慢乙肝曾服核苷 仍可用干扰素

“对于曾经应用过核苷类似物治疗的患者,如果没有干扰素的禁忌症,又希望在有限的疗程内实现停药、不复发,或更高的目标——HBsAg转阴,可以到经验丰富的大夫那里询问是否可以在核苷类似物的基础上联合干扰素治疗。”--陈新月

本期访谈嘉宾:陈新月 首都医科大学附属北京佑安医院肝病科教授

慢乙肝理想治疗目标是临床治愈

访谈全文

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好大夫在线:经常听到慢乙肝患者感叹:什么时候能治好,能不再吃药?在您看来,慢乙肝能治愈吗?

陈新月教授:不想一辈子吃药、希望治愈乙肝的患者并不在少数。最近,吴阶平医学基金会《中国慢乙肝患者临床治疗需求调研》结果显示,超过90%的患者存在强烈的停药愿望。

事实上,随着临床实践和研究的不断深入,关于这个问题的认识也不断改变。以往认为,乙肝是一个需要终身治疗的疾病。但现在,有部分患者治疗达到一定的目标后,是可以安全停药并维持疗效,甚至有些患者还能实现临床治愈。

好大夫在线:什么叫做临床治愈,跟老百姓常说的疾病治愈有何区别?

陈新月教授:提到乙肝临床治愈,就要首先谈一下急性乙型肝炎。当免疫功能正常的成年人感染乙型肝炎病毒后往往会出现急性乙型肝炎,表现为肝功能损伤、转氨酶升高,但随后免疫系统清除乙肝病毒,出现HBV DNA转阴、HBeAg转阴、HBsAg转阴,甚至出现HBsAb(表面抗体)。通过急性乙型肝炎,人体获得针对乙肝病毒的抵抗力,今后疾病不再进展,这就叫做临床治愈。

参照急性乙型肝炎的标准,慢性乙肝肝炎治疗后出现这样的情况时,即HBV DNA转阴、HBeAg转阴、HBsAg转阴,也被叫做临床治愈。但这和老百姓所说的,体内完全没有病毒还是有一定差距的。

我们对已经发生了临床治愈的患者进行肝组织穿刺检查发现,仍有少量静止、不活动的病毒(被称为ccc-DNA)存在。正常情况下,这些ccc-DNA被免疫抑制,不会复制病毒。但当人体患肿瘤或服用免疫抑制剂导致人体免疫功能下降时,这些病毒可能会再次活动。

就目前的长期观察而言,实现HBsAg转阴的患者的预后是最好的,发生肝硬化、肝癌的比例也大大降低。

好大夫在线:接受核苷类似物治疗的患者能实现安全停药吗?

陈新月教授:核苷类似物通过干扰乙肝病毒复制来让HBV DNA不表达或很低的表达,从而实现病毒载量下降、肝脏组织炎症减轻,以致发生肝硬化、肝癌的比例大幅度下降。这种治疗结果要比完全不治疗好得多,但这种疗效需要长期的应用药物来维持,一旦停药,病毒就可能会卷土重来。

另外,有少部分人在应用核苷类似物后,可以实现e抗原血清学转换,即大三阳转小三阳。出现这种状态时,有少部分人可以停药,但大部分患者在停药后还是会出现复发。

好大夫在线:核苷类似物长期治疗能否获得HBsAg清除,实现临床治愈?

陈新月教授:通过核苷类似物治疗后,实现HBsAg转阴,即临床治愈的可能性非常之小,几乎接近于不治疗的自然转阴率。

好大夫在线:干扰素治疗获得HBsAg转阴的比例大约是多少?

陈新月教授:e抗原阳性的慢性乙型肝炎(大三阳肝炎)经长效干扰素治疗48周后,发生HBsAg转阴的比例可能是3%-5%。而如果经长效干扰素后出现e抗原血清学转换的基础上再长期随访,停药后3年HBsAg转阴率达到30%。因此,应用长效干扰素达到HBsAg转阴的比例要比核苷类似物高得多。

好大夫在线:对于已经接受了核苷类似物治疗的患者,是否还能通过长效干扰素获得临床治愈?

陈新月教授:这是目前面临的一个新问题。既往的研究都是专门针对核苷类似物或干扰素的疗效,而没有将两者联合到一起。

有些患者因为不良反应或经济因素,选择服用口服核苷类似物。但服用核苷类似物后,患者一般都可以达到HBV DNA检测不到、肝功能正常,HBeAg可能转阴或不转阴,HBsAg水平降低。在这个基础上,再想HBsAg转阴的话,就非常困难了,核苷类似物的“劲”就不够了。这时候,患者往往就会面临两难的选择,停药怕复发,继续用怕耐药。

因此,临床大夫开始探讨当应用核苷类似物到一定程度时,是否可以加用干扰素。目前,一些小型的研究已经证明,在经过核苷类似物治疗后,加用干扰素调节机体的免疫功能,可以提高HBeAg血清学转换和HBsAg转阴的概率。

好大夫在线:曾经应用过核苷类似物的患者接受长效干扰素一般采取什么方案,是换药还是加药?

陈新月教授:具体是换药还是加药也是值得探讨的问题。如果患者停掉核苷类似物换用干扰素的话,HBV DNA可能会卷土重来,也就是病毒反弹。这时,干扰素治疗后出现HBsAg转阴的机会也就非常渺茫了。因为HBV DNA是基础,一旦HBV DNA重现,HBeAg、HBsAg都很难再转阴。

因此,我们在临床上会尝试加用干扰素。在核苷类似物控制病毒复制源头的同时,再加用干扰素提高机体的免疫功能,可以进一步的提高HBeAg、HBsAg转阴的概率。目前,我们在临床中将核苷类似物和干扰素联合治疗比较多。

好大夫在线:在经过核苷类似物治疗的患者中,所有的人都可以联合干扰素治疗吗?在经过核苷类似物治疗的患者中,哪些患者再联合干扰素的效果会更好?

陈新月教授:不是所有的经过核苷类似物治疗的患者都适合再联合干扰素治疗。目前的研究认为,经核苷类似物治疗后的患者,如果HBV DNA水平非常低以致检测不到,HBeAg发生血清学转换,HBsAg水平也很低,这时再应用干扰素争取HBsAg转阴的机会就会高很多。同时,HBsAg水平越低的患者,就越容易在联合干扰素治疗后出现HBsAg转阴,即临床治愈。

好大夫在线:对于渴望临床治愈,安全停药的核苷类经治患者,请您最后给些建议。

陈新月教授:对于曾经应用过核苷类似物治疗的患者,如果没有干扰素的禁忌症,又希望在有限的疗程内实现停药、不复发,或更高的目标——HBsAg转阴,可以到经验丰富的大夫那里询问是否可以在核苷类似物的基础上联合干扰素治疗。

联合治疗需要多长时间?不同的患者差异很大。一般,我们会定目标不定疗程。如果应用长效干扰素48周后,HBeAg血清学转换已巩固半年,那就可以停药试试;但如果48周后,HBsAg下降非常多,可以进一步延长治疗,争取HBsAg转阴。

此外,在治疗过程中进行及时有效的评估,主要包括HBV DNA、HBeAg、HBsAg三者的水平。从而可以判断是否可以停药,是否出现核苷类似物耐药等问题。

因此,针对不同的患者,在安全有效的前提下,要采取个体化的治疗原则。

好大夫在线:非常感谢陈教授的精彩讲解,请您介绍下您的出诊时间?

陈新月教授:周一上午、周三上午、周四下午。

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