婴儿痉挛症

正  文    Dravet综合征（Dravetsyndrome，DS）（OMIM：607208）为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，由法国医生CharlotteDravet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫（Severemyoclonicepilepsyininfancy，SMEI）。DS临床特点为2～15月龄起病，开始常为热性惊厥，随后逐渐出现多种发作类型的无热发作；发作具有热敏感的特点；病程中容易出现癫痫持续状态（Statusepilepticus，SE）；抗癫痫发作药物（Anti-seizuremedications，ASMs）疗效欠佳；有不同程度的发育迟缓/智力障碍；严重影响患者及其家人的生活质量。DS于2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录（编号：105号）。近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布。国内目前尚缺乏DS诊疗相关专家共识或指南。因此，由中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会牵头，联合中华医学会儿科学分会罕见病学组及神经学组，共同组织相关专家组，根据近年来国内外DS临床实践及相关文献，共同制定本共识，旨在提高中国DS的规范化诊疗水平。１ 共识制定方法在共识形成过程中，以“Dravet综合征/Dravetsyndrome/Severemyoclonicepilepsyininfancy/SMEI/DS”、“丙戊酸/valproicacid/valproate”、“托吡酯/topiramate”、“氯巴占/clobazam”、“司替戊醇/stiripentol”、“左乙拉西坦/leveti-racetam”、“氯硝西泮/clonazepam”、“唑尼沙胺/zonisamide”、“大麻二酚/cannabidiol”、“芬氟拉明/fenfluramine”、“吡仑帕奈/perampanel”、“迷走神经刺激术/vagalnervestimulation/vagusnervestimulation”、“生酮饮食/ketogenicdiet/KD”为关键词，检索PubMed、Embase、Cochranelibrary、中国知网、万方数据、维普数据库中相关中英文文献（截至2023年4月28日）。同时参考国际抗癫痫联盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）、中国抗癫痫协会（ChinaAssociationAgainstEpilepsy，CAAE）、美国神经病学学会（AmericanAcademyofNeurology，AAN）/美国癫痫协会（AmericanEpilepsySociety，AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）、苏格兰学院间指南网络（ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork，SIGN）等国内外权威机构编著的癫痫指南的推荐意见以及临床实践。本共识参照AAN/AES癫痫指南的补充材料所述证据等级（表1）和推荐意见类别（表2）对研究证据和推荐意见进行分类。２概述2.1  流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。根据国外文献报道DS患病率为1/40900～ 1/15700[14-16]。2.2  临床表现2.2.1  临床特点　本病起病年龄在2～15月龄，通常在3～9月龄起病，高峰年龄为6月龄，根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段[17]：①第一阶段：发病至1岁以内，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热或环境温度升高（如洗热水澡）后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作；②第二阶段：1～5岁，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作，强直发作及失张力发作少见。半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体，为DS较为特征性的发作表现。此阶段发作较频繁，易出现SE，发作仍有热敏感特点，约1/3的患儿发作有光敏感特点；③第三阶段：5岁以后，此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为“发作稳定期”，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失，SE次数减少，热敏感会逐渐下降，光敏感也逐渐消失，部分患者以睡眠期发作为主，并有一定簇集性。2.2.2  癫痫持续状态DS患儿在病程中易出现SE，发热时更易诱发，发作类型主要为全面强直阵挛持续状态及半侧阵挛继发全面强直阵挛持续状态，少数可出现不典型失神持续状态及肌阵挛持续状态。在发生SE的患儿中，绝大多数患儿经及时止惊及对症治疗后可恢复到发生SE前的发育状态，少数患儿可出现急性脑病（acuteencephalopathy），常见于感染或SE后，此类患者死亡率高，存活者常遗留严重的神经系统后遗症。DS患儿发生急性脑病的危险因素包括高热、临床表型较重、携带SCN1A基因致病变异。其中临床表型较重表现为起病年龄早、病程中出现肌阵挛发作、发作频繁、既往多次出现SE。2.2.3  共患病　DS患者发病前以及发病初期发育正常，后逐渐出现发育迟缓甚至倒退。多数患儿到青少年时期出现不同程度智力障碍、行为异常、睡眠障碍（75%，如入睡困难、呼吸暂停，夜惊和不宁腿综合征、嗜睡等）以及精神心理问题（如注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍（22%～46%）和抑郁焦虑等）。少数成年患者还可出现错觉及幻觉。运动受累程度可轻可重，可出现共济失调（59%），锥体束征阳性（22%）；部分年长儿及成年人可能会出现蹲伏步态（crouchgait），表现为膝关节屈曲内收，胫骨外旋，足外翻（图1）[27]，脊柱后凸/侧后凸，可导致扁平足等足部畸形；还可出现颈部肌张力障碍（antecollis），表现为头颈部弯曲，严重者下颌贴胸，年长者还可出现躯干前屈（camptocormia），姿势异常。少数患者还可出现震颤、行动迟缓、肌张力增高等帕金森病样的症状[20,28-32]。DS整体预后不良，发作控制可相对稳定，但智力障碍等共患病可持续存在。图1   DS患者蹲伏步态示意图[27]2.2.4  死亡率　DS患者死亡率可高达10%～15%，死亡高峰年龄为3～7岁。死因可为SE后多脏器功能衰竭、癫痫猝死（Suddenunexpecteddeathof epilepsy，SUDEP）或意外死亡等[24,33]。2.3  辅助检查2.3.1  脑电图DS患者发病初期脑电图可完全正常，随着病情的进展逐渐出现背景活动减慢，发作间期可有局灶性、多灶性和/或广泛性痫样放电。发作间期放电与临床发作轻重无明显关系，疾病早期临床可有频繁发作，发作间期脑电图可正常。少数光敏感患儿闪光刺激可诱发异常放电和/或临床发作（15%～25%），极少数患儿看到特定图像后诱发临床发作[22,34,35]。DS患者需定期复查脑电图，尤其当突然出现不明原因反应减低、行为迟缓、情绪异常等，或出现一些异常表现不易分辨是否为发作时，可复查长程视频脑电图协助诊断有无不典型失神发作、非惊厥持续状态或发作形式改变。2.3.2  头颅影像学　DS患者早期头颅磁共振（Magneticresonanceimaging，MRI）正常，随年龄增长可出现脑萎缩，侧脑室增宽等非特异性改变，少数患者可出现海马硬化，在发作控制欠佳及反复SE患者中更为常见。半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。在多数SE后发生急性脑病的患者中，急性期可出现广泛皮层肿胀，甚至脑疝可能[24-26,36]，后期出现脑萎缩。因为DS患者头颅影像学改变不特异，因此常规复诊时通常不需要复查头颅影像学。如发热时出现长时间的发作或反复发作，发作间期持续意识障碍需进一步完善头颅影像学检查（含DWI序列）协助诊断有无急性脑病等。2.3.3  遗传学检查DS为遗传性癫痫，主要致病基因为SCN1A基因（编码电压门控钠离子通道α1亚单位），其变异检出率为80%～85%，少数患儿或其父母一方可携带SCN1A嵌合变异。其中新生变异占90%～95%，遗传性变异（包括变异嵌合体遗传）占5%～10%，携带遗传性变异的父母一方表型可为热性惊厥（Febrileseizures，FS）、热性惊厥附加症（Febrileseizuresplus，FS+）或正常；变异类型可为错义变异、无义变异、移码变异、剪切位点变异，大片段缺失或重复，未发现热点变异。文献报道2q24.3微缺失（包含SCN1A基因）可导致DS表型。其他少见的致病基因包括PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN1B、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、STXBP1、HCN1、KCNA2和CHD2等[38-41]。建议对疑诊DS患者可进行SCN1A基因检测，未发现变异者进一步行全外显子组测序，必要时进行拷贝数变异（Copynumbervariant，CNV）测序。另外在DS患者中，约10%通过外周血DNA检测为SCN1A“新生变异”者最终证实其父母一方为变异嵌合体（文献报道变异嵌合比例为1.7%～38.8%）[40]。如果DS先证者被判定为携带SCN1A“新生变异”的家系中有其他同胞患癫痫并携带相同SCN1A变异，则高度怀疑父母一方为变异嵌合体，可对父母进一步行多组织样本SCN1A变异嵌合体定量检测。DS基因型与表型相关性目前尚未完全清楚。需要注意的是，SCN1A基因变异存在显著的表型异质性，从无症状携带者、热性惊厥、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、肌阵挛失张力癫痫到DS等。因此，仅基因检出SCN1A变异不能确定是DS，需要根据临床表现，包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异相关表型。３诊断3.1  DS的临床诊断要点①2～15月龄起病（高峰年龄为生后6月龄），表现为发热或环境温度升高（如热水浴等）诱发的全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作；②病程中逐渐出现多种形式的无热发作，包括全面强直阵挛发作、半侧阵挛发作、局灶性发作、肌阵挛发作和不典型失神等；③发作具有热敏感的特点，部分具有光敏感性；④病程中容易出现长时间（10min以上）的发作或癫痫持续状态；⑤发病前智力运动发育正常，发病后逐渐出现不同程度的智力运动发育落后或倒退，可有共济失调和锥体束征；⑥脑电图在病程早期多正常，随病程进展可出现背景节律减慢，全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电；⑦ASMs通常疗效不佳，钠离子通道阻滞剂可能会加重发作（图2）[1,18,20,22]。图2   Dravet综合征的诊治流程图如发现DS相关致病基因变异可进一步支持诊断。如基因检测未发现致病基因亦不能排除DS诊断，可根据DS相关临床诊断标准进一步确定是否 诊断DS。3.2  DS的早期识别要点既往发育正常的2～15月龄婴幼儿，出现发热（尤其低热）、环境温度升高（如热水浴等）或接种疫苗后抽搐，具有以下2条特点以上时应警惕DS，尽早完善基因检查[42]。①表现为局灶性阵挛发作（尤其半侧阵挛发作）；②持续时间>15min； ③24h内发作≥2次。3.3  DS诊断的排除性警示如病程中无长时间的癫痫发作（发作持续时间>10min），癫痫发作缺乏热敏感性，起病年龄在1～2月龄或15～20月龄，起病时即存在发育迟缓，或发现局灶性神经系统异常，2岁后脑电图没有发作间期异常放电，应用奥卡西平、卡马西平或拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂效果良好，应谨慎诊断DS[22]。如发现局部致痫灶或出现痉挛发作，应排除DS。如未在儿童早期明确诊断的DS患者，随年龄增长其临床特点发生演变可能更难识别，基因检测可协助鉴别诊断。进行癫痫术前评估的年长儿或成年难治性癫痫患者，如果临床上具有热敏感、局灶性发作、反复长时间发作、钠离子通道阻滞剂加重发作、起病年龄小等特点，应警惕DS，需进一步完善基因检查协诊。4鉴别诊断DS需要与SCN1A基因变异相关的非DS癫痫表型进行鉴别，如早发性婴儿发育性癫痫性脑病（Early-infantiledevelopmentalandepilepticencephalopathy，EIDEE），后者起病年龄早（3月龄以内），癫痫发作前即存在发育落后和/或运动障碍。一部分早发性SCN1A基因相关的EIDEE患者所携带变异位点，如Thr226Met，为功能获得性变异，因此钠离子通道阻滞剂治疗可能有效。可根据临床表现，包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异所致癫痫表型[22]。DS患儿在病程第一阶段即热敏感期要注意与热性惊厥附加症鉴别，多数DS患儿1岁前表现为复杂型热性惊厥的特点，即表现为半侧阵挛发作或局灶性发作、发作持续时间大于15分钟、24小时内出现2次以上发作。当同一患儿出现2条复杂型热性惊厥的特点时要高度警惕DS[42]。DS患儿在病程第二阶段即发作加重期，出现多种形式的无热发作后，要注意与肌阵挛失张力癫痫（Epilepsywithmyoclonic-atonicseizures，MAE，既往又称Doose综合征）和Lennox‑Gastaut综合征（Lennox‑Gastautsyndrome，LGS）鉴别[18]。可根据发作起病年龄、是否有热敏感、发作类型、脑电图特点及药物治疗反应进行鉴别。DS还需要与结构性局灶性癫痫及线粒体病鉴别，均可以发热诱发的长时间局灶性发作起病，DS的局灶性阵挛发作（半侧阵挛发作）通常交替累及双侧，结构性局灶性癫痫发作通常累及同侧或同一肢体，肌阵挛和不典型失神发作不常见，头颅MRI通常显示局灶性致痫性病灶。线粒体病通常有多系统受累，血乳酸升高，头颅影像学具有特异性改变等进行鉴别。5治疗DS为难治性癫痫综合征，ASMs治疗效果欠佳，很难达到发作完全控制，治疗的主要目标是减少发作频率及减少SE的发生，并尽可能降低ASMs的不良反应[18]，促进智力运动发育，提高生存质量。推荐治疗目标：发热时无反复发作及长时间发作（持续时间超过10min），无热发作不超过数月一次，发作程度轻，持续时间短（Ⅳ级证据，专家推荐）。5.1  药物治疗2022年发布的DS诊断和管理国际共识中，丙戊酸作为一线药物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作为二线治疗，药用级大麻二酚、托吡酯作为可选择的治疗[8]。根据国内ASMs的具体情况，2023年中国癫痫诊疗指南推荐丙戊酸、氯巴占、托吡酯为治疗DS的一线药物，司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮和药用级大麻二酚为可以添加的药物[12]。现将治疗DS的ASMs治疗总结如下。5.1.1  丙戊酸（Valproicacid，VPA）该药是一种广谱ASMs，通过增强GABA抑制神经元的功能，抑制神经元的T型钙离子通道等发挥作用。对全面强直阵挛发作、肌阵挛发作和失神发作等均有效。关于丙戊酸治疗DS的回顾性观察性研究显示其有效率（发作频率减少50%以上）为22.2%～52%（Ⅳ级证据）。VPA已获得2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南和2021年SIGN指南[6]的一线推荐，多篇关于DS的治疗综述也一致认为，VPA应该是儿童DS的一线治疗选择。专家推荐：VPA是DS的一线治疗药物。 5.1.2  氯巴占（Clobazam，CLB）　该药为一种新型苯二氮䓬类药物，作用于GABAA受体的氯离子通道，增加氯离子内流，引起神经元的超级化，终止异常放电。一项回顾性研究显示，司替戊醇+丙戊酸+氯巴占组可降低62.5%DS患者的癫痫发作频率，其有效率高于司替戊醇+丙戊酸组（57.1%）和司替戊醇组（33.3%），提示CLB作为添加药物治疗DS是有效的（Ⅳ级证据）。CLB添加治疗DS的相关回顾性观察性研究显示其有效率为27.6%～89%（IV级证据）。CLB在2017年北美关于优化DS诊治的共识[4]、2021年欧洲一项关于婴儿及成人DS的照护指南、2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。专家推荐：CLB是DS的一线添加治疗药物。5.1.3  司替戊醇（Stiripentol，STP）　该药又名二氧苯庚醇，是GABAA受体的变构调节剂，该药作用机制复杂，包括直接作用于GABAA受体，抑制细胞色素P450的活性，提高其他ASMs的血药浓度，并具有神经保护作用。对于惊厥性癫痫发作、伴意识障碍的局灶性发作、肌阵挛发作、不典型失神发作及长时间发作均有效[46]。2022年7月美国食品及药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准司替戊醇用于6个月及以上、体质量7kg及以上同时应用CLB的DS患者的添加治疗。在≥3岁DS患者中开展的2项Ⅲ期、双盲、安慰剂、随机对照试验显示，与安慰剂+VPA+CLB相比，司替戊醇+VPA+CLB治疗2个月后应答率显著提高［STICLO-法国研究：71%vs.5%（P<0.0001），STICLO-意大利研究：67%vs.9%（P=0.0094）］，癫痫无发作率也显著提高［STICLO-法国研究：43%vs.0%（P=0.0013）］，75%在随访期间耐受性良好[47-48]。（Ⅰ级证据）。其他相关观察性研究显示STP作为VPA和CLB的添加药物，有效率在61%～89%[43,47-49]。STP在2023年中国癫痫诊疗指南[12]、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。推荐起始剂量15～20mg/kg/d，每1～2周增加10mg/kg/d，目标剂量30～50mg/kg/d，儿童最大剂量可用至50mg/kg/d，成人建议剂量20～30mg/kg/d，最大每日不超过3000mg，需要与食物同服，每日2次或3次（体重10kg以内患者每天不超过2次）。最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、烦躁不安、共济失调、体重减轻、肌张力低下、恶心、震颤、构音障碍和失眠。因该药明显抑制细胞色素P450活性，可提高CLB、VPA和芬氟拉明等药物的血药浓度，因此联合应用时应注意调整受影响药物的剂量。与VPA联用时部分患者可出现血氨升高或高血氨相关脑病，可通过补充左旋肉碱治疗。A级推荐：STP可作为DS的一线添加治疗。5.1.4  芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）　该药又名氟苯丙胺，为5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂，可能调节N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）介导的兴奋作用，两项随机、双盲、安慰剂对照研究表明FFA联合司替戊醇等ASMs可显著降低DS患儿及成年患者的惊厥性癫痫发生[50-51]（Ⅰ级证据），同时研究显示低剂量FFA（0.2mg/kg/天）即可有效减少发作[52]，STP作为添加治疗在DS中的有效率为54%～78%[51-53]，未发现肺动脉高压及心脏瓣膜损伤，说明该药在DS患者中治疗效果好，耐受性可。2020年美国和欧盟先后批准FFA作为DS治疗的添加药物。推荐起始剂量0.2mg/kg/d，每周加量，根据发作及耐受情况，最大剂量0.7mg/kg/d（不与司替戊醇合用，最大量26mg/d）或0.4mg/kg/d（与司替戊醇合用，最大量17mg/d），每6个月监测心脏超声。不良反应包括心脏瓣膜病和肺动脉高压、乏力、昏睡、嗜睡、腹泻、食欲不振、发热和体重减轻。A级推荐：FFA可作为DS的一线添加治疗。 5.1.5  药用级大麻二酚（Cannabidiol，CBD）　该药是一种来自大麻植物的非精神类成分，不含四氢大麻酚，因此无欣快等副作用。该药具体抗癫痫机制不明，可能通过G蛋白偶联受体55和瞬时受体电位香草素1调节细胞内钙浓度，并通过平衡型核苷转运体1抑制细胞腺苷摄取发挥作用。该药在美国和欧盟分别于2018、2019年获批作为DS的添加治疗。两项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照RCT研究GWP-CARE1［CBD20mg/kg/天］和GWPCARE2［CBD10和20mg/kg/天］）评估了CBD在治疗DS方面的有效性和安全性。在高度难治性患者（既往服用ASMs的中位数为4，联用的ASMs为3）中，有效率显著高于安慰剂（42.6%～49.3%vs26.2%～27.1%），在联用CLB的患者亚组中有效率更高（47.5%～62.5%vs.23.7%～36.6%）[54-55]（Ⅰ级证据）。推荐作为DS的添加用药，与CLB联用效果更佳，同时注意监测不良反应。推荐起始剂量5mg/kg/d，一周后可调整至目标剂量10mg/kg/d，根据发作及耐受情况最大剂量为20～25mg/kg/d，最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、转氨酶升高、腹泻、乏力、不适、失眠。A级推荐：CBD可作为DS的一线添加治疗。5.1.6  托吡酯（Topiramate，TPM）　该药为广谱ASMs，通过阻断电压依赖的钠离子通道，抑制谷氨酸AMPA受体，增强GABA受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等发挥作用。回顾性观察性研究显示，TPM联合其他ASMs对DS的有效率为35%～78%[45,56-58]（Ⅳ级证据），2023年中国癫痫诊疗指南[12]和2021年SIGN指南[6]推荐TPM作为DS的添加治疗，其他治疗综述及共识推荐TPM作为DS的添加治疗（Ⅳ级证据）。专家推荐：TPM为DS的添加药物。5.1.7  氯硝西泮（Clonazepam，CZP）或硝西泮（Nitrazepam，NZP）　CZP、NZP为经典的苯二氮䓬类药物，CZP及NZP治疗DS无相关临床研究仅在数篇文章中提及[45,59-60]，根据国内可获取ASMs的特点，2015年中国癫痫诊疗指南[61]及2023年中国癫痫诊疗指南[12]推荐CZP、NZP为治疗DS的添加药物。专家推荐：CZP或NZP可作为DS的添加治疗。5.1.8  左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）　该药为广谱ASMs，是一种吡咯烷酮衍生物，通过突触囊泡蛋白（Synapticvesicleprotein2A，SV2A）发挥作用，协助囊泡的融合或释放。对全面性和局灶性癫痫均有效，相关回顾性观察性研究显示LEV对DS患儿的有效率30%～75%[45,62]（Ⅳ级证据）。专家推荐：LEV可作为DS的添加治疗。5.1.9  唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS）　该药是一种新型磺胺类ASMs，作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道，抑制神经元的T型钙离子通道，增强GABA神经元的功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。相关观察性研究显示ZNS对DS患儿的有效率为13.5%～45.5%[43,45,50,63]（Ⅳ级证据）。专家推荐：ZNS可作为DS的添加治疗。5.1.10  吡仑帕奈（Perampanel，PER）　该药为选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-acid，AMPA）受体拮抗剂，与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合，降低兴奋性神经递质谷氨酸的活性，避免神经元过度兴奋而发挥抗癫痫作用。对局灶性发作，全面强直阵挛发作，肌阵挛发作，失神发作等多种发作类型均有一定疗效[64]。目前吡仑帕奈用于DS治疗的样本量较少，有效率为50%～80%[66-72]（Ⅳ级证据）。专家推荐：PER可作为DS的添加治疗。5.1.11  避免使用的药物　卡马西平，奥卡西平，苯妥英，拉莫三嗪，拉考沙胺，氨己烯酸，普瑞巴林，加巴喷丁，噻加宾，醋酸艾司利卡西平等药物，可能加重SCN1A变异相关DS患者的癫痫发作[46]。5.2  生酮饮食（Ketogenicdiet，KD）KD是一种高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白质和其他营养素的配方饮食，改变体内代谢环境发挥作用。既往相关回顾性研究及前瞻性研究显示生酮饮食在DS患儿中有明确效果，有效率在38.4%～85%[73-76]。2020年一项关于KD治疗167例DS患者的荟萃分析显示，KD治疗3、6、12个月有效率分别为63%，60%和43%。无发作率（发作控制1年以上）为5%～37.5%。5篇文献提及认知及行为发育得到改善[74]（Ⅳ级证据）。2023年一项中国回顾性、多中心队列研究纳入114例DS患者，KD治疗1、3、6和12个月有效率分别为57.9%、76.3%、59.6%和43%，副作用发生率低，表明KD治疗DS安全有效，耐受性较好[76]（Ⅳ级证据）。若DS患者应用三种以上ASMs发作仍控制欠佳，可尝试应用生酮饮食。经典的生酮饮食要求严格控制饮食，年长儿依从性较差，对于婴幼儿DS患者，结合家长意愿，可尽早尝试生酮饮食治疗（不用必须应用三种以上ASMs后才考虑），青少年和成人患者可采用改良的阿特金斯饮食。该方法的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、高脂血症和肾结石等。专家推荐：KD可作为DS的添加治疗。5.3  外科治疗迷走神经刺激术（Vagusnervestimulation，VNS）是治疗药物难治性癫痫的神经调控方法之一，在少部分DS患者中有效[8,45]。一项针对13项研究（68例DS患者）的荟萃分析显示VNS对52.9%的患者有效，但不同研究有效性差异较大[77]（Ⅳ级证据）。一项针对216例遗传性药物难治性癫痫患者（DS患者92例）VNS疗效的荟萃分析显示，VNS可减少DS患者发作持续时间，对整体发作频率改善有限[78]（Ⅳ级证据）。因此在选择VNS治疗前应先尝试ASMs和生酮饮食治疗，如效果不佳可尝试应用VNS。不推荐对DS患者进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗。5.4  癫痫发作及癫痫持续状态的治疗惊厥性癫痫发作时建议尽早使用苯二氮䓬类药物终止发作，有效的院前治疗可明显缩短SE的持续时间，建议家庭备用发作急救药品（咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等），如全面强直阵挛发作持续3～5min不缓解可启动院前急救，应用家庭备用发作急救药品，如近期有过长时间的惊厥性发作，则发作一开始就应启用发作急救药品。5min后如发作仍不缓解需尽快就近医院就诊，家庭急救时不建议交替应用不同种类急救药品，到达医院后如发作仍不缓解尽快启动SE院内治疗流程（无静脉通路可选择咪达唑仑肌肉注射或口颊粘膜给药，水合氯醛灌肠剂灌肠等，尽快建立静脉通路后应用苯二氮䓬类药物，如苯二氮䓬类药物无效，可选用静脉注射VPA或LEV等）。尽管苯巴比妥/苯妥英为钠离子通道阻滞剂，不推荐用作DS的维持期治疗，但在SE下，使用苯巴比妥、苯妥英或磷苯妥英作为急救治疗并不是禁忌症[8,57]。注意监测生命体征，管理气道等，合并发热时应重视积极降温，尽量避免长时间的发作导致急性脑病的发生。5.5  共患病的治疗尽管DS患者的共患病对其生活质量有严重的负面影响，但临床医生对其的诊断和治疗可能都不足。调查发现监护人对共患病的反馈普遍比医生要高。因此需要神经内科、康复科、保健中心和/或精神心理科对DS患者进行长期随访，定期评估，并进行专业指导，改善DS患者的整体生活质量[8]。针对认知障碍、语言障碍、孤独症谱系疾病及注意缺陷多动障碍，进行专业评估后早期进行认知、行为及语言干预，必要时添加药物治疗，生酮饮食治疗可在一定程度上改善认知和行为；针对运动障碍，可进行适当的运动干预训练、穿戴矫正鞋垫/鞋等延缓进展；针对帕金森样症状可尝试卡比多巴-左旋多巴治疗；如出现睡眠障碍可进行长程脑电图、睡眠监测等相关检查后酌情治疗，入睡困难者可尝试褪黑素治疗；如年长儿或成年患者出现抑郁焦虑等情绪障碍，需及时到精神心理科寻求专业帮助；可通过积极调整ASMs或其他治疗方法控制发作，增加夜间监测设备等方法预防SUDEP的发生。如果多种ASMs联合应用需注意除外药物副作用可能。5.6  DS患者发热期间的药物调整DS患者发作具有热敏感性，低热即容易诱发发作，并且在高热时容易出现癫痫持续状态，因此对体温的控制尤其重要，同时洗澡时要避免水温过热或在较闷热的环境中洗澡时间过长。目前根据临床经验建议DS患者在发热期间应积极口服或使用直肠退热剂控制体温，既往有SE者，若同时应用苯二氮䓬类药物者可进行适当加量，根据体温情况酌情恢复至原有剂量，如未添加苯二氮䓬类药物，可加用地西泮片进行预防，根据体温情况酌情停用。   【治疗推荐意见】：丙戊酸是治疗DS的一线治疗药物（Ⅳ级证据，专家推荐）。氯巴占（Ⅳ级证据，专家推荐）、司替戊醇/芬氟拉明/药用级大麻二酚（Ⅰ级证据，A级推荐）为一线添加药物。托吡酯/氯硝西泮/硝西泮/左乙拉西坦/唑尼沙胺/吡仑帕奈为二线添加药物（Ⅳ级证据，专家推荐）。ASMs治疗效果不佳者，考虑应用生酮饮食治疗，婴幼儿患者可尽早开展（Ⅳ级证据，专家推荐）。ASMs和生酮饮食治疗效果不佳可应用迷走神经刺激术（VNS）。不建议进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗（Ⅳ级证据，专家推荐）。针对SCN1A基因变异患者应避免使用奥卡西平、拉考沙胺、卡马西平和拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂 （Ⅳ级证据，专家推荐）。6健康管理6.1  日常管理DS患儿注意尽量避免诱发因素，有发热时及时退热，预防高热；尽量减少热水浴，天热时避免过度活动；光敏感者注意避免电子产品画面变化及室内外光线突然变化。备用家庭自救止惊药物（咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等），发作时及时止惊。部分患儿容易夜间睡眠期发作，因此监护人应注意可能存在夜间发作后呕吐窒息以及SUDEP的危险。学习DS相关知识及发作时的应对措施，规律用药，定期复诊。了解高热时癫痫持续状态可能会导致急性脑病相关知识。根据患儿情况酌情康复干预。提高对共患病的认识及诊治意识，同时注意患儿及监护人的心理辅导[8,79-80]。6.2  疫苗接种DS为热敏感相关难治性癫痫，尽管疫苗接种后出现反应性发热可能会诱发发作，但不会改变病程和预后，目前无充分证据表明DS患儿应调整或停止疫苗接种。发作控制欠佳并非为疫苗接种的绝对禁忌（尤其是破伤风疫苗和狂犬病疫苗），文献报道表明疫苗接种后出现相应病原感染时急性脑病发生率较低，疫苗接种总体获益大于风险[8,81-83]。在家属知情理解情况下，建议DS患者接受所有常规疫苗接种，可在疾病相对稳定期且无其他疫苗接种禁忌（如感染状态、过敏等）时进行正常疫苗接种（如流感疫苗、新型冠状病毒疫苗等），通常在接种时或接种后24h预防性使用退热剂和苯二氮䓬类药物，但暂缺乏明确的证据支持其有效性。可到当地医院疫苗评估门诊进行规范化咨询。 6.3  成年后管理成年期患者发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。SE次数减少，热敏感程度降低，部分患者以睡眠期发作为主，夜间发作后呕吐窒息风险风险增加；成年患者日间发作时因缺少照护更容易发生危险，同时服药依从性降低；另外睡眠障碍及情绪障碍等共患病发生率增高。医护人员及照护人员应针对成年患者特点进行重点关注及干预管理，青少年患儿应提前做好过渡准备，儿童神经内科医师应向成人神经内科医师详细交接患者病情及病历资料，做好转诊工作，帮助患者顺利过渡，同时教育家庭进行渐进式护理过渡。 6.4  遗传咨询DS为遗传性癫痫，有再生育计划时应到有资质的专业机构进行遗传咨询。7总结与展望DS为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，通过调整ASMs和生酮饮食等治疗，尽量减少发作频率及SE的发生，提高生存质量。目前治疗证据充分的药物有司替戊醇、FFA、大麻二酚等，更多的新药如Soticlestat（TAK-935）正在临床试验阶段及研发中。包括反义寡核苷酸及腺相关病毒等相关的基因治疗方法也正在临床前或临床试验阶段。各诊疗单元应熟练掌握该病诊疗原则及SE治疗流程。神经内科、康复科、保健中心、精神心理科和患者组织等多部门协作，共同提高DS患者及其家庭的生活质量。本共识结合了国内外最新诊治研究进展和相关指南共识，提出了具体推荐的规范化诊治方案，以期促进我国DS诊治水平的提升。

感谢分享孩子治疗经历的家长们！泽泽妈妈说，之前看到皓皓妈妈分享的经历，感觉就是在写自己。自己在写孩子治疗的经历的时候，胸口像有一堵大石头压着，当她在从头到尾看看是否还有要修改的地方时，说每当读到孩子频

很多来做脑电图宝宝是因为频繁的点头，家长非常焦虑，到底孩子是不是婴儿痉挛呢?这几招教你识别宝宝是不是痉挛发作：01双臂上举或者身体前屈(有的表现为点头拥抱样)注意，这一过程非常短暂，一般不超过3秒。很多患儿仅表现偶尔的轻微点头，可能是玩耍时的非特异表现，不是痉挛发作。02反复成串出现这也是婴儿痉挛的主要特征。痉挛发作很少单独出现，往往患儿来几串发作，每串都有数十次。但每串发作不一定次数均等。03患儿多有智力、运动发育落后因为这类患儿通常会有先天发育障碍、代谢异常、各种产伤、出生后外伤及神经系统感染，约50%的小儿找不到病因。也有个别患儿在就诊时智力相对较好，或者因为年龄小家人不了解孩子真正的发育情况，需要进行认知功能检查来明确认知。否则会因为误诊而耽搁治疗，造成认知进一步损害。04脑电图异常脑电图是诊断的重要指标。脑电图呈高峰节律紊乱，为持续高波幅不同步、不对称的慢波，杂以多灶性尖波和棘波。脑电图异常情况在一定程度上能反应患儿的病情及今后的用药，因此要格外重视。这几条是诊断痉挛关键的几点，但是要提醒大家的是，即使经验丰富的癫痫专科医生，有时候也很难通过一两次发作视频来作出诊断，而需要行视频脑电图抓发作监测，也就是在行视频脑电图监测过程中抓到孩子1-2次可疑发作即可作出诊断。典型的婴儿痉挛症发作大多在1岁半以内停止，大多数转变为癫痫大发作或小发作。病程越长对智力影响越重。因此早期诊断和尽早的治疗尤为重要。

婴儿癫痫性痉挛发作综合征（ISs)是年龄依赖性癫痫性脑病，不仅发作控制困难，而且常导致发育停滞或倒退，导致不良预后。近年来的研究进展提示，合理化的病因诊断、精心调整抗发作治疗方案、早期发育评估和康复介

什么是婴儿痉挛?痉挛动作(短暂点头伴四肢屈曲或伸展)+放电=痉挛发作痉挛发作+2岁以内=婴儿痉挛婴儿痉挛+成串痉挛发作+脑电图高度失律=West综合征婴儿痉挛的病因是什么?目前认为婴儿痉挛跟年龄发育相关，跟部位及病因无关。病变可以是局部的，如颞叶、额叶或枕叶;病变也可以是广泛的，如一侧大脑半球或双侧大脑半球。病因可以是先天的，如结节性硬化、巨脑回、多微小脑回、皮质发育不良、发育性肿瘤;也可以是后天获得的，如生后低血糖、出生时窒息、围产期脑出血、脑外伤、血管畸形;也有一部分患儿的痉挛发作与基因异常有关。总之，婴儿痉挛是婴幼儿期常见的癫痫发作类型，大脑任何部位、多种病因均可表现为婴儿痉挛。婴儿痉挛的预后如何?少数病程是自限的，痉挛发作在一次急性病毒感染或发热后发作自行消失;多数会随着年龄增长出现“转型”，持续到更大年龄。婴幼儿期是智力运动发育关键阶段，如果发作没有控制住，多数患儿的智力运动发育会出现落后、停滞或倒退。即使后来发作控制了，部分患儿的发育较同龄儿还是有所落后。所以我们要尽早、尽快控制发作，为患儿的发育争取更多时间和机会。哪些婴儿痉挛可以手术?痉挛发作不对称，如一侧肢体上抬更明显。病因明确，MRI见一侧半球或半球内局限性结构异常，如结节性硬化、巨脑回、半球萎缩、发育性肿瘤等上述两点是比较明确的手术指征，但有时患儿的痉挛发作并没有明显的侧向性或头MRI上病变并不明显，我们可以结合脑电图及影像后处理来进一步寻找病变。所以，同为婴儿痉挛，病因不同，治疗方法不同，预后也千差万别，需要进一步完善抓发作、头MRI及PET，甚至包括基因、血尿代谢等综合评估，来决定是否有手术指征。

整理/北京甜妈2016&甜爸2016 修订/北京儿童医院田小娟医生审核/北京大学第一医院张月华教授 Dravet综合征（DravetSyndrome,简称DS），原称“婴儿严重肌阵挛癫痫（SMEI）”，是一种罕见的癫痫性脑病。在日常照顾DS患者时，除了避免让其接触中高温度的固体或液体或闷热环境外，还要密切关注因感染或接种疫苗导致的发热。不过，发作仍会不时发生。由于DS患者一旦发作，容易出现癫痫持续状态，而长时间持续可导致急性脑病、增加死亡风险，因此，及时终止惊厥对于DS家庭来说十分重要。本文提供了家庭急救的具体做法，请所有参与照顾的人熟知并提前做好相关准备。当Dravet综合征患者癫痫发作时，您需要采取以下措施：【方括号】中内容为本项措施要点。0. 【冷静】请保持冷静1. 【呼吸】解开衣领，去枕平卧，头偏向一侧，清除口鼻中、影响呼吸通畅的分泌物。不建议垫牙垫、塞毛巾。不建议掐人中。2. 【时间】如有人手，请记录准确的发作时间。（除了纸笔，借助手机拨打电话的记录、截屏等方式也可在最短的时间内记录发现发作的时间）。3. 【给药】如发作超过3至5分钟不缓解，建议给药。将地西泮灌肠剂（俗称“安定栓”）细管一段插入患者肛门1.5至3厘米，挤入药液后，捏屁股夹紧肛门约5-10分钟，防止药液漏出。关于给药剂量，见相关说明1。4. 【氧气】观察口唇颜色，有条件给予吸氧。氧气面罩或吸氧管可放置在口鼻周围，不要遮挡观察视线。关于吸氧装备，见相关说明3。5. 【录像】观察发作形式。从哪个部位先开始？叫名字是否有回应？单侧还是全身？头部还是四肢？抖动、僵直还是无力？眼神如何？是否有大小便失禁？如有条件，拍摄发作时视频，注意将眼神、口唇颜色、四肢状态全部纳入到画面中。6. 【体温】测量体温，并记录。如体温超过37.5℃，建议给予降温处理。关于降温方法，见相关说明4。7. 【终止】多数情况下，发作会自发缓解。不应强行按压肢体，不建议掐或针刺人中。如发作停止，记录发作停止的时间。（如发作时间较长，可考虑头部周围放置用毛巾包裹的冰袋降温）。8.  【不终止，再给药】在首次给药的5分钟后、发作仍未终止，可以再次给予水合氯醛灌肠，或可再次给予地西泮灌肠剂。第二次给予止惊药物后，应特别注意监测口唇颜色、呼吸及心率情况。关于再次给药剂量，见相关说明2。9. 【仍不终止，就医】准备好去医院的相关物品，包括就诊卡、诊断证明、既往病历等。如果发作超过十分钟，立即送往就近医院。10. 【特殊情况】为应对呼吸、心跳停止的情况，请家长提前掌握心肺复苏具体流程和操作标准，详情请见单篇推送——心肺复苏术。1. 【给药剂量】地西泮灌肠剂的给药剂量为每公斤体重给予药物0.3-0.5mg（即给药剂量），需提前计算，计算方法是：给药量=给药剂量患儿体重/药物规格。如果患儿体重高于20公斤，每次最大量为10mg。药物规格通常会标在外包装上，写法通常为每支5mg或10mg，或者5mg/2.5mL或10mg/2.5mL，其中2.5mL是每支药品的体积。以体重为10kg的患者为例，需要给药量为3-5mg，如果灌肠剂每支含有药物5mg，则需要给药1.5-2.5mL，即大半支至一支。因为患者体重千差万别，一些情况下，所需的给药量和药品规格无法严格对应，当紧急使用时，通常也难以做到精确掌握给药体积，因此需要照顾者提前计算好，选择恰当的规格，确保紧急给药剂量在0.3-0.5mg/kg范围内。剂量过低，可能导致镇静无效；剂量过高，可能导致呼吸抑制，都应注意避免。值得注意的是，应急给药量需要根据患者体重变化调整，建议定期更新。此外，急救药物应放在固定的阴凉、避光环境，务必确保所有照顾者都能第一时间拿到。2. 【再次给药剂量】首次给药无效后，可给水合氯醛的给药剂量为0.4-0.6mL/kg（浓度为10%，即10g/100mL），每次最大量为10mL。当给药体积大于5mL（患儿体重大于10kg）时用原液,当体积不足5mL(患儿体重不足10kg）用生理盐水稀释至5mL后，从肛门灌入。或者，再次给予说明1中提到的地西泮灌肠剂，剂量与上一次相同。3. 【吸氧装备】吸氧可选用制氧机、瓶装者氧气等医疗器械，购买时请选择正规渠道。购买后请照顾者熟练掌握使用方法，并将其放置在便于取用的固定位置。吸氧时注意避免明火。4. 【降温方法】常见的物理降温方法包括退热贴、冰袋、减少衣物、更换薄被，温水擦拭血流丰富的腋窝、大腿根及头颈部。如体温超过37.5℃，可积极使用药物退热。结合患儿意识决定退烧药给药方式，如口服、肛门栓。给予退热药物后1小时内不建议物理降温。退热肛门栓最好与地西泮灌肠剂间隔半小时以上。提示：发热但尚未发作情况下，如长期抗癫痫药物中不包含氯硝西泮、硝西泮或氯巴占，发热期间可考虑口服地西泮片预防发作，剂量为0.1-0.3mg/kg/次，最大量5mg/次，8小时1次。在给予口服地西泮片后，如出现发作情况，可按照家庭急救流程，在发作3至5分钟不缓解的情况下，按照上述剂量给予地西泮灌肠剂，同时注意观察呼吸和心率。如长期抗癫痫药已经使用了氯硝西泮、硝西泮、氯巴占三种的任意一种，则不需要再给予地西泮口服片。本文转发至： 卓蔚倡导专注Dravet

经常有家长朋友因为孩子睡眠中突然的肢体抖动数下而焦虑：“孩子这是怎么了？是癫痫发作吗？需要治疗吗？”癫痫发作确实可以出现在睡眠中，表现为突然肢体抖动伴或不伴觉醒，双眼凝视等。但不是睡眠中的肢体抖动都是癫痫发作，而且癫痫发作只是极少数情况，更多的是睡眠肌阵挛。家长大可不必过于焦虑。很多健康人在睡眠期都可能突然出现全身或一侧肢体的抖动一下或数下，有时伴落空感，或感觉吓一跳，从睡眠中醒来，称睡眠肌阵挛。睡眠肌阵挛为生理性的，在健康人群中普遍存在，发生频率有人多有人少。多见于睡眠初期及REM睡眠期。既然是生理性的，睡眠肌阵挛不需要药物治疗，一般也不影响睡眠质量。需要鉴别的就是癫痫性肌阵挛了。生理性睡眠肌阵挛的脑电图正常，偶尔可以出现类似K－综合波的阵发性高波幅慢波，但没有癫痫波（包括棘波、尖波、棘/尖慢波）。由于神经系统发育不成熟，新生儿中睡眠肌阵挛发生率较年长儿及成人高。又称良性新生儿睡眠肌阵挛（benignneonatalsleepmyoclonus）。良性新生儿睡眠肌阵挛多在生后1个月内出现，肌阵挛主要累及前臂和手，也可累及足、面部、躯干或腹部肌肉。多数出现在浅睡期，偶可为声音等刺激诱发，清醒期从不发作。肌阵挛不固定，可以手、脚、躯干，可以单侧或双侧，肢体抖动可以有节律或无节律，可以成串出现。有时成串的肢体抖动可在睡眠中反复出现，持续长达数十分钟，可被误认为惊厥持续状态。与癫痫发作的鉴别点：1安抚或改变体位可终止新生儿睡眠肌阵挛发作。2、新生儿睡眠肌阵挛的发作期EEG正常，不伴随异常放电。症状多在出生2个月之后减轻，6个月之前消失。孩子生长发育不受影响，预后良好，不需治疗。因此，如果孩子出现睡眠中肢体抖动，建议家长朋友先不要焦虑，带视频到儿童神经专业门诊或保健门诊就诊，有经验的大夫多数能够识别睡眠肌阵挛。如果实在不放心，就行视频脑电图检查排除癫痫性肌阵挛。脑电图是无创检查，类似心电图，只不过电极安放在头皮，记录的是脑细胞的电位活动而已。