阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿症是补体过度活化，无法控制的疾病，治疗使用免疫抑制剂，比如糖皮质激素，抗人胸腺细胞免疫球蛋白，环孢菌素，因此不建议接种新冠肺炎疫苗。主要原因：1 免疫抑制剂治疗过程中，使用疫苗后不能产生足够免疫反应，产生足够抗体；2 灭活疫苗使用，还有感染风险；3 使用疫苗激活免疫系统，有可能诱发阵发性睡眠性血红蛋白尿症溶血发作。

2020以后，随着华夏的复兴崛起，中医将迈入寻根之旅，根本焦点于中医的生命力即“临床疗效”，汇聚于“法于阴阳，和于术数”之医道，使百姓无病，上下和亲，德泽下流，子孙无忧。目前的大部分血液病，病在膏肓（

在再生障碍性贫血患者中可检测到少量阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。推荐对这些患者的处理同无阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆的再障患者。伴有明显阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆(>50% )及伴溶血临床及生化指标的再障患者慎用抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白治疗。再障-PNH或PNH-再障综合征患者的治疗以PNH为主，兼顾再障。推荐对于PNH克隆进行长期监测。

血液疾病的种类繁多，对于我们普通人来说，听到的最多的，唯恐避之不及的血液病非白血病莫属了，有的朋友甚至是把白血病和血液病划上了等号，可以说是图样图森破了。事实上，血液病是原发于造血系统的疾病，或影响造血系统伴发血液异常改变，以贫血、出血、发热为特征的疾病。造血系统包括血液、骨髓单核—巨噬细胞系统和淋巴组织，凡涉及造血系统病理、生理，并以其为主要表现的疾病，都属于血液病范畴。除了白血病之外，常见了血液病有血友病、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血、血小板减少症、骨骼纤维化、地中海贫血等。随着医学不断发展，近年来血液病的治疗效果有了明显提高，许多疾病得以治愈。不过，有些血液病仍需要警惕，它们如果得不到有效治疗，很有可能发展成为白血病。都有哪些疾病需要我们提高警惕呢？1. 骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合征又称MDS，是一组克隆性造血功能异常的疾病，其表现为骨髓中病态造血，外周血中各系血细胞明显减少。MDS一般起病缓慢，其患者主要的体征、症状为各类血细胞减少的反映。早期的患者一般以顽固性贫血的相关表现为主，晚期患者则除贫血以外，可能还有出血和感染并发症。由于MDS病情进展较白血病缓慢，有些MDS患者病情可稳定多年，但大部分患者往往缓慢地向急性白血病转化。少数患者也可能在数月甚至数周内快速转化为急性白血病，其中绝大多数转化为急性髓系白血病。2. 原发性血小板增多症原发性血小板增多症（ET）本质上是一种以巨核细胞增生为主的慢性骨髓增殖性疾病。由于基因异常，导致骨髓产生血小板的能力过剩，表现为骨髓中产生血小板的巨核细胞过度增殖，外周血血小板明显增多。ET患者病程缓慢，多数患者长期无症状，出血往往是ET的首发表现。且由于血小板质量和数量的异常，ET患者发生血栓形成的风险剧增。ET是最常见的骨髓增殖性疾病之一，大部分患者预后良好，少数患者可转化为其他类型的骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症( PV) 、骨髓纤维化( MF) ，少数患者可转化为急性髓系白血病，约占所有ET患者的0.6%～6.1%。3. 真性红细胞增多症真性红细胞增多症（PV），简称真红，是一种以红细胞异常增生为主要表现的骨髓增殖性疾病。临床上以红细胞增多为其突出表现。PV常起病隐匿，部分患者可能是在查体或者因其他疾病进行血常规检查时偶然发现的。少数患者也会在病程中逐渐演变进展为急性髓系白血病。4. 原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化（PMF），是一种以骨髓发生纤维化，由脾脏、肝脏等髓外器官代替造血为特征的骨髓增殖性疾病。部分患者在确诊时无任何症状，主要因为查体或偶然发现血常规异常，或脾大而就诊，部分患者也会进展为白血病。多项研究显示，ASXL1和SRSF2突变阳性的患者，转化为急性髓系白血病的风险升高。5. 阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），是一种获得性造血干细胞基因突变而导致的疾病，主要病因是补体灭活异常，绝大多数患者有不同程度的贫血和血细胞减少。在PNH患者中，部分与骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血可相互转化，个别PNH患者可转化为白血病，其中以急性髓系白血病为主。6. 淋巴瘤淋巴瘤本身就是一种血液系统恶性肿瘤，当淋巴瘤发展到四期且累及到骨髓的时候即称为淋巴肉瘤白血病。以上提到的几种血液疾病，如果得不到及时有效的治疗，很有可能发展为白血病，因此患者朋友们要积极治疗，同时复查监测病情，一旦发现病情有“转白”倾向，要尽早采取相应措施。本文转载自北京博仁医院微信公众号

尿检是临床上一种常用的检验项目，通过尿检可以达到健康体检及疾病筛查和诊断的目的。例如当我们发现尿中含有游离血红蛋白而无红细胞、或仅有少许红细胞而含有大量游离血红蛋白，即发现血红蛋白尿时，我们不得不怀疑一些溶血疾病，其中一种血红蛋白尿容易清晨第一次尿出现，该原发疾病即阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。 PNH是一种获得性造血干细胞(HSC)磷脂酰肌醇聚糖-A类(PIG-A)基因突变所致的难治性溶血性疾病。PIG-A基因突变引起糖基化磷脂酰肌醇锚合障碍，导致GPI 锚链蛋白(GPI-AP)表达减少或者缺失，使得血细胞(红细胞、粒细胞及血小板)膜对补体异常敏感而被破坏，出现持续性血管内溶血，临床主要表现如病名所示，为与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿，可伴有溶血性贫血、血栓形成和造血功能障碍等症状。溶血主要与衰变加速因子(DAF，CD55)、膜攻击复合物抑制因子(MIRL，CD59)的缺失有关，CD55 和 CD59 这 2 种锚链蛋白表达显著减少或者缺失使 PNH 克隆更容易被激活的补体系统攻击，而 PNH 红细胞对补体的溶血作用又比血小板和白细胞更敏感，促使血红蛋白尿成为PNH 患者临床主要特征之一。静脉血栓是 PNH 患者死亡的主要原因之一，可能出现在静脉的任何部位，主要发生在脑静脉、肝静脉、门静脉、肠系膜静脉和肾静脉。大多是在发生急性溶血之后，这提示补体抑制和溶血是血栓发生的重要原因，但是到目前为止，血栓发生的病理机制尚不清楚，还处于假说阶段，可能与凝血酶原复合物的形成能力提高或纤溶作用的减少有关。PNH的诊断方法明确，包括两大方面，一则需要符合临床表现，二则依赖实验室检查，包括酸化血清溶血试验(Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)。此外PNH还经常可与再生障碍性贫血（AA）相互转化或兼具，称为再障-PNH综合征。为表明两病发生先后，或同时兼有两病特征而以某病为主，可分为四种情况：再障→PNH、PNH→再障、PNH伴有再障特征和再障伴有PNH征。作为良性肿瘤，PNH部分患者有自愈的可能，除此骨髓移植(BMT)是目前唯一能够达到治愈目标的手段，但需较高的条件且风险大，一般不采用。西医治疗方案包括传统方案和靶向治疗两种，传统治疗主要是控制临床症状，预防血栓的发生，采用环孢素 A，糖皮质激素，雄激素，抗胸腺免疫球蛋白(ATG)，肝素抗凝，化疗等药物或方法。但是传统治疗方案局限性和副作用都较大，优于此方案的靶向治疗正兴起，该方案通过外源性活性物质阻断补体的激活放大和 膜攻击复合物 （MAC ）的形成达到治疗的目的，但是这种治疗刚起步，药物、理论等还需进一步完善。目前，无论是传统还是靶向治疗都无法根治PNH，只能对症治疗，患者可配合中医治疗来稳定或缓解病情。中医认为，PNH溶血发作期属黄疸范畴，为湿热内蕴所致，治当以清热利湿为主，使用茵陈蒿汤或茵陈五苓散等加减，如伴有瘀血加入桃红四物汤等以活血化瘀，佐以补虚。未发作期属虚劳范畴，当以调补五脏为主，补气养血，阴阳双补，尤其注重补益脾肾，可使用当归补血汤、归脾汤类。肾阴虚象明显使用六味地黄丸、左归饮等方或墨旱莲、女贞子等药，肾阳火衰者使用如金匮肾气丸、右归饮或补骨脂、骨碎补、巴戟天、淫羊藿类。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)是由于体细胞的磷脂酰肌醇聚糖互补组A（phosphotidylinositolglycancomplementationgroupA,PIG-A）基因突变造成的后天获得性造血干细胞克隆性疾病。患者的血管内溶血发生与睡眠呈现一定的时间相关性，因此得名。一、病因及发病机制PNH是一种由于一种或几种造血干细胞X染色体上PIG-A基因突变使糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）I的合成受阻。导致由GPI锚链在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，GPI锚链接蛋白包括：①补体调节蛋白，如衰变加速因子（CD55）、膜攻击复合物抑制因子（CD59）、补体C8结合蛋白及膜辅助蛋白（MCP）；②粘附分子，如CD58、CD48、CD67、CD67；③酶类，如CD73；④受体类，如CD16、CD14；⑤血型抗原。GPI接连的抗原多种，也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性，但两个GPI锚蛋白——CD55、CD59，由于其对补体调节中的重要作用，始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗中被紧密关注。CD55、CD59在造血细胞膜表面普遍表达。CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子，通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。CD59又被称为反应性膜攻击复合物抑制剂，可以阻止补体C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用。CD55和CD59在细胞膜上完全或者部分缺失，使得补体系统活化后不能有效被抑制，引发红细胞被补体损伤，血管内溶血，释放游离血红蛋白，血栓形成和脏器功能损伤。PIG-A基因突变发生在造血干细胞水平，故PNH克隆累及各系血细胞，包括淋巴细胞。PNH克隆扩张多与免疫异常、造血功能衰竭有关。Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说（dualpathogenesistheory，DPT）是被普遍认可和接受的假说：首先，造血干细胞在一定条件下发生突变，产生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由于某种因素（现多认为是免疫因素），发生造血功能损伤或造血功能衰竭，PNH克隆获得增殖优势。多数PNH合并造血功能受损，也可以由再生障碍性贫血先起病，逐渐显现出PNH克隆。在较低危的骨髓增生异常综合征中也能见到小规模PNH克隆。PNH造成的器官损害和临床症状与血管内溶血、游离血红蛋白增高、补体系统持续活化，一氧化氮消耗、出凝血系统功能障碍等等有关，导致的乏力、气促、腹痛、血红蛋白尿等症状，高风险并发血栓、肾功能衰竭和肺动脉高压。PNH患者血栓形成是多因素共同作用的结果，PNH患者补体活化及溶血过程中释放一些物质，如补体C5a，可使机体处于一种潜在的炎症状态下，炎症可使单核细胞、血管内皮细胞过度表达及释放组织因子，而启动凝血过程。炎症介质可破坏内皮细胞，内皮细胞活化增加，大量组织因子释放入血启动外源性凝血途径。炎症因子加重凝血异常，凝血异常又可加剧炎症反应，形成恶性循环。CD59缺乏的血小板更易被活化或NO消耗促使血小板活化增加、聚集粘附形成血栓。血管内溶血使游离血红蛋白累积，血液黏滞度增加，也可能由于血红蛋白沉积在血小板上影响血小板的功能，使血液始终处于一种高凝或血栓前状态。血管内溶血释放游离血红蛋白入血，游离的血红蛋白与NO的结合能力要比氧气高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管内皮功能紊乱，内皮合成的一类重要的舒血管物质就是NO,内皮功能紊乱使NO的化学合成减少。这导致PNH发生小血管平滑肌的痉挛，引发肺动脉高压、腹痛、吞咽困难以及男性勃起功能障碍等。慢性肾脏疾病也是多因素共同作用的结果，反复溶血，血红蛋白在肾近段小管重吸收，并在近端小管上皮细胞内分解为含铁血黄素后沉积在肾小管上皮细胞内损伤肾小管；NO的消耗、生物利用度下降使肾脏血管收缩、阻力增大、肾血流量减少、肾脏缺血缺氧；肾脏内血栓形成等都会影响到肾脏功能造成急慢性肾损伤。睡眠后，体内酸性代谢产物积聚，导致体液环境偏酸，而偏酸性的pH6.8-7.0环境下最适宜补体作用，利于补体破坏红细胞，以及尿液浓缩，故患者常发现睡眠后尿色呈浓茶色或酱油色，然后逐渐减轻。二、临床表现根据患者临床表现和PNH克隆规模，可以分为经典型（溶血型、血栓型）、骨髓衰竭型（合并再生障碍性贫血、或骨髓增生异常综合征，PNH克隆<10%< span="">）、亚临床型（PNH克隆<1%< span="">）。（一）血红蛋白尿阵发性血红蛋白尿是本病的典型症状，约1/4患者以血红蛋白尿首发，典型PNH患者由于血管内溶血，游离血红蛋白经尿液排出，呈酱油色或浓茶色。血红蛋白尿的发作常与睡眠有关。轻者一般持续2-3天，重者1-2周，甚至更长时间，伴有乏力、疲乏、胸闷、气促、吞咽困难、腹痛等，腹痛多呈痉挛性的，男性患者约50%有勃起功能障碍。轻度的慢性血管内溶血者，呈偶发型或不发作型，常常仅尿隐血和含铁血黄素试验阳性。疲劳、感冒、感染、月经、手术，服用铁剂、阿司匹林、氯化铵、鲁米那等激活补体系统、使机体环境偏酸的情况下可以诱发溶血。（二）造血功能衰竭许多患者血象全血细胞减少，或者逐渐发展为全血细胞减少。PNH细胞在异常免疫损伤正常克隆后扩张为优势克隆，正常克隆受抑使造血功能衰竭，表现为PNH-再生障碍性贫血综合征，或者有些患者以再生障碍性贫血首发，再显现为PNH。溶血导致不同程度贫血。长期慢性血管内溶血，铁经尿液丢失，导致缺铁性贫血。中性粒细胞减少及功能障碍易感染，血小板减少致出血倾向。（三）血栓形成PNH是血栓形成的高危人群，在西方曾经是致死的首要因素。PNH血栓可以出现在任何部位，但多见于腹部和脑部。血栓以深静脉血栓最多见，20％左右的PNH患者发生多部位的血栓。在PNH中，不典型部位包括肝静脉（Budd-Chiari综合征）、肠系膜静脉、脑静脉及静脉窦等的血栓形成，较普通人群发生率高。PNH的血栓形成临床表现多样，如组织器官的淤血、缺氧、肺动脉高压、呼吸困难、Budd-Chiari综合征等。动脉型血栓比例也不低，常发生在脑动脉、冠状动脉，以脑缺血及急性心肌梗死为主要临床表现。40%的PNH患者可能会发生血栓事件，这些患者中大约40%～67%死于血栓事件。PNH患者血栓形成往往预后不良，一次血栓事件的发生将会使PNH的死亡率增加5～10倍。既往认为亚洲人群血栓发生率不高，但研究发现血栓发生中位时间是PNH诊断后2年以上，偏短的随访时间可能观察不够。目前亚洲地区资料显示，发现东西方的血栓发生率相近。（四）脏器损害补体系统持续活化、血管内溶血、凝血系统的长期相互作用下，PNH有许多脏器发生功能损害。肝功能受损，可以见到谷丙转氨酶上升、间接胆红素为主胆红素增高，长期溶血导致肝胆系统结石形成，以及胆囊炎。慢性肾损害见到肾小管上皮细胞脱随尿液排出形成含铁血黄素尿。肾脏内血栓形成引发侧腰肋痛或腹痛、影像学上可表现为病肾增大，若双侧肾静脉主干血栓形成可致急性肾衰，表现为少尿、无尿、血肌酐、尿素氮进行性增高。肾小管功能异常还会出现肾性糖尿、蛋白尿，与溶血相关的严重高血压还可出现肾小球硬化等。溶血的一系列代谢产物不能及时排出体外，形成恶性循环最终进展为肾衰竭。呼吸困难、气促常常被认为是贫血所致，但是部分患者可能由于肺动脉高压引发。心脏彩色多普勒和脑钠肽前体，常常提示肺动脉高压和右心功能不全。三、实验室检查（一）血象正细胞性贫血常见，缺铁时也可见小细胞低色素性贫血。网织红细胞多增高，但已有合并再障而降低者。粒细胞和血小板亦常减少。溶血发作时外周血涂片可以见到有核红细胞、多嗜色红细胞和红细胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生明显活跃或活跃，红系多增高。发生再障者，则增生减低。铁缺乏时骨髓铁染色示骨髓内外铁减少，甚至阴性。（三）血管内溶血详见本章第1节。（四）诊断性实验1流式细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体（FLARE）通过与细胞膜上的GPI蛋白特异性结合，把PNH细胞（GPI-）和正常细胞（GPI+）区分开来。以流式细胞术结合FLARE诊断PNH既敏感又特异，通过对粒细胞和单核细胞分析能准确确定PNH克隆规模，且不受溶血和输血影响。以流式细胞术检测CD59-红细胞，根据缺失CD59的程度区分出对补体敏感程度不同的红细胞群：I型，正常；II型，部分缺失；III型，完全缺失。目前流式细胞技术技术是诊断PNH的金标准。CD55、CD59等一些补体调节蛋白的表达还会受到其它因素的影响，如细胞发育不全、炎症反应及血液中异常球蛋白等均有可能导致膜蛋白的缺失或者被遮蔽，导致检测阴性。建议对Coombs试验阴性或伴铁缺乏的溶血性贫血、血红蛋白尿、再生障碍性贫血、难治性贫血、不明原因血栓形成或少见部位血栓形成、血栓与溶血共存、不明原因血细胞减少尤其是年轻患者都要进行PNH筛查。2血清学实验早年的主要检测方法，酸溶血试验（Ham试验）曾是经典确诊试验，特异性较好但敏感性不足。糖水试验阳性高，但特异性差，常常作为筛选试验。还有蛇毒因子溶血试验和热溶血试验。四、诊断与鉴别诊断经典型PNH，常有血管内溶血的临床及实验室改变，过去结合Ham试验、蛇毒因子溶血试验或尿含铁血黄素试验中任两项阳性，即可诊断。现在流式细胞术检测发现GPI-粒细胞或者单核细胞即可确定PNH克隆存在，能发现合并造血功能衰竭或者亚临床型的PNH。再以红细胞缺失CD59的程度区分出各型PNH细胞。PNH需与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征以及其他溶血性贫血相鉴别。五、治疗（一）支持治疗严重贫血时输注浓缩红细胞。既往认为PNH应该输注洗涤红细胞，以免带入血浆中的补体。但实际上浓缩红细胞中血浆比容在30%左右，而正常成人的血容量约占全身体重的7%~8%，因此输入的几十毫升血浆会迅速被机体稀释，不会引发PNH的溶血。另一方面，洗涤红细胞经生理盐水洗涤，虽然几乎去除了全部的血浆蛋白，但红细胞也有一定损失（约20%）和损伤，而且由于在洗涤过程中破坏了原来密闭系统，故红细胞应在4℃～6℃下保存，并且必须在24小时内输注。所以目前不再推荐PNH输注洗涤红细胞。铁剂可使活性氧产生，释放的一些氧自由基及中间产物，PNH细胞对氧化损伤很敏感，易诱发血红蛋白尿。肯定PNH合并缺铁者，治疗应从小剂量开始治疗，为常规剂量的1/3～1/10，有反应者应停用。输血除能提高血红蛋白，维持组织需氧，尚能抑制PNH红细胞生成，间接减少补体敏感的红细胞。所以PNH合并重度缺铁性贫血可以直接输注红细胞。雄激素有刺激红系造血作用，对部分患者贫血有改善作用。合并免疫异常患者可以酌情使用免疫抑制剂，如环孢菌素。重型再生障碍性贫血合并小PNH克隆，亦可以使用抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗。（二）溶血发作控制首先避免诱发溶血的因素，如感冒、腹泻、某些药物等。糖皮质激素能减少或减轻血红蛋白尿发作，开始以泼尼松0.5～1mg/kg/d，发作停止后减半，再逐渐继续减量直至最小量，或维持量。口服或静脉滴注碳酸氢钠碱化血液、尿液，能够协助控制溶血，减少对肝肾脏器的负担和损害。既往认为抗氧化药物对细胞膜有保护作用，如维生素E、阿魏酸钠﹑亚硒酸钠，但疗效不确切。（三）血栓形成血栓形成者应进行溶栓和取栓治疗。考虑PNH常合并血小板减少，所以血栓形成后，在抗凝、溶栓与出血之间需要权衡利弊。血栓形成的急性期用药首先考虑肝素或低分子量肝素，随后使用维生素K依赖性凝血因子的拮抗剂。肝素治疗的早期因肝素浓度低会出现溶血加剧，这是因为低浓度肝素活化了补体替代途径，但是随着浓度上升，高浓度肝素抑制补体活化，可能抑制环节是C5b-9。所以低分子量肝素更合适。华法令可以降低PNH血栓形成风险，建议在中性粒细胞PNH克隆超过50%，血小板大于10万/dL时，无华法令禁忌症的PNH考虑预防使用。但即使使用华法令预防，仍然会有血栓发生。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物不能有效减少血栓形成风险，且PNH伴血小板减少者易增加出血风险，不建议使用。Eculizumab能有效减少血栓形成。（四）抗补体C5单克隆抗体补体C5是补体级联反应中最后一个酶促反应底物，C5在C5转化酶作用下裂解为C5a和C5b，C5b参与膜攻击复合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体，能特异性与人末端补体蛋白C5结合，通过抑制补体C5向C5a和C5b的裂解，阻断炎症因子C5a的释放及膜攻击复合物C5b-9的组成。Eculizumab治疗后，可使血清乳酸脱氢酶回到正常值或接近正常值，有效控制溶血，减少输血需求。Eculizumab能很好的抑制PNH中补体系统活化、控制溶血及血栓的发生，使血栓发生率下降，多数患者不再发生血栓。前述许多PNH中升高的诱发血栓的因子在eculizumab治疗均显著下降。Eulizumab可以抑制溶血、减少NO消耗、减少血栓事件的发生、调节血压、改善肾脏、肺动脉血流，能够有效减少肾脏损害和肺动脉高压发生率和发生程度。肾功能不全者在接受Eculizumab治疗的同时可辅以利尿剂、纠正电解质紊乱等，肾功能损伤严重可考虑血液透析。随访资料显示，规范使用eculizumab治疗的PNH生存时间与正常人群相当，能够改善PNH的自然病程。Eculizumab治疗后有感染脑膜炎球菌风险，治疗前最好进行疫苗注射。紧急情况下未及使用疫苗者，应给与青霉素预防脑膜炎发生。（五）化疗PNH是克隆性疾病，因此也有探索联合化疗治疗难治性PNH。方案是柔红霉素或高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷小剂量化疗。多数患者见到血红蛋白水平上升，输血减少和PNH克隆受抑。但是此法骨髓抑制重，恢复期长，需要良好的隔离保护和支持治疗。（六）异基因造血干细胞移植PNH是克隆性疾病，故惟有异基因造血干细胞移植能治愈PNH。但PNH临床呈良性过程，需斟酌移植风险。在国外，随着eculizumab广泛使用，PNH取得与正常人群相当的生存期，对照移植较高的相关死亡率，eculizumab时代是否需要异基因造血干细胞移植治疗PNH，被提出了疑问。PNH的异基因造血干细胞移植通常推迟到疾病进展，发生危及生命的并发症，如并发重度造血功能衰竭，或者反复溶血无法控制时进行。六、预后PNH生存期较长，中位时间10～15年，主要死亡原因是血栓、感染和出血。许多患者合并再生障碍性贫血。转化为骨髓增生异常综合征和急性白血病少见，预后差。（何广胜）

PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿的英文缩写，临床表现多样。典型的有血红蛋白尿，但尿液深浅不一，可呈多种颜色。常表现为全血细胞减少，皮肤巩膜黄染，有时有血栓形成。表现不典型者，常被诊断为再障、骨髓增生异常综合症。

少食辛辣之品，以免耗气伤阴，不可过于油腻，以防湿热内生。戒烟酒，烟酒中的某些化学物质可影响造血，有些可诱发突变。可采用一些食物疗法：1、枸杞大枣小米粥：枸杞子20g，大枣50g，山药20g，花生米20g，小米适量，煮粥食用。治疗PNH发作期、间歇期血虚而见面色苍白、乏力、纳差者。2．熟地炖斑鸠:熟地黄30g，当归20g，斑鸠2只，加蜂蜜20g，水适量，文火炖2小时左右，饮汤、食肉。治疗PNH发作期、间歇期血虚而见面色苍白、乏力、心悸气短者。3．人参、冬虫夏草炖鸡:人参10g，冬虫夏草适量，乌鸡一只，扁豆20g，加水适量，加盐油调味，文火炖2小时，饮汤食肉。治疗PNH间歇期气血虚见乏力、自汗、气短懒言者，有阴虚见证者慎用。4．蜜肾丸：将黄狗肾、紫河车按2：1的比例共研细末，炼蜜为丸，每丸10g，1丸，日两次口服。用于PNH间歇期气血虚见面色无华、乏力、腰痛膝软者。阴虚火旺者勿用。5．乌龙汤：乌鸡1只，龙眼肉50g，砂仁15g，加水适量，加盐油调味，文火炖2小时，饮汤食肉。

1症状: 起病缓慢，首发症状为贫血为早期表现占60.3％。也有少数部分患者因急性溶血，而突然出现酱油色尿而被发现，自觉症状中有乏力、头晕、面色苍白,心悸，气急、耳鸣，眼花等，阵发性加重或发作性血红蛋白尿是本病的典型症状,35％患者血红蛋白尿与睡眠有关，溶血发作时可见睡眠后小便褐色与酱油色，发作严重时少数患者可有腰酸、四肢酸痛，食欲减退，发热，恶心呕吐，尿不尽感，尿道疼痛等。2、特征：（1）贫血：可见面色苍白、口唇色淡、耳廓苍白及甲床色淡。部分患者皮肤有含铁血黄素沉着，呈苍白带暗褐色，病程长者色素沉着更明显。 （2）黄疸：由于溶血，４７％的病人在病程中有黄疸，而以黄疸为首发表现者占４％，黄疸多为轻度或中度。（3）出血:少数病例有出血倾向，以出血为最初表现者占12％，表现为牙龈渗血、鼻腔渗血及皮肤出血点等轻中度出血。女性患者也可表现为月经过多。个别患者可有大量鼻衄、非局部原因能解释的术后出血、人工流产后出血、柏油样便血及眼底出血等。（4）肝脾肿大:25％有肿大，13％有脾大，肝脾均肿大者占12.5%（5）.其他：长期贫血心脏可见代偿性扩大。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗进展阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）基因突变造成的非恶性的克隆性疾病，PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）锚合成异常，导致由GPI锚连接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD16，CD55，CD59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。正常人体内亦可测到多种PIG-A基因突变，但突变为多克隆，且起源于定向造血祖细胞阶段。PNH患者突变源于造血干细胞阶段，呈单克隆，或虽有多个突变，但存在一个绝对优势突变基因。关于PNH的发病机制，Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍认可和接受的假说：首先，造血干细胞在一定条件下发生突变，产生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由于某种因素（先多认为是免疫因素），发生造血功能损伤或造血功能衰竭，PNH克隆获得增殖优势，超过正常克隆。GPI接连的抗原多种，也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性，但两个GPI锚蛋白——CD55、CD59，由于其对补体调节中的重要作用，始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗被紧密关注。CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子（DAF），通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用，并以此来解释PNH的红细胞对补体的敏感性。然而，单纯CD55缺乏并能导致溶血，这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。CD59又被称为反应性膜攻击复合物抑制剂（MIRL），其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者，其表现出众多PNH的典型表现，如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓，因此，目前认为PNH的典型表现——血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。典型的PNH以慢性血管内溶血，血红蛋白尿，及含铁血黄素尿为主要表现，但大多数患者常不典型，发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。发病高峰年龄在20～40岁之间，个别发生儿童或老年，男性显著多于女性。国内总结203例PNH患者，首发症状为贫血占56.7%，血红蛋白尿仅占12.8%，黄疸兼贫血占5.9%。近来阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）诊断与治疗均有一些进展，涉及到PNH的FLAER诊断、肺动脉高压以及Eulizumab和化疗治疗PNH。1 流式细胞术诊断流式细胞术是诊断PNH的金标准，可以对PNH血细胞进行定量分析。基本原理是抗原抗体反应。最常用的是抗CD55及CD59抗体，加入流式细胞仪后可以与细胞表面CD55及CD59特异性的结合。而未被CD55、CD59结合的细胞即为PNH细胞。通过显色分析可以确定CD55ˉ、CD59ˉ的细胞数量。随着研究的不断深入，人们已经注意到了传统的流式细胞术对于PNH克隆检测的局限性。MDS、细胞发育不全或炎症反应等都有可能导致膜蛋白的缺失，如CD14、CD16、CD55、CD59等不表达，这时若还是采用传统的流式细胞术就会出现误诊的可能性。而FLAER白细胞分析法就避免了此种情况的发生。FLAER能特异地与细胞膜上的GPI蛋白结合，在膜上形成孔洞而使细胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH细胞的专有特性，可以用此法把PNH细胞和正常细胞区分开来，从而为PNH诊断提供一种简便的方法。最近有文献报道，以FLAER为基础对粒细胞和单核细胞进行多参数分析能够检测到较小的PNH克隆，这种方法可以提高检测的阳性率。主要原理是利用PNH的粒细胞和单核细胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式细胞仪中加入相应的抗体后，正常细胞可以与之结合，而PNH粒细胞和中性细胞由于缺乏相应抗原而不能与之结合，最后通过显色分析确定PNH粒细胞和中性粒细胞的数量。在此项研究中收集了536例患者，将FLAER对白细胞的分析和CD59对红细胞的分析进行了比较。结果发现采用FLAER分析法，有63例患者检测到了PNH克隆，检出率11.8%，并且克隆数都较大，不受溶血和输血的影响；而传统的CD59分析法只有33例患者被检测出有PNH克隆，检出率6.2%，检测出的克隆数都较小，很容易受到溶血和输血的影响。因此，FLAER对白细胞的分析能够更可靠的反应PNH克隆的数量。此篇文献还建议，对于疑似PNH患者的初筛应选择FLAER分析法，CD59对红细胞的分析应该在检测到有PNH粒细胞和单核细胞克隆的基础上再进行。这种做法既可靠又经济。有少数PNH患者只有粒细胞表达异常，对于此种情况来说只能采用白细胞分析法才能检测到PNH克隆，若此时采用红细胞分析法只能导致错误的诊断。许多文献已经报道了血栓事件的发生可能与PNH白细胞克隆数有关，PNH粒细胞大于50%，血栓形成的风险增加，此时应采取预防性抗凝治疗。所以可以这样理解，以FLAER为基础的多参数分析法对白细胞检出率的高敏感性能够指导治疗。再障患者随着病情的发展也可以检测出PNH克隆，FLAER白细胞分析法的高敏感性对于监测AA患者病情的变化有着总要意义，可以较早的了解疾病所处阶段，以调整治疗方案。有文献报道，再障患者检测到PNH克隆后会影响到免疫抑制治疗的效果。免疫抑制剂治疗PNH+再障的6个月疗效、5年无失败生存率明显好于PNH-再障患者。对于PNH患者异基因骨髓或干细胞移植术后微小残留病灶的检测，FLAER白细胞分析法的意义更大。2 肺动脉高压肺动脉高压是溶血性贫血的常见并发症，主要机理可能为血管内溶血释放游离血红蛋白入血，游离的血红蛋白与NO的结合能力要比氧气高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管内皮功能紊乱，内皮合成的一类重要的舒血管物质就是NO,内皮功能紊乱使NO的化学合成减少。PNH患者NO的消耗增加、合成减少使血液中NO的量进一步降低，而NO在体内可以参与动脉血压的调解，当血压升高时，内皮细胞合成并释放NO,NO能够使阻力血管扩张，故血压下降。另外，NO还可以介导某些舒血管效应。基于NO的种种舒血管效应PNH患者出现血压增高、肺动脉压力增高就不足为奇。Anita Hill等对有溶血性PNH患者做了超声心动图来评估肺动脉高压的状况。标准为：在静息状态下三尖瓣反流（TRV）≥2.5m/s。20例被评估患者中14例（70%）有PH。12例（60%）轻中度PH，2例（10%）重度PH（均值TRV 3.7±0.2m/s）。这些患者的NO清除率都很高。32例患者血浆NO清除量为34.6±8.3ug，而9例正常个体NO清除量为2.2±0.6ug（P<0.0001）。虽然此项研究并没有给出患者肺动脉压力的直接数据，但是已经很好的证明了血管内溶血与血管阻力密切相关。以前有文献报道将PNH患者PH的状况用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往预示右心功能衰竭及冠脉疾病。治疗常规治疗主要是控制溶血发作，如右旋糖酐、碳酸氢钠、肾上腺皮质激素等免疫抑制剂，以及雄激素刺激血细胞生成。长期血红蛋白尿可导致缺铁。铁剂可使活性氧产生，PNH细胞对氧化损伤很敏感，易诱发血红蛋白尿。肯定缺铁后应从小剂量开始治疗，为常规剂量的1/3～1/10，仍有反应者应停用。输血除能提高血红蛋白，维持组织需氧，尚能抑制红细胞生成，间接减少补体敏感的红细胞。近来，PNH治疗主要有以下进展：2.1 EulizumabEculizumab人源型抗补体C5单克隆抗体，补体C5是补体级联反应中最后一个酶促反应底物，C5在C5转化酶作用下裂解为C5a和C5b, C5b参与膜攻击复合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体，能特异性与人末端补体蛋白C5结合，通过抑制补体C5向C5a和C5b的裂解，阻断炎症因子C5a的释放及膜攻击复合物C5b-9的组成。临床研究表明，该抗体对C5有高度亲和力，能阻断C5a和C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤，完全阻断补体介导的血细胞破坏。Eulizumab可以降低PNH患者血压，从而改善患者肺动脉高压的情况。有文献报道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平较高，它是肺血管阻力增加、右心室舒张功能不全的标志，最终会导致PH 的发生。用Eulizumab治疗后，溶血、NO清除、血管张力、呼吸困难等症状在2周内会得到明显改善，同时高NT-proBNP水平也有所下降。可以认为PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的结果。在Eulizumab治疗1-4周过程中，患者的血压明显下降，收缩压中位改变为-10mmHg。已经发现患者NT-proBNP高水平、呼吸困难与肺动静脉压力升高高度相关。 Eulizumab还能够使患者呼吸困难的症状得到改善。呼吸困难是肺压力增高的重要表现。Anita Hill等观察了Eulizumab对呼吸困难治疗的疗效，与安慰剂组相比实验组患者呼吸困难明显改善（P<0.001）,大概2周左右出现疗效，持续到实验结束。值得注意的是患者呼吸困难的改善与血浆游离血红蛋白的水平无关。血红蛋白总水平在Eulizumab 26周的治疗过程中并没有发生改变。Eulizumab能够减少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常见的症状，肺栓塞及肺微血栓形成也可以导致肺动脉高压。为了确定Eulizumab对血栓形成的影响，Peter Hillmen等对195例患者进行了对照试验，接受Eulizumab治疗的患者血栓发生率从7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受eulizumab治疗的对照组血栓发生率从2.34%升至4.38%；接受抗凝治疗的血栓发生率为10.61%，同样的病人再接受eulizumab治疗血栓的发生率降至0.62%（p<0.01）。说明抗凝治疗不足以预防血栓的形成，而eulizumab可显著减少pnh病人血栓的发生率。< p="">Eulizumab减少补体介导的溶血作用，使红细胞的破坏减少，溶血依赖的输血就会相应减少，从而提高患者的生活质量。2.2 联合化疗对于难治、复发的PNH患者还可以进行联合化疗。有文献报道，予8例难治及复发的PNH患者化疗方法，其中3例应用DA方案：柔红霉素40mg静滴，第1、2天，20mg静滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d静滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯碱2-3mg/d静滴，共5天；阿糖胞苷100mg/d静滴，共5天。同时给予基础及支持治疗。结果发现8例例患者化疗均有效。治疗后所有患者肾上腺糖皮质激素的用量较化疗前减少66％-100％，中位数75％；化疗前用量为(62.9±19.1)mg/d，化疗后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已经脱离激素治疗。7例患者化疗前重度贫血，1例中度贫血，血红蛋白浓度为(52.8±13.6)g/L，化疗后2例进步，6例明显进步，血红蛋白浓度为(85.5±17.1)g/L(P＜0.01)。8例患者中除1例从未输过血外，6例患者化疗后完全脱离输血；另1例输血间期延长。提示da或ha方案化疗能够有效地减少pnh克隆负荷，控制溶血，改善血常规，而且大大减少了激素的用量，无严重、致命的不良反应。2.3异基因造血干细胞移植这是目前唯一能够治愈PNH的方法。BMT治疗一般仅限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者。移植前要进行化疗，只有在预处理中尽可能地清除PNH克隆，才能够防止PNH复发。对于大多数患者目前还是以药物治疗为主。 2.4 抗凝治疗静脉血栓是PNH最重要的并发症，主要在腔静脉和颅静脉，约50%的欧美PNH患者发生过静脉血栓，且约1/3由于血栓致死。东方人较西方人更易罹患再生障碍贫血，PNH患者也以PNH/AA综合征表现多，溶血和血栓的表现要少些。PNH患者易形成血栓确切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板较正常血小板更易被补体激活。由于一次静脉血栓发生就可以对PNH患者的预后产生极大影响，已有建议在PNH患者中常规抗凝治疗。回顾性研究分析表明，华法令能显著降低血栓的形成，建议中性粒细胞中PNH克隆超过50%，血小板大于10万/dL，无其他华法令禁忌症者考虑使用。关于抗血小板药物，如阿司匹林的应用尚无研究报道。总之，流式细胞技术在PNH的诊断中发挥着重要作用，只采用抗CD55和CD59抗体对红系和粒系检测的方法相对已较成熟，但对于那些只有粒系表达障碍的患者此种检验方法就存在局限性。FLAER为基础的多参数分析弥补了这一不足，但目前还没有统一诊断标准。在治疗上主要是Eulizumab所引起的不良反应，常见的有头痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、单纯性疱疹、便秘等。应用Eulizumab的病人会出现脑膜炎球菌感染，因此在开始治疗前2周要注射脑膜炎球菌疫苗。此外，在临床应用过程中尚存在限制因素包括：①药物相关因素：Eculizumab可显著减少血管内溶血，但并不能治愈PNH，患者一旦应用Eculizumab，则需每两周输注一次直到患者去世或PNH自发消失(极少发生)，若中断治疗，患者随即出现溶血性PNH临床症状及其并发症；输注次数频繁，输注计划严格，长期应用不良反应不可预知和价格昂贵等。至于其对PH的影响，由于病例数有限，Eulizumab是否真的能够逆转PH还需要大量的临床数据来证实。