骨髓增生异常综合征类型不同

危险程度也不同

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种血液系统的恶性肿瘤,它不是一个病,而是一组疾病,不同类型的MDS临床表现也不同。比如有的以骨髓功能衰竭为主,有的以骨髓造血细胞恶性增殖为主。因此,一方面患者的症状和体征不一样;另一方面,疾病的发展结果(预后)也不一样,有的类型比较轻,有的类型比较危重。

本期访谈嘉宾:李晓 教授 上海市第六人民医院血液内科

为何MDS要分型?

访谈全文

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好大夫在线:骨髓增生异常综合征是什么病?

李晓大夫:骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes)英文简写MDS,是一种血液系统的恶性肿瘤,多见于老年人。人们比较熟悉的白血病,主要表现为原始造血细胞的恶性增殖,而MDS不仅有原始造血细胞的恶性增殖,还有一部分病人以骨髓功能衰竭为主要特点。因此,与白血病相比,MDS的恶性程度有所不同。

好大夫在线:MDS有哪些分型?

李晓大夫:20世纪80年代,一群专门致力于骨髓增生异常综合征诊断的专家,制定了英法美(FAB)分类系统,其中包括5种分型,即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)和慢性粒单核细胞性白血病(CMML)。(见下表[1]

2001年,世界卫生组织(WHO)根据世界范围内大量的患者数据和对骨髓增生异常综合征病程的解读,制定了世界卫生组织(WHO)分类系统,并于2008年进行了修订。修订版的WHO分类系统对MDS进行了亚型划分,包含了FAB分类系统中的主要部分。现在临床上一般使用2008年的WHO分类系统。

好大夫在线:分型对于患者有什么意义?

李晓大夫:对MDS进行分型的意义非常重大。

MDS不是一个病,而是一组疾病,这一组疾病里面不同类型的MDS,临床表现也不同。比如有的以骨髓功能衰竭为主,有的以骨髓造血细胞恶性增殖为主。因此,一方面患者的症状和体征不一样;另一方面,疾病的发展结果(预后)也不一样,有的类型比较轻,有的类型比较危重。

WHO根据患者不同的临床表现,并借助血常规、骨髓穿刺、活检及染色体检查等,将MDS分为8个亚型,不同亚型的疾病发展结果也不一样。临床上,医生根据这些标准,为患者进行分型,从而评估疾病发展结果。

好大夫在线:确定分型需要做哪些检查?

李晓大夫:第一、必须做血常规,国内大小医院的化验室一般都可以做血常规检查。有的是抽取手指末端血液,有的是抽取静脉血,这都是为了查外周血液中血细胞的数量、种类等情况。

第二、想要进行分型,仅仅是查外周血还不够,必须做骨髓穿刺。一般就是从患者的髂前上棘或者髂后上棘等部位穿刺,用骨穿针抽取患者的骨髓液。然后将骨髓液在玻璃片上涂片,干燥处理以后,用电子显微镜观察骨髓细胞的数量、种类、形态等情况。

第三、染色体检查,不仅对分型有帮助,对更详细地评估疾病发展结果也有帮助。这项检查对实验室的要求比较高,目前一般大型的综合性医院可以直接做,而很多基层医院不能开展,因此可以由接诊医生转到专门的检测机构进行检查。

也就是患者在医院经过评估,医生认为有必要查染色体时,就可以在进行骨髓穿刺的同时,采集骨髓海绵状中心的样本,然后送到专门的检测机构进行活检。检测机构会按照医生的检查要求,出具骨髓活检的报告。最后医生根据报告单,评估患者的染色体形态、数量等指标。

这三项是最基本的检查,是确定分型的必要手段,缺一不可。

当然,有的大型综合性医院或者专科医院,还会建议患者做一些辅助的检查,帮助诊断和分型。比如每周二上午在上海市第六人民医院,都会将凡是怀疑MDS的患者召集起来,做全套的MDS检查。通过这些检查,可以帮助医生明确三个问题:

①到底是不是MDS;

②属于MDS的哪一种分型;

③患者适合怎样的治疗方案。

其中,全套的检查包括血常规、骨髓穿刺、活检三项,还有观察骨髓活检组织,确定骨髓细胞间质(填充在骨髓细胞之间的物质)是否异常、骨髓组织是否出现纤维化、是否有恶性肿瘤细胞浸润等。

另外,由于正常的骨髓细胞是一系列不断增殖活跃的细胞,不同阶段的细胞有不同的特点;而MDS的患者就是由于骨髓中不同阶段的细胞出现恶性变化,导致骨髓原始细胞形态、数量的改变。若患者尚且无法确诊为MDS,全套检查中有一项就是通过流式细胞仪,将同一时间内处于不同阶段的细胞进行自动分析并归类,显示骨髓中各个阶段的细胞特点。医生通过对比这些不同阶段的骨髓细胞特点,辅助诊断。

不仅如此,全套检查还能帮助医生制定合适的治疗方案,比如监测T淋巴细胞水平。因为T淋巴细胞是一种免疫细胞,可以将人体内的恶性细胞控制住,但当计数较高时,也会杀伤正常的细胞,这类病人就容易出现骨髓功能衰竭的情况。因此,通过监测患者体内T淋巴细胞的水平,便于医生据此制定相应的治疗方案,调整好T淋巴细胞水平。

其他检查还包括判断患者是否合并阵发性睡眠性血红蛋白尿(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria,PNH),PNH也是血液方面的一种疾病,常跟MDS一起出现。若MDS患者合并有PNH,那么治疗方案也要进行相应的调整。

这些检查在国外已经广泛开展了,国内的一些三甲医院也在开展,但是国内尚无统一的标准。目前,全套检查大概有8~9项,除了最基本的那三项检查外,其他的都是辅助检查。

好大夫在线:是不是病态造血细胞比例越高,症状越重?

李晓大夫:并不是说病态造血细胞比例越高,症状越重。

其实,在进行疾病分型之前,最关键的是进行确诊,确诊有几个条件。

必备条件一:患者的外周血细胞减少,不论是一系减少还是多系减少,持续减少的时间至少超过6个月,这是首要条件;

必备条件二:确定患者不是由其他疾病导致的血细胞减少或者骨髓原始细胞病态造血。由于很多其他疾病也会引起类似MDS的症状,比如有的女性患有自身免疫性疾病时,就会出现血细胞减少、骨髓病态造血的问题。或者有的慢性肝炎、肝硬化,导致脾大时,由于血液要流经脾脏,脾脏的吞噬细胞就有可能吞噬外周血中的血细胞,也会导致三系血细胞都减少。

除了必须具备以上两条标准外,还要具备以下四项中的一条或者多条,才能确诊。

第一项,病态造血,即红细胞系病态造血超过20%,或者粒细胞系病态造血超过10%,或者巨核细胞系病态造血超过10%;

第二项,原始细胞数超过5%;

第三项,环形铁粒幼细胞增多;

第四项,染色体异常。

这四项有时是单独存在,有时也可以同时存在两项及以上。从诊断标准可以看出,并不是所有的MDS患者都有病态造血。因此,并不能说病态造血细胞比例越高,症状越重。有的类型就算没有病态造血,但病情同样比较严重。

好大夫在线:不同类型的MDS在症状上有什么不同?

李晓大夫:按照2008年WHO的分类系统,一共有8种亚型。(见下表[1]

①难治性血细胞减少伴单系发育异常(RCUD),它表现为外周血有贫血或容易出血,即一系或者两系的血细胞异常;而骨髓中只有一系的病态造血。这种类型病情比较轻。难治性贫血(RA)也包含在这种类型中,难治性贫血通过补铁或维生素均难以治愈,可能伴随轻中度的血小板减少症和中性粒细胞减少症,预后也比较好。另外,目前难治性中性粒细胞减少(RN)和难治性血小板减少(RT)也包含在其中,而以前是归到未分类MDS中的。

②环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS),铁粒幼细胞是含有铁颗粒的红细胞,环形铁粒幼细胞就是异常的红细胞,其中含有“项链状”的铁沉淀。这类病人不仅仅有难治性贫血,还伴有环形铁粒幼细胞的增多。相对而言,这是一种预后较好的亚型,但治疗中要特别注意去铁治疗,以及促红细胞生成素(EPO)治疗。

③难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD),这类患者有难治性的血细胞减少,外周血中三系血细胞都有减少,计数持续偏低;而且骨髓中有多系的病态造血,多种类型的骨髓细胞低程度发育异常。这种类型治疗起来比较复杂,可能需要使用免疫抑制药物。

④难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB),这类患者原始细胞增多,可能向白血病转化。这其中又分为两种亚型,若患者骨髓内原始细胞占5%~9%,称为RAEB-1亚型;若原始细胞数在10%~19%之间,则称为RAEB-2亚型。

⑤5q-综合征,其中5q-是指患者体内的第5号染色体的长臂有缺失,这是该类患者唯一的细胞遗传学异常。这种类型的病程较缓慢,且目前有针对性的治疗方案,预后较好。

⑥未分类的骨髓增生异常综合征,这种类型有单系血细胞增生异常或无增生异常,但有特征性MDS细胞遗传学变化,原始细胞<5%;或者有不寻常症状,如骨髓纤维化等。

通过这些分型,就能够解释为什么有的患者只有贫血的症状,而有的患者可能不仅有贫血,还有易出血、易感染等症状。

好大夫在线:继发性MDS和原发性MDS在症状或危险程度上有何不同?

李晓大夫:一般来说,骨髓增生异常综合征的病因不明时,称作原发性MDS。虽然目前有一些公认的致病因素,但其实因果关系并不明确,这也属于原发性MDS。

而继发性MDS就是指在另一种疾病的基础上,发生了骨髓增生异常。主要有以下原因:

第一、治疗相关的,比如有的患者有其他疾病,接受了放疗或者化疗后,可能导致骨髓增生异常,也有可能原发病已经好转,而几年后血象开始不正常,最终查出得了MDS;

第二、肿瘤相关的,如淋巴瘤、胃癌或者肺癌患者,会出现骨髓的异常变化;

第三、化学毒物相关的,一般来说就是化学物质苯引起的,苯是一种高致癌性的芳香烃有机物,常存在于染色剂、油漆、装修材料、汽油中,经常接触这些物质,就容易导致MDS。

原发性MDS通常伴有一个或者两个染色体异常,而继发性MDS可能会伴有超过五个染色体的异常,因此,继发性的MDS疾病发展结果更差,治疗起来更困难。

好大夫在线:得了MDS会危及生命吗?不同类型的MDS患者,疾病发展会有什么不同?

李晓大夫:MDS是一种血液的恶性肿瘤,会危及生命。但是危及生命的方向有两种。

第一个方向是,有一部分病人会逐渐走向骨髓功能衰竭,从而引起死亡。比如难治性贫血,会因过度贫血引起心衰等并发症而死亡,尽管目前可以通过输血,来延缓贫血的进展,但毕竟这种贫血无法治愈,患者会逐渐走向死亡;有的由于白细胞减少,出现肺炎、腹膜炎、感染性休克,而抗生素疗效较差,最终严重感染出现死亡;有的患者血小板减少,尽管可以输血小板,但是由于血小板代谢的半衰期只有短短十几个小时,患者输完血小板后,可能很快就再次发生血小板低下,疾病反反复复,从而危及生命。

第二个方向是,大概30%的病人因为骨髓恶性增生走向急性髓系白血病(AML),从而引起死亡。

好大夫在线:有什么方法能够直接评估患者的疾病结果?

李晓大夫:一方面,主要看WHO的分型;另一方面就是通过国际预后计分系统(IPSS),来预估疾病发展结果。

IPSS评分系统包括三个参数:

①血细胞是一系减少还是两系或者全系减少;

②骨髓细胞染色体检查中,分为好的、中间的和差的三个梯度;

③原始细胞数。

通过检查获得三个参数,然后根据IPSS评分系统算出总的分值。获得分值后,就可以根据分数高低,分出低危、中危1、中危2和高危。分别预示着不同的生存期和转化为白血病的几率。(见下表[1]

好大夫在线:IPSS评分越高,就意味着患者的生存期越短、越难治吗?

李晓大夫:一般来说IPSS的评分越高,就意味着患者的生存期越短,越难治疗。(见下表[1]

好大夫在线:在MDS的治疗方面,您对患者有什么建议?

李晓大夫:上海市第六人民医院血液科有70多张床位,在血液疾病的诊治方面非常专业。比如以前国内不太重视骨髓活检,但其实观察骨髓组织非常重要,能够将再生障碍性贫血与MDS区分开来,因此,上海市第六医院血液科率先在国内开展了骨髓组织活检,提高诊断的准确率。

另外,随着MDS的发病率越来越高,医院每周二上午开展全套的MDS检查,为患者提供了极大便利。

第三,由于MDS目前没法治愈,许多药物处于临床试验阶段,想要使用新药的患者,可以来血液科,尝试获得更好的治疗机会。

李晓大夫出诊信息:我的门诊是每星期二下午专家门诊,另外血液科常春康教授也是专门研究MDS的,他是每周五下午专家门诊。

注释:

[1]NCCN,骨髓增生异常综合征诊疗治疗,2011,2.0版

[2]Auer小体:在瑞氏或吉姆萨的血或骨髓涂片中,白细胞胞质中出现染红色细杆状物质,1条或数条不等,长1-6um,称为Auer小体(棒状小体),这种Auer小体出现在急性早幼粒细胞白血病(M3)中,在骨髓增生异常综合征(MDS)的RAEB-t型也可检出。

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