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孔祥东主任医师 教授

郑大一附院 遗传与产前诊断中心

2003年分配至郑州大学第一附属医院后建立了遗传病产前分子诊断、DNA亲子鉴定等技术平台,擅长200余种常见或罕见遗传病的遗传咨询和基因诊断,尤其是进行性肌营养不良、苯丙酮尿症、等50余种我国常见遗传病产前分子诊断。

  • 01

    进行性肌营养不良是一种肌肉遗传病

  • 02

    进行性肌营养不良是如何遗传的

  • 03

    家有进行性肌营养不良,如何进行基因检测

  • 04

    如何阻止进行性肌营养不良的遗传?

1进行性肌营养不良是一种肌肉遗传病

●母亲携带致病基因,主要为男性发病

进行性肌营养不良(DMD),又被称为杜氏型肌营养不良或假肥大性肌营养不良。早在180多年前人们就认识了该病,它最早出现在1836年意大利那不勒斯市医院的年鉴中,里面记录了两例骨骼肌结块、逐渐无力萎缩,17岁左右出现心脏损害的的病例。1861年法国的杜兴医师发现,进行性肌营养不良与性别相关,总结出该病是——通过母亲来传递致病基因,男性为主要发病群体的遗传特点。

●有症状轻重不同的两种分型

将近一个世纪以后的1953年,科学家贝克把进行性肌营养不良分成两类型,一类是杜氏型肌营养不良(BMD),一类是贝氏型肌营养不良(DMD)。这两种类型在症状上有轻重之分,杜氏要重一些,贝氏要轻一些。

(进行性肌营养不良)

这个分型对于进行性肌营养不良的患者来说,非常重要的。等到未来基因个体化治疗成熟时,分型是一个制定治疗方案的重要依据。

●不只患者,女性携带者的肌酸激酶也会升高

1959年,法国科学家发现肌酸激酶与进行性肌营养不良的关系,不只患者的肌酸激酶会升高,女性携带者的肌酸激酶也会升高,这为当时的携带者预测与产前检测提供了重要线索。

●X染色体上的致病基因被发现

1978年科学家首次将进行性肌营养不良致病基因,定位在X染色体长臂二区一带,我们也称其为DMD基因。1983年的时候有两个科学家小组几乎同时宣布克隆了DMD基因,从那以后,发现了DMD基因各种各样的突变形式。我们对DMD基因的认识越来越深入,现在产前基因诊断已经非常成熟了,目前的研究及应用重点已经转移到DMD基因治疗方面了。

2进行性肌营养不良是如何遗传的?

总之我们要知道,进行性肌营养不良(DMD)是一种X连锁隐性遗传病,遗传方式简单梳理一下:

1、男性发病:因为男性的染色体是X+Y,所以唯一的X染色体一定是来自母亲,一旦母亲将携带致病基因的X染色体遗传给男性,那么男性就会发病。换句话说,男性只要不发病肯定就是健康的。

2、女性携带:女性携带者有两个X染色体, 一条正常的X染色体,一条基因突变的X染色体,但正常的X染色体可以掩盖突变的X染色体,不发病,但可能会把不好的X染色体传递给下一代。

3、女性发病:女性是极少见的,通常是女性正常的那条染色体也发生了问题。

(图1 X连锁隐性遗传病)

●无论有没有家族史,DMD都被认为是遗传病

我们常见的患者家庭有两类:一类有家族史,即家里有两个或者两个以上的患者。另外一类没有家族史,属于散发病例。但不管有没有家族史,我们认为都是遗传病。也就是说患者的母亲应该是携带者,另外我们还要注意患者的姐姐、姨妈等女性近亲也可能是携带者,这是进行性肌营养不良(DMD)的遗传方式所决定的。尽管有些家庭的患者是新发生的突变,但遗传咨询时,我们仍然要按照遗传性的DMD来对待,目的是为了以防万一。

●母亲是携带者,儿子50%几率是患者

如果一个家庭生了一个这样的孩子,那么我们认为他的母亲就是隐性疾病携带者。母亲再次怀孕生育患者的概率是25%,男性有50%的几率是患者,女性有50%的几率是携带者。(见图1)


3家有进行性肌营养不良,如何进行基因检测

如果家族中有进行性肌营养不良的患者怎么办呢?首先要对患者进行及时的诊断,然后是积极的治疗,如果有生育要求可以进行产前诊断。

●进行性肌营养不良诊断方法有四种

进行性肌营养不良诊断的方法有哪些?目前有四类方法:

一、血清里面的肌酸激酶(CK)检测;

二、肌电图的检测;

三、肌活检,在基因诊断方法出现之前是肌肉活检是诊断金标准,目前已逐步被基因诊断所取代;

四、基因的诊断,目前来说基因诊断是最常用的诊断方式,并可用于产前诊断。

●两种基因诊断方法,检出率可以达到98%以上

DMD基因诊断的方法是与DMD基因的突变特点有关,DMD基因突变包括两大类:一类是大片断的缺失或者重复,一类是小突变。

根据这两种不同的突变方式,我们有相应的两种基因诊断的方法。第一种是MLPA,很多做过基因诊断的患者家属都知道,MLPA简单、快速、准确,一般会优先选用这种方法来进行筛查。MLPA筛查的费用在我们中心是780元,一个星期可以知道检查结果。

如果MLPA筛查没有找到缺失或者重复,就要选择另外一种方法,叫做高通量DNA测序。高通量DNA测序主要针对点突变或小的缺失、重复等进行检测。高通量测序比较复杂耗时,检测结果一般三周左右出结果,费用为3900元。我们通常是两步走,先做简单的,后做复杂的,检出率可以达到98%,准确性可达100%。

●DMD家族中的女性最好做个基因检测

有一些患者家属感觉到非常担心“我们家里面还有女孩子,她们需不需要做个基因筛查?”。因为女性多为隐性携带者不发病,而基因代代相传,为了家族后代的健康,我们建议患者家族中的女性都做一个基因筛查。

●外地患者可邮寄血样到我院进行基因检测

由于某些家族中有多人需要进行基因检测,又身在外地到我院不是太方便,我们也接受邮寄血样。具体操作要点如下:

1、可在当地医院或社区诊所进行采血;

2、采血管采用的是紫色帽的血常规管;

3、只需要2毫升的血样;

4、血样不需要冷冻和保温,1周内送到不影响检测;

5、常规条件快递邮寄即可。 

4如何阻止进行性肌营养不良的遗传?

●DMD家庭要求生育时,一定要做产前筛查

对于生育过进行性肌营养不良患者的家庭,或者是对于经过筛查明确女性是携带者的家庭,如果要求生育的话,一定要做一个产前筛查。现在产前诊断在我国已经非常成熟,准确性基本是百分之百,可以避免生育出有问题的孩子。那么具体应该怎么操作呢?

1、首先,患者要明确到底是不是DMD,他的基因突变在哪里。

2、女方怀孕以后我们可以取得胎儿材料再进行诊断。胎儿取材方式有两种,第一种是羊水取样,在怀孕第17周以后进行的,费用是3000元左右。另外一种方式是绒毛取样,在孕10~14周的时候可以获取胎儿的绒毛进行基因诊断,费用是3500元左右。一般十天左右可以知道结果

●羊水和绒毛取样都很安全

我们中心的数据显示,这两种筛查方式的准确性是一样的,安全性也一样。但绒毛检测比羊水要早两个月左右,很受DMD家庭的欢迎。我们可以通过绒毛基因检测更早知道胎儿的情况,有问题的话可以对胎儿做一个是否保留的选择,没有问题可以放心地怀孕。

一些孕妇问羊水和绒毛是不是需要查两次?这个没有必要,因为两种检测方法都是针对胎儿的细胞来进行的。有些患者家属非常担心取绒毛和羊水,会不会影响到胎儿。其实这两个检测都是非常安全的。因为绒毛和羊水,都是胎儿的附属物,不是在胎儿的器官上取材,而且是在超声检测下取材,不会伤及到胎儿。

当然产前诊断的取样,要在国家指定的有资质的产前诊断机构进行,如果这些诊断机构也能进行DMD 基因诊断就更好了,但遗憾的是目前很多产前诊断技术服务机构没有开展此项产前诊断。

●无创DNA检测目前只针对唐氏筛查

另外有些家属可能会问,无创DNA是否可以用于进行性肌营养不良的产前检查?无创DNA是通过抽取母亲的血液,并从中找出胎儿游离的DNA,是一个间接诊断。这项技术目前对唐氏综合征的筛查比较精确,但还无法对进行性肌营养不良进行准确筛查,未来可能是一个发展方向。目前我们还是主张直接抽取胎儿羊水或绒毛来进行诊断。

●DMD家庭谨慎选择第三代试管婴儿

还有一些家属问“我们家有携带者,能不能做第三代试管婴儿来避免中期的治疗性引产或者流产?”。目前来说第三代试管婴儿还不算太成熟,成本非常高,准确性也要打一定的折扣,而且试管婴儿本身有较高的失败率。所以目前,我们还是主张进行性肌营养不良的家庭首先选择自然受孕以后做产前诊断。

●郑大一附院遗传与产前诊断中心

总结一下,诊断进行性肌营养不良(DMD)基因诊断已成为金标准。如果家里不幸出现了进行性肌营养不良患者,首先我们不要惊慌,一定要先明确诊断,然后积极地治疗。虽然进行性肌营养不良(DMD)目前来说还没有太好的治疗办法,但还是有一些治疗在临床上已经应用并普及,如激素治疗、康复治疗等。

另外,进行性肌营养不良家庭有生育要求,一定要进行产前诊断,目前的技术已经可以达到接近于100%的准确性。总而言之,对于DMD家庭我们一定要做到科学的防和治。

最后介绍一下我们郑州大学第一附院产前诊断中心。我们中心主要开展的工作是遗传病的基因诊断、产前诊断和孕前筛查。中心可以对将近一千多种遗传病进行基因诊断和产前检查,其中包括:进行性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩症、苯丙酮尿症、白化病、结缔性硬化等疾病。

目前我们中心就正在开展基因治疗的研究,方向主要是进行性肌营养不良和苯丙酮尿症,相信在不远的将来我们的患者可以享受到基因治疗研究的成果。

●孔祥东大夫门诊时间

专家门诊:每周一、三、四上午。

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