高上述耳鼻咽喉肿瘤的早期检出率，治疗效果也会大大提高。

口咽癌是指发生于扁桃体、舌根和软腭部位的恶性肿瘤，一般病理类型以鳞癌为主。既往的口咽癌多好发于长期吸烟、饮酒的人群，尤其是吸烟人群。然而，随着大家的物质生活条件改善，国家倡导的戒烟、不吸烟等活动，大家的生活方式与既往有很大的改变。口咽癌的发病人群越来越年轻化，而且在不吸烟人群中发病率也逐年增加。研究返现这主要是跟HPV病毒（人乳头瘤病毒）有关，这种肿瘤病理特征主要表现为p16蛋白免疫组化强阳性，或者PCR检测呈阳性。这种HPV相关口咽癌的预后要远好于既往吸烟相关的口咽癌。