何时停用核苷类药物

才能减少乙肝复发?

乙肝患者,如果选择使用核苷类药物治疗,那么什么时候才可以停药?不同的指南里停药标准各不一样,即使按照指南标准停药,很多患者也会出现病情的反复。所以什么时候停药是很值得思考的问题!我希望大家采用比较严格的停药标准,这样复发率才会降下来。

本期访谈嘉宾: 金瑞 主任医师 首都医科大学附属北京佑安医院 肝病消化中心

何时停用核苷类药物,才能减少乙肝复发?

访谈全文

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好大夫在线:首先请看一组网上咨询案例:一位32岁的男性乙肝患者,2004年开始发病,使用赛若金治疗四个月后,因效果不好又加用贺普丁,三个月后停用赛若金,单独使用贺普丁,但是治疗两年后因为贺普丁耐药,改用阿德福韦酯单独治疗。现在病情得到控制,两对半检查第1项和第5项一直是阳性,肝功能正常,病毒DNA载量小于1000

这种情况下,患者可以停药吗?

金瑞大夫:这个患者11年以前从携带者转变为慢性乙型肝炎患者,开始抗病毒治疗。抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎最重要的方法。他开始使用的是干扰素治疗(赛若金),效果不好后再联合使用核苷类的药物贺普丁,之后停用干扰素单独使用贺普丁治疗,这些治疗都是对的。后期出现了耐药,这也是临床中经常会出现的问题。

这个患者检查用的试剂很不敏感,HBV-DNA检测下限是1000;现在进口的德国试剂检测下限是20,它的检测结果更加敏感。我建议这个患者使用比较敏感的试剂重新做检测,最好是定量试剂,包括乙肝病毒两对半最好也使用定量试剂检测,这样结果的准确性要高很多。然后根据检查结果再来判断能不能停药。

好大夫在线:“大三阳”患者,治疗到什么程度可以停药?

金瑞大夫:这是患者一开始治疗时,都会提到的一个问题。停药标准在不同的指南中是不一致的。

一、中国2010年指南里面提到,e抗原转换一年可以停药。

二、亚太地区肝病会议(2012年)指出,e抗原转换一年以上可以停药。

三、现在2015年的亚太地区肝病会议又做了新的更改,e抗原转换以后巩固治疗三年才能停药。

四、欧洲肝病会议(欧肝)和美国肝病会议(美肝)都要求表面抗原转换之后才停药。

大家提到的标准不一样,即使按照指南里面停药,很多患者也会出现病情的反复。所以什么时候停药是很值得思考的问题!

好大夫在线:为什么“大三阳”转小三阳后可以考虑停药,e抗原的血清学转换意味着什么?

金瑞大夫:e抗原血清转换俗称“大三阳转变成“小三阳”。当“大三阳”变成“小三阳”之后,会给患者带来很多益处。

一、可以认为慢性乙型肝炎得到了控制,患者病情得到缓解。

二、患者可能出现自身免疫功能的恢复。

三、有可能进一步发生表面抗原消失和表面抗体出现。

四、肝硬化和肝癌的发生率会明显降低。

好大夫在线:哪些“小三阳”需要治疗?

金瑞大夫:根据指南里面的规定:在HBV-DNA大于104的前提下,谷丙转氨酶(ALT)大于2倍正常值就要考虑治疗;如果谷丙转氨酶(ALT)小于2倍正常值,那么要根据患者的肝穿结果(病理情况、炎症情况、纤维化程度等)决定是否治疗。

需要提醒大家一点,一定要排除脂肪肝、酒精肝、药物等引起的转氨酶升高的情况,同时还要排除因使用降酶药引起转氨酶暂时性正常的情况。

好大夫在线:如果“小三阳”肝炎患者没有得到及时治疗,会造成什么后果?

金瑞大夫:“小三阳”说明病毒感染时间很长。一部分“小三阳”患者会出现乙肝病毒DNA前C区的变异,这种情况下患者肝脏的纤维化程度比较高,往肝硬化方向发展的速度比较快。临床上,肝硬化、肝癌患者绝大部分都是从“小三阳”发展过来的。这种“小三阳”患者感染时间比较长,一定要抓紧做抗纤维化治疗,如果没有及时治疗,就会往肝纤维化和肝硬化方向发展。

好大夫在线:对于“小三阳”肝炎患者来说,什么时候才能停药?达到停药标准的几率高吗?

金瑞大夫:“小三阳”的停药标准在各个指南中是不一致的。

中国2010年的指南提出:“小三阳”患者HBV-DNA病毒检测不到,谷丙转氨酶(ALT)正常后再巩固治疗一年半,期间每半年检测一次,如果连续三次都检测不到HBV-DNA,并且整个疗程达到两年半以上,就可以考虑停药。

欧肝和亚太地区的指南提出:表面抗原消失(转阴),或者表面抗体出现以后才可以停药。

如果根据欧肝等指南分析的话,停药的几率不高,因为表面抗原转阴或者表面抗体出现的几率并不高,因此“小三阳”患者需要长期治疗。

好大夫在线:有的患者担心药物有副作用,自己提前停药,这样会有什么后果?

金瑞大夫:没有达到停药标准而自行停药,会出现病毒反弹,以前抗病毒治疗获得的益处都会抵消。所以尽量不要自行停药,要听从大夫的建议停药。

好大夫在线:有的患者达到停药标准后,为什么医生还建议再吃一段时间的药?

金瑞大夫:还是停药标准不一致的原因。如果过早停药,病情复发的可能性会很大,病情一旦复发,再治疗的时间会更长,费用会更高,而且还有一定的危险性。所以要听从大夫的建议配合治疗,抗病毒时间越长,复发的几率越小。

好大夫在线:前面提到有几种停药标准,那这几种不同的标准中巩固治疗的时间是不是也不一样?

金瑞大夫:时间是不一样的。中国指南里面提出:“小三阳”治疗两年半就可以停药。但是根据这种情况停药的话,一年以后,只有20%左右的患者会出现持续的病毒学应答,说明有3/4的患者会出现病情反复。所以要尽量延长抗病毒治疗的时间。

好大夫在线:巩固治疗的时间大概多长?

金瑞大夫:这个时间不一致。每个患者的发病情况、病毒载量、免疫状况、发病时间都不一样,所以治疗因人而异,有的需要两、三年,有的三、四年,有的甚至需要终生治疗。

好大夫在线:如果没有巩固治疗,或没有达到停药标准就停药,会有哪些危险?

金瑞大夫:主要的危险是病情复发。一部分患者还会出现病情加重,甚至出现急性或者亚急性肝坏死。一旦出现急性或者亚急性肝坏死,患者病死率会很高。

好大夫在线:哪些患者容易发生急性和亚急性肝坏死?

金瑞大夫:一般来说年轻患者比老年患者发病率偏高,这可能与体内免疫功能的状态有关。

好大夫在线:如果长时间没有发生e抗原转换,是否说明治疗方案有问题?需要调整治疗方案?

金瑞大夫:现在的药物只能抑制病毒复制,不能清除乙肝病毒。目前最好的抗病毒药物对于e抗原转换的疗效只能达到40%左右,绝大部分患者e抗原没有得到转换,在没有转换之前一般不能停药。又因为有的核苷类药物会出现耐药的现象,所以这种情况下,可以考虑调整治疗方案。

好大夫在线:我们再看一下网上咨询案例二:一位乙肝合并丙肝的患者,1997年开始打进口干扰素,半年后丙肝治愈。2005年,发现乙肝“大三阳”和HBV-DNA阳性,用霍维力治疗八个月后DNA转阴,肝功能正常。2009年再复查一切正常,“大三阳”也转成“小三阳”。2010年停药,之后一年内一切正常。但是停药两年后,检查发现谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)都升高,HBV-DNA定量检查也升高,“小三阳”变成了“大三阳”,病情出现反弹。

患者想要知道,乙肝“大三阳”转成“小三阳”之后为什么还会出现病毒反弹?

金瑞大夫:我觉得这是一个很典型的病例,在抗病毒治疗时间不够的情况下停药,出现了病毒的反弹。为什么会反弹?这是因为“大三阳”变成“小三阳”后,机体只是抑制了乙型肝炎病毒的复制,表面抗原没消失,病毒还存在体内,所以并没有达到清除乙肝病毒的目的。由于乙肝病毒没有彻底清除,所以病情随时会复发。

好大夫在线:哪些因素容易导致复发?

金瑞大夫:有很多因素会影响复发,比如:

第一、年纪大的患者容易复发。

第二、治疗的时候表面抗原和HBV-DNA数值越高,复发率也越高;治疗的时候如果HBV-DNA很快被抑制住了,这种复发率就比较低。

第三、停药的时候表面抗原的数值越低复发率越低。

好大夫在线:如果按照停药标准停药,复发的几率会降低吗?

金瑞大夫:即使按照很严格的停药标准停药,复发率还是比较高。按照中国2010年版指南停药标准(e抗原血清学转换后巩固治疗一年)停药后,有3/4的病人一年之内还可能复发。欧肝要求表面抗原转换以后才可以停药,停药标准是不一致的。我希望大家采用比较严格的停药标准,这样复发率才会降下来。

好大夫在线:如果没有按照停药标准停药,复发率会更高吗?

金瑞大夫:如果没有按照停药标准停药的话,病情复发的几率是相当高的。如果e抗原没有转换就停药,复发率甚至达到100%。一旦病情复发,再治疗的时候会出现耐药、用药不安全、治疗费用增加,以及治疗时间延长等问题,所以一开始就要保证治疗的时间足够长。

好大夫在线:复发后,患者的病情会比原来更严重吗?

金瑞大夫:复发后病情不一定比原来重,但是可能会出现病毒反弹,肝功能异常。这种情况就需要重新控制乙肝病毒和肝功能。所以治疗时间会延长,但是病情加重的可能性不是很大。

好大夫在线:复发后,是否说明病毒对以前的治疗药物产生了耐药性?

金瑞大夫:不一定,复发以后,判断病毒是否出现耐药,要做HBV-DNA的序列分析,检查耐药,找出耐药位点。

好大夫在线:如果检查结果并没有出现耐药,还可以用原来的药物吗?

金瑞大夫:可以。现在核苷类药物有多种,包括高屏障、低耐药的,以及高耐药、低屏障的。我们主张首选的是高屏障、低耐药的药物。如果患者没有出现耐药,高屏障、低耐药的核苷类药物治疗效果会很好,可以继续使用。

好大夫在线:针对复发患者的治疗,一般需要注意哪些?

金瑞大夫:复发以后的治疗跟初始治疗是类似的。首先要控制肝功能,然后使用一些低耐药、高屏障的强效抗病毒药物治疗。

好大夫在线:对于达到停药标准的患者来说,停药后还需要复查哪些项目?

金瑞大夫:如果大夫同意停药,那么停药以后第三个月一定要复查。主要复查乙肝病毒DNA、两对半,以及肝功能。

大夫在线:刚开始停药三个月之后需要复查,按照时间推移再过多长时间需要再次复查?

金瑞大夫:这是很好的问题,停药以后复查是很重要的。停药以后病情复发是没有症状的,患者没有不舒服的感觉。而及时复查能够发现一些不正常的情况,比如DNA又复阳了或者转氨酶又升高了。这样一般第三个月检查一次,如果正常的话第六个月再检查一次,以后如果都正常,每年检查一次即可。

好大夫在线:如果没有定期复查,可能会出现哪些风险?

金瑞大夫:病情复发有时候没有症状,如果不及时检查就不知道什么时候病情复发,这会对于今后的治疗带来很大的困难。

好大夫在线:如果没有定期复查,复发率会更高吗?

金瑞大夫:是的。

好大夫在线:患者出现哪些情况需要及时复查?

金瑞大夫:乏力、厌食、眼睛黄、尿黄等,这些是肝功受损的表现,应该及时复查。

好大夫在线:复查时,出现哪些情况需要咨询医生?

金瑞大夫:一、原来HBV-DNA检测不到,现在又能检测到了。

二、以前两对半检查,e抗原是阴性现在转成阳性。

三、谷丙转氨酶(ALT)或者谷草转氨酶(AST)升高。

四、出现黄疸。

五、总胆红素(TBIL)升高等。

出现这些情况一定要及时和大夫沟通。

好大夫在线:为了防止复发,患者平时应该注意哪些问题?

金瑞大夫:患者要有很好的依从性,一定要听大夫的建议,把握好抗病毒治疗的时间和停药的时机,这样才能避免复发,达到抗病毒治疗的效果。

好大夫在线:日常生活方面需要注意哪些?

金瑞大夫:慢性乙型肝炎包括携带者首先要注意戒酒,避免过度劳累。还有一点,要避免使用过多的药物,因为药物性肝损伤会加重慢性乙型肝炎的病情。

好大夫在线:在饮食上有没有什么需要注意的?

金瑞大夫:在饮食上不需要特别注意,辛辣的东西、牛羊肉等吃吃都没太大问题,最重要的就是戒酒。

金瑞大夫门诊时间:

每周二上午,北京佑安医院肝病消化中心第八诊室。


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